1. Замена аминокислоты на поверхности гемоглобина а

Почти все встречающиеся замены аминокислот на поверхности молекулы гемоглобина безвредны. Гемоглобин S - редкое исключение.

1904 г. чикагский врач Джеймс Херрик описал "серповидно-клеточной анемию",

1949 г. Лайнус Полинг и его сотрудники доказали, что оно вызвано изменением первичной структуры НЬА.

В молекуле гемоглобина S (так назван аномальный гемоглобин) мутантными оказались 2 бета-цепи, в которых глутамат, высокополярная отрицательно заряженная аминокислота в положении 6 была заменена валином, содержащим гидрофобный радикал.

	1	2	3	4	5	6	7	8
НвА бета-цепь	Вал-	Гис-	Лей-	Тре-	Про-	Глу-	Глу -	Лиз-
HeS бета-цепь	Вал-	Гис-	Лей-	Тре-	Про-	Вал-	Глу -	Лиз-

2. Изменения аминокислотного состава в области активного центра гемоглобина

Между гемом и белковой частью гемоглобина существует около 60 межатомных контактов. Большинство мутаций, нарушающих в той или иной мере эти контакты, приводят к развитию гемоглобинопатии и анемии.

• Гемоглобин М - вариант гемоглобина А, где в результате мутации в гене альфа- или бета-цепи происходит замена гистидина в Е₇ или F₈ тирозином. В результате Fe²⁺ окисляется в Fe^3+, и вместо О₂ присоединяется Н₂О. Гемоглобин, содержащий в геме Fe³⁺, называют метгемоглобином. Обычно изменения затрагивают либо альфа-, либо бета-цепи, в результате гемоглобин может переносить не более двух молекул О₂. У гетерозиготных людей отмечают цианоз, связанный с нарушением транспорта О₂, а гомозиготность по этому гену приводит к летальному исходу.

• Гемоглобин Хаммерсмита ( замена Phe на Ser в D₁ )

3.Изменения аминокислотного состава, деформирующие третичную структуру гемоглобина

Во всех нормальных гемоглобинах и в миоглобине в месте пересечения двух альфа-спиралей В и Е находится глицин. Так как глицин вместо радикала содержит атом водорода, в этом месте две спирали плотно прилегают друг к другу.

В гемоглобине Ривердейла-Бронкса (вариант гемоглобина А) вместо Gly в положении В₆ находится Arg, имеющая объёмный радикал. В результате он не умещается в столь узком пространстве, молекула меняет конформацию и становится нестабильной.

4.Замены аминокислот в области контактов димеров, нарушающие аллостерические регуляторные функции гемоглобина

Почти все варианты Hb А, где происходит замена аминокислот в области контакта димеров, проявляют пониженную кооперативность и нарушенное сродство гемоглобина к О₂.

Гемоглобин Кемпси - вариант гемоглобина А, где в положении G₁ бета-цепи заменена Asp на Asn. В норме аспарагиновая кислота участвует в образовании водородной связи, стабилизирующей дезокси-гемоглобин. В результате замены эта связь не образуется, что нарушает стабильность конформации дезокси-гемоглобина, и сродство гемоглобина к О₂ повышается. У больных развивается анемия с выраженным цианозом.

Таким образом, первичная структура белка определяет особенности его конформации, строения активного центра и функций. Изменение одной аминокислоты только в одном белке может быть причиной нарушений функций данного белка и развития наследственной патологии.