189

Глава 6. БИОХИМИЯ ПЕЧЕНИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Введение

Прометей – сын титана Иапета и океаниды Климены добыл у богов огонь и подарил его людям. Обиженные боги наказали Прометея. К нему, прикованному к одной из вершин Кавказа, ежедневно прилетал орёл и выклёвывал печень, но чудо – она вновь вырастала.

Сказка – ложь, но в ней намёк. Известный латышский гепатолог Блюгер писал, что крысам 12 раз удаляли пол-печени и она каждый раз регенерировала, что свидетельствует не только о высокой восстанавливающей способности органа (при поражении 20-30% исходные масса и функции восстанавливаются в течение одного месяца), но и о его жизненной необходимости. С другой же стороны, удельный вес болезней печени в общей структуре заболеваемости, нетрудоспособности и смертности довольно значителен. Более 300 миллионов населения планеты страдает хроническим гепатитом, ежегодно несколько миллионов человек заражаются острым вирусным гепатитом. Увеличивается число пациентов с хроническими поражениями печени. Всё это обусловлено распространением ВИЧ-инфекции, наркомании и алкоголизма, в том числе и в России. По росту заболеваемости в последнее время наша страна занимает лидирующую позицию в мире, причем случаев гепатита В и С гораздо больше, чем А. Около 10% при этом остаются нерасшифрованными. Больше всего выявляется гепатита В из числа сотрудников клинико-диагностических лабораторий.

6.1. Строение печени

Это единственный орган, который получает кровь из двух разных источников: arteria hepaticae, vena portae (рис.1).

Состоит из более 300 биллионов клеток, в основном гепатоцитов, которые располагаясь радиально, образуют структурно-функциональные элементы - шестигранные дольки (более 500 тысяч миниатюрных печеней) (рис.2). Каждый гепатоцит имеет два полюса – одним обращен к крови, другим - к жёлчи. Для выполнения своих функций каждая такая клетка содержит до 200 митохондрий, четверть клеток имеет два ядра, а также 1-2 ядрышка, лизосомы, пероксисомы. Эпителий жёлчных протоков образован холангиоцитами. Пространства ограничены эндотелиальными клетками. Около них локализуются клетки Купфера – мононуклеарные фагоциты. Кроме того, выделены жиронакапливающие клетки (липоциты, клетки Ито) – непременные участники развития фиброза, цирроза.

Химический состав печени: Н2О – 70-75%, белки – 12-24%, углеводы (в основном гликоген) – 2-8%, липиды – 2-6%, (в основном жиры – 1,5-2%,

холестерин – 0,3-0,5%), железо – до 0,02 %.

190

191

6.2. Функции печени

Печень – центральный орган химического гомеостаза, где чрезвычайно интенсивно протекают все обменные процессы и где они тесно переплетаются между собой (табл.1). В настоящее время считают, что клетки органа выполняют более 500 функций. Это одновременно и экзо-, и эндокринная железа.

Для облегчения освещения отдельных звеньев биологической роли печени схематически можно выделить следующие основные функции:

Таблица 1

Компартментализация метаболических путей и некоторых важных энзимов в гепатоците

192

6.2.1. Участие печени в углеводном обмене

1.Этот орган служит «диспетчером» для всосавшихся и доставленных по воротной вене простых углеводов. В зависимости от природы, их содержания в общем кровотоке, потребностей организма дальнейшая судьба моносахаридов различна.

2.Часть их отправится в печёночную вену, чтобы поддержать гомеостаз, в первую очередь, глюкозы крови и обеспечить нужды органов. Часть печень использует для собственных нужд. Оставшиеся моносахариды будут депонироваться или в виде гликогена (его накопление ограничено из-за солидной молекулярной массы), или же в виде нейтральных жиров.

В гепатоцитах интенсивно протекает метаболизм глюкозы. Поступившие с пищей моносахариды (галактоза, манноза, фруктоза и др.) только в печени с помощью специфических ферментных систем преобразуются в глюкозо-6- фосфат (лишь в такой форме глюкоза используется клетками). Всего в двух органах (печени, в меньшей степени, в почках) регистрируется активность энзимов глюконеогенеза – процесса, осуществляющего синтез глюкозы из продуктов неуглеводного происхождения (аминокислот, пирувата, лактата, глицерина и др.). Печень – единственный орган, где лактатдегидрогеназа (ЛДГ) работает в прямой реакции:

Лактат Пируват

Образовавшаяся пировиноградная кислота служит ключевым субстратом в глюконеогенезе.

3.Печень является основным депо гликогена. В гепатоцитах он синтезируется из глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф), УДФ-глюкозы, предшественниками которых могут быть глюкоза, галактоза, фруктоза и другие моносахариды, глицерин, альфа-кетокислоты, аминокислоты (аланин, аспартат, глутамат и другие, называемые гликогенными). Скорость распада гликогена (гликогенолиза) определяется активностью фосфорилазы, которая регулируется различными гормонами и их посредниками – циклическими нуклеотидами.

4.Только в печени и почках обнаруживается глюкозо-6-фосфатаза (схема 1) – фермент, катализирующий следующий гидролиз:

Глюкозо-6-фосфатаза

Рибозо-5-фосфат ПВК

Схема 1. Основные пути превращения глюкозы в печени

Фосфорилированная глюкоза, являясь анионом (за счёт фосфата), не способна преодолеть мембрану, однако после гидролиза моносахарид легко диффундирует из клетки в кровь, обеспечивая тем самым стабильность уровня гликемии.

5.Печень – главный орган, регулирующий гомеостаз глюкозы крови за счёт создания динамического равновесия между скоростью синтеза и распада глюкозо-6-фосфата и интенсивностью генеза и расщепления гликогена.

6.Гепатоциты после преобразования Г-6-Ф в УДФ-глюкозу (схема 1) способны использовать последний продукт для получения других моносахаридов и их производных (УДФ-галактозы, УДФ-галактозамина, УДФ-маннозы, УДФацетилгалактозамина, сиаловых кислот и т.д.), которые позднее служат субстратами в синтезе различных гетерополисахаридов, в том числе протеогликанов, липогликанов, гликозаминогликанов.

7.Подобным образом в печени синтезируется УДФ-глюкуроновая кислота, которая, как вышеназванные соединения, может включаться в ГАГи, такие как гиалуроновая кислота, хондроитин-сульфаты А, С, гепарин, гепаран-сульфат.

194

Специфической же функцией УДФ-глюкуроната является участие в инактивации (биотрансформации) различных биологически активных веществ (БАВ): стероидных гормонов, билирубина, лекарственных средств (см. ниже).

8.Только в печени регистрируется активность сорбитол-дегидрогеназы (сорбитол-ДГ), с помощью которой многоатомный спирт – сорбит(ол), окисляется в моносахарид фруктозу. Последняя под действием фруктокиназы или гексокиназы фосфорилируется, что позволяет получившемуся соединению вступить в гликолиз (распад глюкозы). Обнаружение активности сорбитол-ДГ в плазме крови служит своеобразным маркёром патологии печени.

9.В цитоплазме гепатоцитов так же, как и в клетках коры надпочечников, липоцитах, фолликулах щитовидной железы, эритроцитах протекает альтернативный путь окисления глюкозы – пентозофосфатный путь (ПФП). Он не ставит целью синтез АТФ (как в гликолизе), а выполняет следующие функции: а) восстановление НАДФ, который в гепатоцитах необходим в процессе синтеза высших жирных кислот (ВЖК), холестерина (ХС), жёлчных кислот. Кроме того, для гидроксилирования некоторых ядов, лекарственных веществ (амидопирина, морфина, бензофетамина и др.) в микросомах гепатоцитов также используется восстановленный НАДФ; б) образование рибозо-5-фосфата, который в виде фосфорибозилпирофосфата служит одним из субстратов синтеза моно-, ди-, полинуклеотидов.

195

10.Гипогликемия, развивающаяся после потребления непривычных количеств алкоголя, обусловлена конкурентными взаимоотношениями между необходимостью биотрансформировать этиловый спирт и потребностью глюконеогенеза для поддержания гомеостаза глюкозы крови. Для окисления этанола, так же как и для окисления лактата, требуются значительные величины НАД+; возникает ситуация, характерная для буриданова осла. Чаще она разрешается в пользу алкоголя, провоцируя тем самым гипогликемию (см. схему 2).

11.Глюкозо-6-фосфат (схема 1) через гликолиз и окислительное декарбоксилирование ПВК распадается до ацетил КоА, из которого в печени синтезируются ацилы ВЖК, включающиеся позднее в нейтральные жиры и глицерофосфатиды (судьбу их смотрите ниже).

6.2.2. Роль печени в метаболизме липидов

1.В печени образуется жёлчь. Компонентами жёлчи, кроме воды, явля-ются соли жёлчных кислот, холестерин, фосфолипиды, билирубин-глюкурониды, муцин, немного белков (альбумины, 5’-нуклеотидаза, щелочная фосфатаза, ГГТП, иммуноглобулин А), различных ионов (Na+, Cl-, HCO3-, Cu++, Fe+++, Se++ и др.), микроколичества липовитаминов, стероидных гормонов и т.д.

Основные функции жёлчи: а) пищеварительная – соли жёлчных кислот эмульгируют липиды в тонком кишечнике, активируют липазы, создают оптимум рН для их действия, служат основными компонентами холеиновых комплексов – специфических частиц, в составе которых происходит всасывание ВЖК, ХС, липовитаминов; б) выделительная – попадая в просвет кишечника, некоторые из составных компонентов жёлчи выделяются с калом из организма; правда, часть из них преобразуется микрофлорой кишечника: билирубин в уробилин (стеркобилин).

2.Центральное место обмена ВЖК (схема 3). Сюда они поступают из кишечника, жировых депо в составе альбуминов плазмы крови. Здесь часть жирных кислот синтезируется из ацетил-КоА, получившегося путём многостадийного преобразования глюкозо-6-фосфата с участием восстановленного НАДФ. Мало того, в печени есть специальная ферментативная система, которая может внедрить одну двойную связь в середину цепи стеариновой кислоты, превращая её в олеиновую; а также удлинять и дегидрировать линолевую кислоту с образованием арахидоновой.

3.В митохондриях печени синтезируются из ацетил-КоА (при дефиците оксалоацетата) β-гидроксимасляная, ацетоуксусная кислоты, которые, легко преодолевая мембраны, оказываются в общем кровотоке (клинический термин –

кетоновые тела) (схемы 3,4).

4.В печени из метаболитов гликолиза дигидроксиацетонфосфата или реже глицеральдегид-3-фосфата – образуется глицерол-1фосфат, последний необходим в синтезе фосфатидата – соединения, из которого в зависимости от обстоятельств могут синтезироваться нейтральные жиры или глицерофосфатиды.

Схема 3. Судьба высших жирных кислот в печени (ключевые блоки)

Для генеза данного ключевого предшественника может использоваться и глицерин, поступивший в гепатоциты с кровью. Только он должен предварительно фосфорилироваться. Реакция катализируется глицеролкиназой.

глицеролфосфата в жировой ткани служит только продукт преобразования глюкозы. Иными словами, нейтральные жиры в липоцитах получаются, в основном, из этого моносахарида.

5.Если в плазме крови происходит хотя бы временное увеличение уровня ВЖК, они, поступая в гепатоциты, взаимодействуют с фосфатидной кислотой с образованием нейтральных жиров (схема 3).

6.При достаточном количестве в гепатоцитах холина, этаноламина, серина, инозитола, последние могут включаться в фосфатидную кислоту, что заканчивается синтезом соответствующих глицерофосфатидов (липотропных веществ).

ЦТК Цитрат

β-гидрокси-, β-метил-глутарил-КоА

НАДН+Н+

Кетоновые тела

НАД+

β-гидрокси-бутират

Схема 4. Синтез кетоновых тел в митохондриях гепатоцитов

7.В печени образуется часть апопротеинов – белковых компонентов ЛП, в первую очередь, ЛПОНП, ЛПНП.

8.В гепатоцитах синтезируется ЛПОНП – основные транспортные формы эндогенных нейтральных жиров. Под влиянием липопротеинлипазы, локализующейся обычно на стенках капилляров и высвобождающейся в кровяное русло при участии гепарина, происходит постадийный гидролиз жиров ЛПОНП:

Часть высвободившихся ВЖК связывается сывороточным альбумином, другая же, преодолевая цитолеммы, попадает в ткани, а ЛПОНП, теряя их, преобразуются постепенно в ЛПНП (схема 3).

9.Печень, в меньшей степени кишечник, – наиболее активные продуценты холестерина, который поступает в общий кровоток в составе ЛПНП или ЛПОНП (реже). Происхождение последних имеет альтернативу (см. выше).

198

Именно ЛПНП распознаются рецепторами клеток периферических тканей и поглощаются ими путём эндоцитоза, снабжая их остатками ТАГ-ов и холестерином (схема 3).

10.В гепатоцитах образуются и ЛПВП - дископодобные структуры, включающие апобелки, фосфолипиды и относительно малые количества ХС и нейтральных жиров. В периферических тканях они обогащаются холестерином, причём обычно гидроксил этого спирта экспонирован в водное окружение ЛПВП и доступен для этерификации. Чтобы амфипатичный холестерин стал полностью гидрофобным и был способен мигрировать с периферии ЛП к центру, тем самым снизив атерогенность частицы, требуется работа ЛХАТ.

11.Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (ЛХАТ) – фермент, синтезируемый печенью, но катализирующий перенос ВЖК от фосфатидилхолина (старое название – лецитин) на холестерин в ЛПНП плазмы крови (схема 3).

12.Таким образом, печень служит главным органом в метаболизме холестерина. В ней он синтезируется, этерифицируется, включается в соответствующий ЛП, отправляющийся к периферическим тканям, сюда же холестерин возвращается, чтобы экскретироваться в свободном виде в составе жёлчи или же предварительно преобразовавшись в жёлчные кислоты.

6.2.3. Печень и обмен азотсодержащих соединений

1.Для аминокислот, поступающих из кишечника или высвободившихся при гидролизе тканевых белков, печень исполняет роль диспетчера (схема 5). С её помощью поддерживается аминокислотный гомеостаз плазмы крови. Часть пула этих соединений орган использует для собственных нужд. И естественно, что некоторую невостребованную долю аминокислот печень стремится отложить про запас. Но так как данные вещества, являясь низкомолекулярными, при своём накоплении грозят ростом осмотического давления, гепатоциты находят следующий выход. Используя аналогию с накоплением гликогена с помощью полимеризации глюкозы, клетки синтезируют из аминокислот белки; правда, они их не удерживают в цитоплазме как вышеуказанный гомополисахарид, а отправляют в плазму крови. При потребности (например, при полном или белковом голодании) эти протеины служат источниками необходимых аминокислот. К слову, белки самой печени в норме обновляются полностью каждые 20 суток.

2.Все альбумины, 75-90% α-глобулинов, 50% β-глобулинов плазмы синтезируются гепатоцитами, лишь γ-глобулины производятся системой макрофагов, в том числе и клетками Купфера.

3.Печень – единственный орган, способный к генезу белковых факторов свертывания крови (протромбина, фибриногена, проконвертина, акцелератора глобулина, фактора Кристмаса, фактора Стюарта-Прауэра).

4.В то же время часть естественных основных антикоагулянтов (антитромбин III, протеин С и др.) также синтезируется в печени.

5.Гепатоциты также как эндотелий, моноциты, фибробласты и другие клетки участвуют в образовании некоторых ингибиторов фибринолиза.

6.Регуляторы эритропоэза – эритропоэтины – образуются в печени. 7.Гликопротеин гаптоглобин, вступающий в комплекс с гемоглобином для

предупреждения его выделения почками (с возможным провоцированием