|
40 |
Катаболизм УМФ |
Катаболизм дезокситимидинмонофосфата (дТМФ) |
отщепление от УМФ остатка фосфорной кислоты и рибозы |
отщепление от дТМФ остатка фосфорной кислоты и |
|
дезоксирибозы |
ферменты – пиримидиннуклеотидаза и уридинфосфорилаза |
|
|
ферменты – пиримидиннуклеотидаза и |
|
дезокситимидинфосфорилаза |
образование урацила |
|
|
образование тимина |
гидрирование урацила с образованием дигидроурацила |
|
фермент – дигидропиримидиндегидрогеназа |
гидрирование тимина с образованием дигидротимина |
|
фермент – дигидропиримидиндегидрогеназа |
разрушение цикла дигидроурацила с образованием |
|
β-уреидопропионата |
разрушение цикла дигидротимина с образованием |
|
|
фермент – дигидропиримидинциклогидролаза |
β-уреидоизобутирата |
|
фермент – дигидропиримидинциклогидролаза |
расщепление β-уреидопропионата с образованием СО2, |
|
NH3 и β-аланина |
расщепление β-уреидоизобутирата с образованием СО2, NH3 |
|
|
фермент – уреидопропионаза |
и β-аминоизобутирата |
|
фермент – уреидопропионаза |
41 |
Катаболиз ЦМФ |
отщепление от ЦМФ остатка фосфорной кислоты и рибозы |
ферменты – пиримидиннуклеотидаза и цитидинфосфорилаза |
образование цитозина |
гидролитическое дезаминирование цитозина с образованием урацила |
фермент – цитозиндезаминаза |
гидрирование урацила с образованием дигидроурацила |
фермент – дигидропиримидиндегидрогеназа |
разрушение цикла дигидроурацила с образованием β-уреидопропионата |
фермент – дигидропиримидинциклогидролаза |
расщепление β-уреидопропионата с образованием СО2, NH3 и β-аланина |
фермент – уреидопропионаза |
|
42 |
|
Нарушение метаболизма пиримидиновых нуклеотидов. |
||
|
Нарушения метаболизма пиримидиновых нуклеотидов |
|
оротацидурия |
недостаточность |
недостаточность |
|
пиримидиннуклеотидазы |
дигидропиримидиндегидрогеназы |
|
Оротацидурия |
|
Оротацидурия – наследственная болезнь, обусловленная недостаточностью ферментов, превращающих оротовую |
||
кислоту в цитидиловую. Характеризуется тяжелой мегалобластной анемией, и отложением в тканях и органах |
||
|
кристаллов оротовой кислоты. |
|
|
Причины |
|
1 |
|
|
снижение активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ клетки |
||
тканей переполнены оротовой кислотой и испытывают недостаток в пиримидиновых нуклеотидах недостаток УТФ |
||
приводит к снижению его ингибирующего влияния на карбамоилфосфатсинтазу II биосинтез оротата усиливается |
||
2 |
|
|
дефекты любых ферментов орнитинового цикла (кроме карбамоилфосфатсинтетазы I) накопление |
||
карбамоилфосфата в митохондриях выход карбамоилфосфата в цитоплазму использование |
||
карбамоилфосфата для синтеза пиримидиновых нуклеотидов увеличение концентрации оротовой кислоты |
||
|
экскреция оротата с мочой (оротацидурия) |
|
3 |
|
|
лечение подагры аллопуринолом образованием оксипуринолмононуклеотида ингибирование УМФ-синтазы |
||
|
накопление оротовой кислоты и экскреция ее с мочой |
|
|
43 |
|
Тип наследования |
Оротат не токсичен, но пиримидиновый |
|
аутосомно-рецессивный |
голод ведет к отставанию физического и |
|
умственного развития. Дети погибают в |
||
|
||
|
первые годы жизни. |
|
Проявления |
Лечение |
|
«пиримидиновый голод» нарушение синтеза |
применение уридина, который по запасному пути |
|
пиримидиновых нуклеотидов de novo |
превращается в УМФ (уридин + АТФ УМФ + АДФ) |
|
экскреция оротата в составе мочи |
|
|
мегалобластная анемия, вызванная неспособностью |
|
|
организма обеспечить нормальную скорость деления |
|
|
клеток эритроидного ряда гемопоэза |
|
|
нарушение интеллектуального развития и |
|
|
двигательной способности |
|
|
нарушения в работе сердца и ЖКТ |
|
|
нарушение формирования иммунной системы |
|
|
повышенная чувствительность к различным инфекциям |
|
|
Недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы |
||
Причина |
Проявление |
|
дефект гена, ответственного за синтез |
нарушения в работе нервной системы + повышение |
|
дигидропиримидиндегидрогеназы |
уровня свободных пиримидинов |
|
|
(урацила и тимина) в плазме крови |
|
|
|
44 |
|
|
Недостаточность пиримидиннуклеотидазы |
|
|
Причина |
|
Проявление |
Патологический эффект |
дефект гена, ответственного за синтез |
нарушение отщепления остатка |
накопление пиримидиновых |
|
пиримидиннуклеотидазы |
фосфорной кислоты от |
нуклеозидтрифосфатов в эритроцитах |
|
|
пиримидиновых мононуклеотидов и |
ингибирование пентозофосфатного |
|
|
образование нуклеозидов |
пути превращения глюкозы гемолиз |
|
|
|
|
эритроцитов |
|
Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. |
|
|
|
|
Когда протекает? |
|
|
|
в синтетический период интерфазы |
|
|
Дезоксирибонуклеотиды |
|
|
дАТФ |
дТТФ |
дГТФ |
дЦТФ |
45
Механизм образования дезоксирибонуклеотидов
дАТФ, дГТФ и дЦТФ |
дТТФ |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
образуются из соответствующих |
образуется из дУМФ с помощью тимидилатсинтазы |
||
рибонуклеозиддифосфатов путем прямого |
|
|
|
восстановления ОН-группы у 2-го углеродного атома |
|
|
|
в составе рибозы |
|
|
|
Синтез дАТФ, дГТФ, дЦТФ и дУДФ (для синтеза дТТФ).
Этапы синтеза
1
Прямое восстановление ОН-группы у 2-го углеродного атома в составе рибозы с образованием дезоксирибонуклеотиддифосфатов (дНДФ)
ферменты – рибонуклеотидредуктазный комплекс
2
Фосфорилирование дНДФ с образованием дезоксирибонуклеотидтрифосфатов (дНТФ), который непосредственно используются для синтеза ДНК
фермент – дНДФ-киназа
46
Состав рибонуклеотидредуктазного комплекса
Собственно |
Белок тиоредоксин |
Фермент |
рибонуклеотидредуктаза |
|
тиоредоксинредуктаза |
|
является донором 2-х атомов Н+ |
|
осуществляет реакцию |
для восстановления ОН-группы |
осуществляет гидрирование |
восстановления ОН-группы в |
в составе рибозы с помощью |
окисленного тиоредоксина с |
составе рибозы с |
рибонуклеотидредуктазы |
использованием NADPH+H+ |
использованием 2-х атомов Н+ |
|
|
от тиоредоксина |
|
|
Синтез дТТФ.
Фермент, катализирующий образование дТМФ
тимидилатсинтаза
Субстрат для синтеза дТМФ – дУМФ, который образуется двумя путями
дефосфорилирование дУДФ |
основной путь – гидролитическое |
|
дезаминирование дЦМФ, который образуется |
|
при дефосфорилировании дЦДФ – одного из |
|
продуктов рибонуклеотидредуктазной реакции |
|
47 |
|
Синтез дТТФ из дУДФ |
Синтез дТТФ из дЦДФ (продукт рибонуклеотидредуктазной реакции) |
|
дефосфорилирование дУДФ с образованием дУМФ |
дефосфорилирование дЦДФ с образованием дЦМФ |
|
включение в молекулу дУМФ метиленовой группы и последующее |
гидролитическое дезаминирование дЦМФ с образованием дУМФ |
|
восстановление её в метильную с использованием 2-х атомов |
фермент – дЦМФ-дезаминаза |
|
водорода от Н4-фолата |
||
|
||
фермент – тимидилатсинтаза; кофермент и донор метиленовой |
включение в молекулу дУМФ метиленовой группы и последующее |
|
группы – метилен-Н4-фолат |
||
восстановление её в метильную с использованием 2-х атомов |
||
|
||
|
водорода от Н4-фолата |
|
образование дТМФ |
фермент – тимидилатсинтаза; кофермент и донор метиленовой |
|
|
||
|
группы – метилен-Н4-фолат |
|
фосфорилирование дТМФ с образованием дТДФ |
|
|
фермент – дНМФ-киназа |
образование дТМФ |
|
|
||
фосфорилирование дТДФ |
фосфорилирование дТМФ с образованием дТДФ |
|
|
||
|
фермент – дНМФ-киназа |
|
фермент – дНДФ-киназа |
|
|
|
фосфорилирование дТДФ |
|
образование дТТФ |
фермент – дНДФ-киназы |
|
|
||
использование для синтеза ДНК |
образование дТТФ |
|
|
||
|
использование для синтеза ДНК |
48
«Запасные пути» синтеза дезоксирибонуклеотидов.
Основные запасные пути
повторное использование тимина |
повторное использование дезоксицитидина |
Механизм повторного использования тимина
|
|
|
тимидинфосфорилаза |
|
|
1 |
тимин |
дезоксирибоза-1-фосфат |
тимидин |
Pi |
|
|
|
|
тимидинкиназа |
|
|
2 |
тимидин |
АТФ |
дТМФ |
|
АДФ |
|
|
|
дНМФ-киназа |
|
|
3 |
дТМФ |
АТФ |
дТДФ |
|
АДФ |
|
|
|
дНДФ-киназа |
|
|
4 |
дТДФ |
АТФ |
дТТФ |
|
АДФ |
49
Механизм повторного использования дезоксицитидина
|
|
|
дезоксицитидинкиназа |
|
1 |
дезоксицитидин |
АТФ |
дЦМФ |
АДФ |
2 |
Превращение дЦМФ в дТТФ: |
|
|
|