2 курс / Биохимия / Gormony

ГОРЮНЫ Занятие I

Гормоны это органические биологически активные вещества, раз­личные по химической природе, вырабатываемые в специализированных ор­ганах и тканях (железах внутренней секреции), поступающие непосред­ственно в кровь и осуществляющие гуморально регуляцию обмена веществ и функций организма.

Гормоноидами называют вещества, вырабатываемые в ряде тканей и клеток (не в специализированных органах), подобно гормонам влияющие на обменные процессы и функции организма. Гормоноиды часто оказывают свое действие внутри тех клеток, в которых они образуются, или же они распространяются путем диффузии и действуют вблизи места своего обра­зования, некоторые же гормоноиды попадают и в кровоток. Резких разли­чий между гормонами и гормоноидами нет.

Гормоны эндокринной системы совместно с нервной системой осущест­вляют интеграцию обменных процессов, протекающих в клетках, тканях, органах, в интересах целого организма.

Железами внутренней секреции являются гипофиз, эпифиз, щитовид­ная 'железа, паращитоввдные железы, поджелудочная железа (островковый аппарат), надпочечники, половые железы, тимус, кроме того, гормоны продуцируются гипоталамусом, плацентой, стенкой пищеварительного трак­та, почками, печенью, сердцем, тучными клетками соединительной ткани, а простагландины образуются почти во всех клетках. Клетки органов и тканей, способные трансформировать аминокислоты в различные гормоны (в том числе и пептидной природы), называют апудоцитами, а их сово­купность - АПУД-системой организма. Апудоциты обнаруживают практичес­ки во всех органах.

Синтезированные гормоны депонируются в соответствующих железах в разных количествах: запас стероидных гормонов невелик - его хвата­ет на обеспечение организма лишь в течение нескольких часов, запаса белково-пептидных гормонов (в форме прогормонов) хватает на одни сут­ки, катехоламины накапливаются в количестве, обеспечивающем организм в течение нескольких суток, запаса же тиреоиднкх гормонов хватает на несколько недель. Секреция гормонов в кровь (путем экзоцитоза или диффузии) происходит неравномерно - она носит пульсирующий характер, или же наблюдается циркадный'ритм. В крови белкоро-пептидщш гормоны

и катехоламины обычно находятся в свободном состоянии, стероидные же и тиреоидине гормоны связываются со специфическими белками-переносчл-ками. Период полужизни гормонов в плазме составляет: катеходаминов -секунды, белково-пептидннх гормонов - минуты, стероидных гормонов -часы, тиреоидных гормонов - несколько суток. Гормоны воздействуют на клетки-мишени, взаимодействуя с рецепторами, их отделение от рецедто-ров происходит через десятки секунд или минуты. Все гормоны в конеч­ном счете метаболизируются (разрушаются), частично в клетках-мишенях, особенно же интенсивно - в печени. Выделяются из организма главным образом метаболиты гормонов, неизмененные гормоны - лишь в очень ма­лых количествах. Основной путь их выведения - через почки с мочой.

2. По своей хитагаеской природе гормоны могут быть белками (прос­тыми или сложными - гликопротеинами), пептидами, стероидами или же они являются производными аминокислот. Простагландины, простациклин, тромбоксаны и лейкотриены возникают из полиненасыщенных жирных кислот.

Гормонами белковой природы являются инсулин, паратирин, гормоны передней доли гипофиза (кроме кортикотрошна, эндорфинов, энкефалинов и когерина), а также плацентарные (хорионические) гормоны, аналогич­ные гипофизарным, я релаксин.

К гормонам-пептидам относятся кортикотропин, эндорфины, энкефа-лины, когерин, меланотрогшн, вазопрессин и окситоцин гипофиза, либе-рины и статины гипоталамуса, кальцитонин, глюкагон, большинство гор­монов тимуса, гормоны пищеварительного тракта.

Стероидными гормонами являются гормоны коры надпочечников, а так­же мужские и женские половые гормоны.

К производным аминокислот относятся катехоламины (возникают из тирозина), тиреоидине гормоны (также образуются из тирозина), мелато-нин и серотонин (возникают из триптофана).

1 &i Тироксин синтезируется в щитовидной железе, 11-ДОК - в коре надпочечников, дофамин возникает в мозговом слое надпочечников, в цен­тральной нервной системе.

3,5,3^-Трийодтаронин синтезируется в щитовидной железе, эст-радиол - в яичниках и плаценте (в некоторых количествах обнаруживает­ся и в семенниках, и в коре надпочечников), серотонин в наибольших количествах возникает в клетках кишечника, э также в центральной нер­вной системе, в эпифизе).

5ес-Дигвдротейтостерон возникает в семенниках и в очень неболь­ших количествах в клетках-мишенях из тестостерона, кортизол образует­ся в коре надпочечников, гистамина особенно много в тучных клетках соединительной ткани, много его образуется в слизистой желудка, воз­никает он в головном мозгу и в других тканях.

Кортикостерон синтезируется в коре надпочечников, эстриол воз­никает в яичниках, в плаценте, ацетилхолин является медиатором холив-ергическш; систем, он образуется в нервно-мышечных синапсах, в пара­симпатической нервной системе.

Норадреналин образуется в 'Центральной нервно! системе, в моз­говом слое надпочечников ₉ альдостерон - в коре надегочечнщюв₈ эстрон (фолликулин) возникает в яичниках, в плаценте,,

Мелатошш синтезируется в эпифизе, кортизон - в коре надпо­чечников, андростерон возникает в печени в процессе метаболизма тес­тостерона.

Гидрокортизон (кортизол) образуется в коре надпочечников, тестостерон - в семенниках (некоторое количество его возникает и в плаценте, в яичниках, в коре надпочечников), 17-кетостероиды образу­ются в печени.

Адреналин образуется в мозговом веществе надпочечников, в симпатической нервной системе, в центральной нервной системе, проге­стерон синтезируется в желтом теле, в плаценте, гамма-аминомасляная кислота - в центральной нервной системе.

Гормоны являются регуляторами обменных процессов и функций организма. Основными биохимическими эффектами действия гормонов на

клетки-мишени являются изменение проницаемости плазматической мемб­раны, изменение активности различных ферментов, изменение концентра­ции ферментых молекул в клетке. Всё это приводит к изменениею функ­ции клетки, ткани, органа.

12. Белковые и пептидные гормоны, а также и катехолаиияы дейст­вуют на рецепторы наружной поверхности плазматической мембраны. Это воздействие приводит к активированию (или ингибированию) мембранной аденилатциклазы (гуанилатциклазы) с появлением вторичного посредника гормонального действия (цАМФ или ц1Ш), активированию в цитоплазме различных протеинкиназ, которые в свою очередь фосфорилируют различ­ные клеточные белки (в том числе и ферменты) цитоплазмы, мембран, ми­тохондрий, ядра, рибосом. В результате изменяются каталитическая ак­тивность ферментов, интенсивность биосинтеза белков, проницаемость мембран, а, следовательно, изменяется и функционирование клеток.

Воздействие некоторых белково-пелтидных гормонов и катехолами-нов на плазматическую мембрану клетки может вести к усиленному пос­туплению в цитоплазму ионов Са^⁺ (вторичный посредник) извне через кальциевые каналы или из митохондрий (под влиянием цАМФ), или же ионы Са высвобождаются из связи с фосфорилированяыми молекулами фосфа-тидилинозитов плазматический мембраны. Ионы Са^⁺ взаимодействуют с белком кальмодулином, а возникающий комплекс кальций-кальмодулин ак­тивирует протеинкиназы, в дальнейшем фосфоршшрующие различные кле­точные белки, что и ведет к изменению функции клетки.

Роль вторичного посредника в действии ряда гормонов на клетки-мишени выполняет также 2^адеяиловый олигонуклеотид (2^!>-олигоадени-лат или олиго(А) из 3-4 мономеров). Он образуется в клетке под влия­нием цАМФ и активирует особые рибояуклеазы, гидролизующие клеточные мРНК и рРНК, вследствие чего тормозится синтез определенных белков, замедляется клеточное деление (антилролиферативный эффект).

Образование в клетках и действие вторичных посредников (мессвнд-жеров) гормонального действия цАМФ, ионов Са и олиго(А) взаимосвя­заны. Так, увеличение содержания цАМФ приводит к выбросу Са²⁺ из ми­тохондрий в цитоплазму и к росту концентрации олиго(А), в то же вре­мя Са ⁺ и олиго(А), активируя фосфодиэстеразу, вызывают снижение уров-ня цАМФ. Влияние указанных посредников гормонального действия в клет­ке может быть направлено на одни и те же биохимические механизмы, ко­торые в этом случае находятся год контролем сразу двух (или несколь­ких) вторичных мессанджеров, например, цАМФ и Са²⁺, цАИ и олиго(А) и т.д. Поэтому цАМФ, олиго(А) и Са по-видимому являются в клетках

к омпонентами единой регуляторной системы.

Роль вторичных посредников гормонального действия в клетках-мишенях выполняют также особые пептиды, диацилглицерол, инозитолгри-фосфат, арахвдоновая кислота, а также простагландины и другие еще неизученные вещества. Последние данные показывают, что многие пеп­тидные гормоны с поверхностным мембранным рецептором образуют комп­лекс гормон-рецептор, который быстро перемещается внутрь клетки, причем рецептор в дальнейшем проникает в ядро и воздействует на ге­нетический аппарат. В этих случаях сам рецептор выполняет роль вто­ричного посредника гормонального действия.

Прекращение действия гормонов на клетки достигается отделением гормона от рецептора, гидролизом ГТФ У-белком, гидролизом цикличес­кого нуклеотвда фосфодиэстеразой, а также действием фосфопротеинфое-фатазы.

Активирование гормонами ряда ферментов (например, гликогенфоо-форилазы, гликогенсинтазы) имеет многоступенчатый, каскадный харак­тер. Биологический смысл этого заключается в том₈ что на каждом эта­пе происходит многократное усиление первичного гормонального сигнала, и весь процесс активирования ферментов носит взрывной характер. Так, одна молекула гормона обеспечивает появление около 500 молекул цАМФ„ каждая из которых, в свою очередь» активирует множество молекул про-теинкиназы и т.д.

13. Стероидные гормоны проникают в ядро клеток-^шшеней₉ где сое­ диняются с рецепторами. Комплексы гормон-рецептор взаимодействуют с негистоновыми белками хроматина, в результате становятся доступными

. для ШК-полимеразы соответствующие участки ДНК. Тем самым облегчает­ся синтез мШК, стимулируется транскрипция, усиливается синтез белков. Тиреоидине гормоны взаимодействуют с рецепторами' в хроматине яд­ра клеток-мишеней, усиливают синтез мШК и, следовательно, синтез бел­ков, втом числе многих ферментов. Возможно, тиреоидине гормоны влия­ют и на механизм трансляции.

14. Циклические нуклеотвды (цАМФ и цГМФ) выполняют роль вторич­ ного посредника в действии на клетки-мишени гормонов, взаимодействую­ щих с рецепторами плазматической мембраны (белково-пептидные гормоны, катехоламины).

Мембранный фермент аденилатциклаза катализирует образова­ние из АТФ в цитоплазме клетки-адишени циклического АМФ, являющегося вторичным посредником в действии белковых, пептидных гормонов и ка-техоламинов.

Фосфодиэстераза гидролизует цАМФ (цШФ), прерывая тем самым процесс воздействия гормонов (белковых, пептидных, катехоламинов) на клетки-мишени.

В щитовидной железе вырабатываются гормоны: тироксин или 3,5,3',5- тетрайодтиронин (обозначается сокращенно Т_4> он представля­ет собой тирозин, соединенный с гидроксифенилом и четырежды йодиро­ванный), 3,5,3-трийодтирония (Тд) и кальцитонин (пептид из 32 амино­кислот) .

Йодсодержащие тиреоидине гормоны повышают основной обмен орга­низма, ускоряют рост и дифференцировку тканей. Они усиливают поглоще­ние кислорода и теплопродукцию большинством тканей, интенсифицируя обмен углеводов, липидов, белков, повышают активность более 100 раз­личных ферментов. Термогенное действие этих гормонов в основном обус­ловлено их стимулирующим влиянием на мембранную Л'а⁺,К⁺-АТФазу, функ­ционирование которой, связанное с гидролизом значительного количест­ва АТФ, является одним из основных источников тепла в организме. Ти-реовдные гормоны также активируют матохондриальную глицерол-3-фосфат-дегидрогеназу, усиливая тэм самым функционирование глицерофосфатного челночного механизма транспорта водорода из цитоплазмы в митохондрии, что ведет к сокращению синтеза АТФ и увеличению продукции тепла (по сравнению с эффектом, производимым малатным челночным механизмом).

В печени тиреовдяые гормоны стимулируют окисление внемитохондриально-го НАДН(Н⁺) с помощью цитохрома #₅, локализованного во внешней мем­бране митохондрий и передающего водород на цитохром с, что обеспечи­вает значительную теплопродукцию. Тиреоидине гормоны также стимулиру­ют синтез /S-адренергических рецепторов, усиливая действие на клетки катехоламинов.

Т₃ обладает наибольшей биологической активностью, большая его часть возникает в периферических тканях путем дейодирования Т^.

Кальцитонин сникает уровень кальция и фосфора в крови, усиливая отложение фосфорно-кальциевых солей в костной матрице и в то же вре­мя тормозя реабсорбцию кальция и фосфора в почках.

Инактивирование йодсодержащих тиреоидных гормонов в периферичес­ких тканях (особенно в печени и почках) происходит путем их дейодиро­вания, дезаминирования, декарбоксилирования с образованием в различ­ной степени иодированных тиропирувата или тироацетата. Эти продукты могут подвергаться метилированию или образовывать глюкурониды. Каль­цитонин метаболизируется путем гидролиза его пептидных связей.

I?. Сначала из пищевых иодидов под влиянием иодидперокоидааы и при участии Н^Оо возникает активный йод:

Тирозиниодиназа катализирует иодирование связанного в иодтирео-глобулине тирозина, затем протекает реакция конденсации с образовани­ем связанного Т^ или Т^:

18. Основными видами патологии щитовидной железы являются базе­дова болезнь, кретинизм, микседема, эндемический зоб.

При базедовой болезни имеет место гиперпродукция тиреоидных гор-

монов, возникают симптомы, характерные для тиреотоксикоза - увеличе­ние щитовидной железы (зоб), экзофтальм, усиленный основной обмен, повышенная температура тела, отрицательный азотистый баланс, гипер­гликемия, гилохолестеринемия, потеря веса, тахикардия и др.

Кретинизм представляет собой врожденную патологию щитовидной же­лезы, сопровождающуюся нарушением синтеза тиреоидных гормонов, фи этом наблюдаются задержка роста, недостаточное физическое развитие, сильная умственная отсталость, сниженные основной обмен и температу­ра тела.

Микседема (гипофункция щитовидной железы) проявляется снижением основного обмена и температуры тела, слизистым отеком, нарушением водно-солевого и липидного обмена, могут быть психические расстройства.

Эндемический зоб является следствием недостаточного поступления в организм йода с пищевыми продуктами и водой. При атом продукция ти­реоидных гормонов либо не нарушена, либо снижена.

19. Паратгормон (паратирин) является белком (84 аминокислотных остатка). Он повышает концентрацию кальция в сыворотке крови за счет стимулирования остеокластического разрушения костного материала, а также усиления реабсорбции кальция в почечных канальцах и (косвенно) в кишечнике. Эти эффекты даратгормона обусловлены стимулированием им образования в почках 1,25-дигидроксихолекальциферола. Паратирин одна­ко понижает концентрацию фосфора в крови благодаря торможению реаб­сорбции фосфатов в почках.

Недостаточность ларащитовидяых желез ведет к гипокальциемии, ги-перфосфатемии, а также к тетаническим судорогам.

20. Гормонами поджелудочной железы являются: инсулин (белок, со­держит 51 аминокислотный остаток), глюкагон (пептид из 29 аминокислот), соматостатин (пептид из 14 аминокислот) и панкреатический полипептид (из 36 аминокислот).

Инсулин влияет на углеводный обмен (усиливает проникновение глю­козы из крови в клетки и ее утилизацию), на белковый обмен (анаболи­ческое действие, стимулирует синтез белков), а также на обмен липи-дов (усиление липогенеза).

Глюкагон стимулирует катаболические процессы - мобилизацию гли­когена в печени, глюконеогенез, гидролиз жиров в печени и жировой ткани.

Соматостатин ингибирует выделение поджелудочной железой инсули­на, глюкагога и панкреатического полипедтида, а также тормозит секре-

цию гастрина, секретина.

Панкреатический полипептид влияет на функционирование желудочно-кишечного тракта.

21. Продукт трансляции инсулиновой мЕНК представляет собой пре-проинсулин (109 аминокислотных остатков), из которого возникают про-инсулин (86 аминокислот) и инсулин (51 аминокислота), поступающий в кровоток.

Инсулин стимулирует поступление глюкозы из крови в клетки (осо­бенно мышц и жировой ткани), благодаря чему концентрация глюкозы в крови снижается, возникает гипогликемия. В клетках глюкоза фосфорили~ руется и интенсивно используется в качестве источника энергии путем ее катаболизма, чему способствует активирование инсулином гексокина-зы (глюкокиназы), Фосфофруктокиназы, пируваткиназы. Одновременно уси­ливается и синтез гликогена в печени (активируется гликогенсинтаза, ингибируется гликогенфосфорилаза). В то же время глюконеогенез тормо­зится за счет снижения под влиянием инсулина активности ключевых фер­ментов этого процесса.

Действует инсулин на клетки-мишени по-разному. Во-первых, взаи­модействие молекул инсулина с рецепторами плазматической мембраны стимулирует тирозинкиназную активность рецептора, который начинает фосфорилировать белки мембраны ,^в результате чего усиливается функцио­нирование мембранных транспортных систем или эти системы переходят в функционально-активное состояние. Во-вторых, воздействие инсулина на мембранные рецепторы по-видимому вызывает высвобождение из мембран­ных структур небольшого пептида (возможно также, что этот пептид яв­ляется частью молекулы самого инсулина), выполняющего роль вторично­го посредника. Этот пептид ингибирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, что ведет к изменению степени фосфоршшрованности клеточных белков, в том числе многих ферментов. Наконец, воздействие инсулина ведет к увеличению в клетке концентрации и такого вторичного посредника, как ионы Са²⁺. В результате происходят сдвиги в обмене углеводов, липи-дов, белков, нуклеиновых кислот. Инсулин также стимулирует фосфодиэс-теразу. Он усиливает синтез белков, жиров, нуклеиновых кислот. Меха­низмы этих влияний еще неясны.

Период полураспада инсулина в организме составляет 3-10 минут. Инсулин разрушается в основном в печени и почках. При этом сначала фермент глутатион-инсулин-трансгидрогеназа восстанавливает дисульфид-ные связи, вследствие чего молекула инсулина распадается на два поли­пептида, которые затем расщепляются инсулиназой.

Инсулиновая недостаточность в организме обусловливает развитие сахарного диабета. Она может возникнуть вследствие нарушения превра­щения проинсулина в инсулин, нарушения молекулярной структуры инсу­лина или его рецепторов, избыточного образования в организме диабето-генннх метаболитов триптофана, а также благодаря другим еще неизвест­ным причинам.

Сахарный диабет характеризуется гипергликемией, полиурией, глю-гозурией, полидипсией, кетонемией и яетонурией, высокой плотностью мочи, запахом ацетона от больного, истощением запасов гликогена в пе­чени, усиленным распадом жиров и белков, частым исхуданием. Возмож­но развитие диабетической комы (кетоацидотической, гиперосмолярной или лактатацвдотической).

22. К катехоламинам относятся адреналин, норадреналин, дофамин. Термин "катехоламины" означает, что эти вещества в своей структуре содержат пирокатехиновое ядро и аминогруппу.

Возникают катехоламины из тирозина.

Основной путь инактивирования катехоламинов происходит путем ме­тилирования их гидроксила в положении 3 бензольного кольца, дезамини-рования и окисления боковой цепи с образованием З-метокси-4-гидрокси-мин^льной кислоты (главный конечный продукт). Могут возникать и дру­гие продукты инактявирования: 3-метокси-4~гидроксифенилгликоль, вани­линовая кислота, Л/-ацетилыше производные, глюкурониды, продукты хи-ноидного окисления (адренохром, адренолютив и др.).

Катехоламины влияют на углеводный и липидный обмены (норадрена­лин значительно слабее адреналина). Они усиливают распад гликогена в мышцах и мобилизацию гликогена в печени (возникает гипергликемия), они также стимулируют липолиз в жировой ткани и поступление жирных кислот в кровь. Дофамин выполняет функции медиатора в нервной системе.

Адреналин называют "гормоном тревоги", "аварийным" гормоном, так как он в трудных для организма условиях наиболее быстро обеспечивает мобилизацию энергетических (углеводных и жировых) ресурсов, одновре­менно стимулируя деятельность центральной нервной системы.

23» 24, 25 и 26 - см. стр. 96, 97.

27. Феохромоцитома - опухоль мозгового вещества надпочечников, продуцирующая избыточное количество катехоламинов. Проявляется она пароксизмами чувства страха, гипертонии_s тахикардии, появляется гипер­гликемия, в крови повышается концентрация жирных кислот, содержание катехоламинов может возрастать в сотни раз, в моче резко увеличено

к оличество З-метокси-4-гидроксиминдальной кислоты. Образование дофамина из фенилалаяина:

Фермент I - фенилаланин-4-монооксигеназа (кофермент тетрагидро-биоптерин), фермент 2 - тирозин-3-моноокоигеназа (кофермент тетрагид-робиоптерин), фермент 3 - декарбоксилаза ароматических аминокислот. Ферменты I и 2 относятся к классу оксидоредуктаз, фермент 3 - к клас­су лиаз.

Фермент I - декарбоксилаза ароматических аминокислот, фермент 2 -дофаминмонобксигеназа (кофермент - аскорбиновая кислота), фермент 3 -норадрекалин-ААметилтрансфераза. Фермент I относится к классу лиаз, фермент 2 - к классу оксидоредуктаз, фермент 3 - к классу трансфераз.

Фермент I - катехол-0-метилтрансфераза, фермент 2 - аминоксвда-за (ФМН.См), фермент 3 -альдегидоксидаза (ФАЦ. Мо), фермент 4 - УДФ-глюкуронозилтрансфераза. Ферменты I и 4 относятся к классу трансфераз, ферменты 2 и 3 - к классу оксидоредуктаз.

З-Метокси-4-гидроксиминдальная кислота - главный конечный про­дукт метаболизма катехоламинов.

Распад гликогена приводит как к появлению свободной глюкозы в печени и гипергликемии, так и к интенсивному катаболизму глюкозы.с освобождением энергии.

Воздействие адреналина на гликогенсинтазу отличается тем, что активная протеинкиназа активирует путем фосфорилирования киназу гли-когенсинтазы, которая в свою очередь фосфорилирует активную гликоген» синтазу, вследствие чего гликогенсштаза инактивируется и синтез гли­когена тормозится.

Феохромоцитома - опухоль мозгового вещества надпочечников, продуцирующая избыточное количество катехоламинов. Проявляется она пароксизмами чувства страха, гипертонии, тахикардии,.появляется ги­пергликемия, в крови повышается концентрация жирных кислот, содержа-

7-258 •

ние катехолашнов может возрастать в сотни раз, в моче резко увеличе­но количество З-метокси-4-гидрокоиминдальной кислоты.

28. Истинными гормонами коры надпочечников являются кортизол (ги­дрокортизон) , кортикостерон, альдостерон. Высокой гормональной актив­ностью обладают также кортизон и П-дезоксикортикостерон. Все эти кор-тикостероиды делят на глюкокортикоида (кортизол, кортизон, кортикосте­рон) и минералокортикоиды (альдостерон, II-ДОК, кортикостерон). В ос­нове структуры гормонов коры надпочечников лежит ядро стерана.

Возникают кортикостероиды из холестерина.