|
20 |
|
Аллостерический ингибитор аденилосукцинатсинтетазы |
|
|
АМФ |
|
|
Аллостерический ингибитор ИМФ-дегидрогеназы |
|
|
ГМФ |
|
|
Регуляторный фермент синтеза пуриновых нуклеотидов |
|
|
ФРДФ-синтетаза |
|
|
Регуляция активности «запасных» путей |
|
|
синтеза пуриновых нуклеотидов |
|
|
ингибитор аденинфосфорибозил-трансферазы – АМФ |
|
|
ингибиторы гипоксантин-гуанинфосфорибозил-трансферазы – |
|
|
ИМФ и ГМФ |
|
|
|
Катаболизм пуриновых нуклеотидов: |
|
Основной продукт катаболизма |
Содержание мочевой кислоты в |
Соли мочевой кислоты |
пуриновых нуклеотидов |
сыворотке крови в норме |
ураты |
|
|
|
мочевая кислота |
0,15-0,47 ммоль/л (3-7 мг/дл) |
|
21
Где: печень, почки, стенка тонкой кишки
Катаболизм аденозинмонофосфата (АМФ)
гидролитическое дезаминирование АМФ с образованием ИМФ под действием аденозиндезаминазы
гидролиз остатка фосфорной кислоты от ИМФ с образованием инозина под действием 5-нуклеотидазы
расщепление N-гликозидной связи в инозине с образованием рибозо-1-фосфата и гипоксантина
окисление гипоксантина в ксантин под действием ксантиноксидазы
кофакторы – ион молибдена, железа и FAD
окисление ксантина в мочевую кислоту под действием ксантиноксидазы
удаление мочевой кислоты с мочой почками и в небольшом количестве через кишечник с фекалиями
Катаболизм гуанозинмонофосфата (ГМФ)
гидролиз остатка фосфорной кислоты от ГМФ с образование гуанина под действием 5-нуклеотидазы
гидролитическое дезаминирование гуанина под действием гуаназы с образованием ксантина
окисление ксантина под действием ксантиноксидазы с образованием мочевой кислоты
удаление мочевой кислоты с мочой почками и в небольшом количестве через кишечник с фекалиями
22
Катаболизм аденозина
гидролитическое дезаминирование аденозина под действием аденозиндезаминазы с образованием инозина
расщепление N-гликозидной связи в инозине с образованием рибозо-1-фосфата и гипоксантина
окисление гипоксантина в ксантин под действием ксантиноксидазы
кофакторы – ион молибдена, железа и FAD
окисление ксантина в мочевую кислоту под действием ксантиноксидазы
удаление мочевой кислоты с мочой почками и в небольшом количестве через кишечник с фекалиями
Катаболизм гуанозина
гидролиз гуанозина под действием пуриннуклеозидфосфорилазы с образованием рибозо-1-фосфата и гуанина
гидролитическое дезаминирование гуанина под действием гуаназы с образованием ксантина
окисление ксантина под действием ксантиноксидазы с образованием мочевой кислоты
удаление мочевой кислоты с мочой почками и в небольшом количестве через кишечник с фекалиями
23
У всех млекопитающих, кроме приматов и человека, имеется фермент уриказа, который расщепляет мочевую кислоту с образованием аллантоина, который хорошо растворим в воде.
Нарушение обмена пуриновых нуклеотидов:
Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов
гиперурикемия и подагра |
синдром Лёша-Нихена – недостаточность |
|
ферментов «запасных путей» синтеза |
|
пуриновых нуклеотидов |
Гиперурикемия и подагра:
Содержание мочевой кислоты в сыворотке крови в норме
= 0,15-0,47 ммоль/л (3-7 мг/дл)
Гиперурикемия – состояние, при котором концентрация мочевой кислоты в плазме превышает
допустимое значение.
Ураты – соли мочевой кислоты (образуются в моче с рН≈7 и являются более растворимыми соединениями, чем сама мочевая кислота).
24
Причины гиперурикемии
|
Дефектный фермент |
|
|
|
Характер дефекта |
|
|
Клинические проявления |
|
|
Заболевание |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
суперактивация и ↑Vmax |
|
|
|
гиперурикемия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
устойчивость к |
|
|
|
|
|
|
||
|
ФРДФ-синтетаза |
|
|
|
|
|
↑ экскреции уратов с |
|
|
Подагра |
|
||
|
|
|
|
ретроингибированию |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
мочой |
|
|
|
|||
|
|
|
|
↓ Кm для |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
подагрический артрит |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
рибозо-5-фосфата |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Частичная потеря |
|
|
|
Те же |
|
|
Подагра |
|
|
|
|
|
|
активности |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гипоксантин- |
|
|
|
|
|
|
|
гиперурикемия |
|
|
|
|
|
гуанинфосфорибозилтрансфераза |
|
|
|
|
|
|
|
нефропатия |
|
|
|
|
|
|
|
|
Полная потеря активности |
|
|
|
артрит |
|
|
Синдром Лёша-Нихена |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
неврологические и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
психические отклонения |
|
|
|
|
|
Аденинфосфорибозилтрансфераза |
|
|
Полная потеря активности |
|
|
|
Образование камней |
|
|
Мочекаменная болезнь |
|
|
|
|
|
|
|
|
2,8-дигидроксиаденина |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Последствие гиперурикемии – подагра. Это заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и её солей (уратов) откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке суставов, подкожной жировой клетчатке с образованием характерных
подагрических узлов – тофусов (первый симптом подагры).
25 |
Патогенез подагры |
гиперурикемия |
отложение мочевой кислоты и уратов в виде тофусов |
фагоцитоз лейкоцитами кристаллов мочевой кислоты и уратов |
разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты |
высвобождение лизосомальных ферментов в цитоплазму, а затем и в межклеточное пространство |
развитие воспаления продуктами клеточного катаболизма |
развитие острого подагрического артрита |
В ¾ случаях заболевание начинается с плюснефалангового |
сустава большого пальца стопы |
Позже ураты натрия откладываются в других мелких суставах, |
сухожилиях, хрящах, коже. Атрофия последней, истончение и |
растрескивание приводит к высыпанию порошка уратов |
наружу распад «тофусов» - второй симптом подагры |
26
Поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, мужчины
болеют подагрой в 20 раз чаще, чем женщины.
Основые клинические проявления
Развитие подагрического артрита |
Нефропатия, при которой наблюдается |
|
образование уратных камней в |
|
мочевыводящих путях |
Подагра – генетически детерминированное заболевание заболевание, носящее системный характер. Его причины:
1
Нарушения в работе ферментов «запасного пути» синтеза пуриновых нуклеотидов
гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы или аденинфосфорибозилтрансферазы
2
Избыточное потребление пуриновых азотистых оснований и нуклеопротеинов с пищей, сопряженное с малоподвижным образом жизни
|
27 |
|
3 |
|
|
Нарушения в работе ФРДФ-синтетазы (суперактивация фермента) |
||
синтез избыточного количества пуриновых нуклеотидов |
||
|
ингибирование запасных «путей спасения» |
|
усиление катаболизма избыточного количества нуклеотидов |
||
|
повышение продукции мочевой кислоты |
|
|
гиперурикемия и подагра |
|
4 |
|
|
|
Гликогеноз Гирке |
|
наследственный печеночный гликогеноз 1-го типа, развивающийся вследствие |
||
наследственного дефицита фермента глюкозо-6-фосфатазы |
||
|
Способствуют подагре |
|
повышение уровня уратов в |
повышение образования |
увеличенное содержание в |
плазме крови |
андрогенов |
крови и тканях холестерола |
28
Лечение
Образование уратов осуществляется с участием ксантиноксидазы
применяют средства, снижающие её
активность
аллопуринол под действием ксантиноксидазы превращается в аллоксантин, который необратимо
связывается с ксантиноксидазой
самоинактивация фермента
снижение образования мочевой
кислоты, и накопление ксантина и гипоксантина выведение их с мочой
Снижение гиперурикемии |
Ограничивают употребление |
|
|
продуктов, содержащих молибден |
|
пуриновые нуклеотиды синтезируются |
(кофактор фермента ксантиноксидазы) |
|
в организме по пути de novo в |
||
|
||
требуемых количествах, и их |
бобовые и зерновые культуры, зеленые |
|
экзогенное поступление роли не |
листовые овощи, чеснок, цветная |
|
играет, но всё равно ограничивают |
капуста, морковь, |
|
продукты, богатые пуринами (мясо, |
семечки подсолнуха |
|
печень, томаты), напитки, где много |
|
|
дрожжей (пиво, хлебный квас), |
|
|
дрожжевое тесто, молодые сухие |
|
|
вина, производные ксантина |
|
|
(кофеин, теобромин) – чай, кофе |
|
Недостаточность ферментов «запасных путей» синтеза пуриновых нуклеотидов: Синдром Лёша-Нихена:
Синдром Лёша-Нихена – наследственное заболевание, при котором наблюдается полное отсутствие
активности фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.
По «пути спасения» не образуется ИМФ, но |
Тип наследования – рецессивный, |
образуется много мочевой кислоты, |
сцепленный с Х-хромосомой |
как при подагре |
|
29
Проявления
высокая гиперурикемия
образование в раннем возрасте тофусов, уратных камней в мочевыводящих путях
серьезные неврологические отклонения,
сопровождающиеся нарушением речи, церебральными параличами, снижением интеллекта, склонностью к нанесению себе увечий (укусы губ, языка, пальцев)
розовые и оранжевые пятна на пеленках, вызванные присутствием кристаллов мочевой кислоты в моче
Лечение гиперурикемии
Основной препарат для лечения гиперурикемии – аллопуринол
Механизм действия
ингибирование ксантиноксидазы и |
аллопуринол – псевдосубстрат, который |
остановка катаболизма пуринов на |
может метаболизироваться по |
стадии образования гипоксантина, |
«запасному пути» синтеза пуриновых |
растворимость которого почти в 10 раз |
нуклеотидов, а синтезирующееся при |
выше, чем мочевой кислоты |
этом соединение ингибирует |
|
ФРДФ-синтетазу и |
|
амидофосфорибозилтрансферазу, тем |
|
самым вызывая торможение синтеза |
|
пуриновых нуклеотидов de novo |