Актуальність проблеми
Перед тим, як перейти до вивчення теми, необхідно пригадати деякі загальні філософські поняття з курсу біології та гістології, зокрема, що таке онто- і філогенез, а також етапи нормального розвитку плоду.
Онтогенез - це процес індивідуального розвитку організму від моменту його зародження до смерті.
Термін “онтогенез” введений відомим німецьким ученим Е. Геккелем у зв’язку з формулюванням основного біологічного закону, відповідно до якого онтогенез є стисле і коротке повторення філогенезу - процесу історичного розвитку органічного світу (окремих типів, класів, рядів, сімейств, родів, видів живих організмів).
В основі онтогенезу лежить ланцюг строго визначених послідовних біохімічних, фізіологічних і морфологічних змін, специфічних для кожного з періодів індивідуального розвитку організму.
Відповідно до цих змін онтогенез прийнято поділяти на ембріональний (зародковий, або пренатальний) період і постембріональний (післязародковий, або постнатальний). Перший охоплює час від запліднення до народження, другий - від народження до смерті.
Загальновизнано, що організми, які розмножуються статевим шляхом, зароджуються в момент запліднення яйцеклітини сперматозоїдами, в результаті чого утворюється зародок. Деякі дослідники виділяють ще дозародкову стадію онтогенезу, яка відповідає формуванню яйцеклітини та сперматозоїдів, що багато в чому визначає наступний розвиток зародка.
У результаті початкового поділу заплідненої яйцеклітини (зиготи) виникає клітинна маса (бластоциста), яка складається з внутрішньої клітинної маси (ембріональний диск), оточеної зовнішнім шаром (трофобластом). Клітини трофобласта активно пенетрують ендометрій і формують плаценту. Клітини ембріонального диска є поліпотентними (тобто спроможними диференціюватися у будь-який тип клітин організму). У результаті початкового диференціювання утворюються три первинні зародкові листки: ектодерма, мезодерма, ентодерма, з яких потім утворюються різні органи організму в результаті поділу, організації і диференціювання складових їхніх клітин. Скупчення примітивних клітин, з яких надалі розвивається орган, називається закладкою органа. Цілком розвинений орган складається з високодиференційованих клітин, які виконують специфічну функцію і мають обмежену спроможність до ділення. Більшість органів людини остаточно формуються і функціонують вже до моменту народження. Одні органи, такі як серце, цілком формуються ще у внутрішньоутробному житті, а інші, наприклад, легені - продовжують розвиватися ще протягом 3-4 тижнів після народження. Мозок продовжує розвиватися після народження, досягаючи зрілості у семирічному віці. Статевий розвиток відбувається під час пубертатного періоду.
Поняття “пренатальна (антенатальна) патологія” містить у собі всі патологічні процеси і стани людського зародка від моменту запліднення і до народження дитини. Пренатальний період людини обчислюється 280 днями, або 40 тижнями, після чого наступають пологи.
Весь розвиток, починаючи від дозрівання статевої клітини (гамети) до народження зрілого плоду, поділяють на два періоди:
1) Період прогенезу;
2) період кіматогенезу ( від грец. kyema — зародок).
Період прогенезу відповідає дозріванню гамет (яйцеклітин і сперматозоїдів) до запліднення. В цей період можливе виникнення патології гамет – гаметопатії.
Період кіматогенезу - відповідає періоду від запліднення до пологів. У ньому розрізняють три періоди:
а) бластогенез - період від запліднення до 15 дня вагітності. В цей період відбувається дроблення яйця, закінчується утворенням ембріобласта і трофобласта;
б) ембріогенез - період з 16 дня до 75 дня вагітності, відбувається основний органогенез і утворюється амніон і хоріон;
в) фетогенез - період із 76 дня по 280 день вагітності, відбувається диференціювання і дозрівання тканин плоду, утворення плаценти, а також народження плоду. Фетогенез у свою чергу ділиться на:
— ранній фетальний період (76-180 день вагітності);
— пізній фетальний період (181-280 день вагітності).
До кінця раннього фетального періоду незрілий плід набуває життєздатності. Пізній фетальний період завершується дозріванням плоду з одночасним старінням плаценти. З періодом кіматогенезу збігається період кіматопатії.
Послідовність появи і розвитку різних ознак організму людини відбувається під контролем генетичного апарата. Онтогенез, таким чином, є процесом реалізації отриманої від батьків спадкової інформації в конкретних умовах навколишнього середовища. Водночас варто підкреслити, що поряд з жорстокою запрограмованістю “роботи” генів, всього генетичного апарата навколишнє середовище в процесі онтогенезу має різний вплив на активність генів.
Вивчення генетичної програми онтогенезу в значній мірі допомогло виявленню причин, а також розробці методів лікування захворювань, пов’язаних із порушенням діяльності генетичного апарата.
Знання особливостей перебігу таких захворювань, причин їхньої появи підвищує шанс на виліковування. Ці дані необхідні для медико-генетичного консультування при плануванні сім’ї, оскільки виявлення носійства генів, які зумовлюють розвиток тієї або іншої хвороби, дозволяє лікарю дати рекомендації щодо ризику передачі таких генів нащадку.
Головна мета нвчання - вміти визначати морфологічні прояви пренатальної (антенатальної) патології, пояснити їх причини і механізм розвитку, оцінити вихід і значення ймовірних ускладнень для організму.
Для цього необхідно вміти:
— визначити макро- і мікроскопічні ознаки гаметопатій, пояснити причини, механізм розвитку, вихід та оцінити їхнє значення;
— визначити макро- і мікроскопічні ознаки кіматопатій, пояснити причини, механізм розвитку, вихід та оцінити їхнє значення;
— визначити морфологічні прояви найважливіших природжених вад розвитку, пояснити причини, механізм розвитку, вихід та оцінити їхнє значення.
ГАМЕТОПАТІЇ
Поняття “гаметопатії” охоплює всі види пошкоджень чоловічої і жіночої гамети (яйцеклітини і сперматозоїда), які виникають під час ово- і сперматогенезу до запліднення. Гаметопатії зумовлені, головним чином, мутаціями. Термін “мутації” широко використовується для позначення будь-яких стабільних природжених генетичних змін, незважаючи на те, пов’язані вони чи ні зі структурними порушеннями в хромосомах. Залежно від того, в яких структурах спадкового апарата гамети відбулася мутація, можливий розвиток різних мутацій: генних, хромосомних або геномних.
Нормальний хромосомний набір: Нормальні клітини людини мають 46 хромосом: 22 пари аутосом і дві статеві хромосоми. По одній хромосомі в кожній парі людина одержує від кожного батька.
Статеві хромосоми - це пара Х хромосом у жінок і Х та Y хромосоми в чоловіків. Генетична стать може бути встановлена при дослідженні каріотипу (цей метод є найточнішим) або при дослідженні клітин на наявність тілець Барра. Коли в клітині є присутні дві Х хромосоми (як у нормальної жінки), одна з них (тільце Барра) інактивується і конденсується на ядерній мембрані. Відсутність тільця Барра свідчить про наявність тільки однієї Х хромосоми (у нормального чоловіка (XY) і при синдромі Тернера - ХО). Тільця Барра найлегше визначаються в мазках багатошарового епітелію, які одержують шляхом зішкрібання букальної слизової оболонки. Y хромосому можна виявити в інтерфазному ядрі внаслідок сильної її флуоресценції в ультрафіолетовому світлі після попереднього фарбування квінакріном. Даний метод є одним із засобів визначення генетичної статі.
Гамети є носіями генів, успадкованих ними не тільки від батьків, але й від усіх віддалених предків. Важкі пошкодження гамет можуть вести до їхньої загибелі, розвитку безплідності, спонтанних абортів і викиднів. Гамета з дефектом гена або генів може стати джерелом спадкових вад розвитку або захворювань.
ПОРУШЕННЯ РОЗВИТКУ ПЛОДУ В РЕЗУЛЬТАТІ ГЕНЕТИЧНИХ ПОШКОДЖЕНЬ. ХРОМОСОМНІ АБЕРАЦІЇ
Механізми хромосомних аберацій:
1. Нерозходження гомологічних хромосом відбувається при першому мейотичному поділі, в результаті якого утворюються гамети. Таким чином, одна гамета одержує пару хромосом, а друга не одержує жодної. Після другого мейотичного поділу утворені гамети містять 24 або 22 хромосоми. Такі гамети називаються анеуплоїдними (кількість хромосом у них не дорівнює 23, нормальному гаплоїдному набору людини). При заплідненні анеуплоїдної гамети нормальною утворюється анеуплоїдна зигота, яка має або три однакові хромосоми (трисомія), або тільки одну (моносомія). Трисомія або моносомія статевих хромосом сумісна з життям, наприклад, синдром Клайнфельтера (ХХY), синдром Тернера (ХО). При аутосомній моносомії губиться величезна кількість генетичного матеріалу, тому вона в основному летальна. Деякі аутосомальні трисомії (21, 13 і 18) сумісні з життям, але пов’язані з важкими порушеннями.
2. Нерозходження хромосом на ранніх етапах розвитку зиготи призводить до розвитку мозаїцизму: присутності в організмі людини двох або більше генетично різних клітинних популяцій. Фенотипічні прояви порушень коливаються від норми до класичних проявів хромосомних аберацій. Так, наприклад, у людини з мозаїчним каріотипом Тернера (45, Х/46, ХХ) прояви будуть коливатися від ознак нормальної жінки до проявів класичного синдрому Тернера (45, ХО).
3. Делеція - це втрата частини хромосоми в результаті її розриву. Більшість делецій летальні у результаті втрати величезної частини генетичного матеріалу. Делеція короткого плеча 4 і 5 хромосом призводить до розвитку добре вивчених синдромів (синдром Вольфа і синдром котячого лементу відповідно). Часткова делеція хромосом часто визначається в пухлинних клітинах (див. “Загальне вчення про пухлини” і “Пухлинні захворювання кровотворної тканини”).
4. Транслокація - це перенесення окремого сегмента однієї хромосоми в іншу хромосому. При збалансованій транслокації весь генетичний матеріал зберігається і залишається функціонально спроможним, тому фенотипічних проявів немає. Найвідомішою збалансованою транслокацією є перенесення цілої 21-ої хромосоми в 14-у хромосому. Такі люди мають 45 хромосом з відсутністю однієї 14 і однієї 21 хромосоми і наявністю ненормальної великої хромосоми, яка містить матеріал обох хромосом (14 і 21); в основному страждають чоловіки, каріотип яких позначений як 45,XY, t(14; 21). В таких людей можуть формуватися аномальні гамети, в результаті чого у нащадків може розвиватися моносомія 21 (несумісна з життям) або транслокаційний тип синдрому Дауна. Інші типи збалансованих транслокацій є причиною звичних, або повторюваних викиднів.
5. Зміни в поодинокому нуклеотиді - проявляються порушенням розшифровування триплетного коду, але не викликає зумовлених структурних змін у хромосомах. Ці порушення названі хворобами поодинокого нуклеотиду.
ПРИЧИНИ ХРОМОСОМНИХ АБЕРАЦІЙ
Більшість хромосомних дефектів відбувається “випадково”, тобто без видимої причини, але в деяких випадках вона може бути встановлена:
Вік матері - при збільшенні віку матері збільшується ймовірність випадків нерозходження хромосом, підтвердженням чого є трисомія 21-ої хромосоми (синдром Дауна). Ризик трисомії 21-ої хромосоми, який складає 1:1500 живонароджених у жінок у віці молодше 30 років, збільшується до 1:30 у жінок старших 45 років. Тому вагітним жінкам, старшим 35 років, настійно рекомендується робити хромосомний аналіз клітин плоду, отриманих при амніоцентезі. Підвищення материнського віку також пов’язане з іншими синдромами нерозходження хромосом, наприклад, синдром Кляйнфельтера.
Іонізуюче випромінювання - збільшення кількості випадків хромосомних аберацій спостерігалося в людей, які вижили після атомного бомбардування Хіросіми і Нагасакі. Не існує “безпечної” дози іонізуючої радіації, тому діагностичне рентген-дослідження черевної порожнини у вагітних повинне проводитися тільки у виняткових випадках.
Медикаменти та інші хімічні речовини є менш частою причиною структурних змін хромосом. Використання протипухлинних ліків, які порушують синтез ДНК, у ранні терміни вагітності можуть призвести до загибелі плоду. Безліч широко використовуваних ліків, у тому числі й аспірин, викликають зміни каріотипу в тканинних культурах; проте такий ефект in vivo не описаний.
НАЙЧАСТІШІ АУТОСОМНІ ПОРУШЕННЯ
Синдром Дауна є найчастішим аутосомним порушенням (1:700 живонароджених). Він виникає в результаті наявності третьої 21 хромосоми, що призводить до розвитку характерних клінічних проявів. Діти мають характерний косий розтин очей зі сплющеним профілем, очі косо дивляться, різко виражені вертикальні шкірні складки, які прикривають медіальний ріг очної щілини, так звана подібність з лицем азіатів, раніше називалася “монголоїдною”. Постійною ознакою є відставання в розумовому розвитку. 30% пацієнтів мають природжені вади серця, найчастіше - дефект міжшлуночкової перегородки. Також у цих хворих підвищена захворюваність на різноманітні інфекції, виразки дванадцятипалої кишки і гостру лейкемію. У пацієнтів, які доживають до дорослого віку (50% і більше), часто розвивається пресенільна деменція з ознаками хвороби Альцгеймера. При цьому у вогнищах пошкодження накопичується бета-амілоїд; передбачається, що ген бета-амілоїду розташований у 21 хромосомі. Чоловіки з синдромом Дауна здебільшого безплідні, а жінки можуть народжувати дітей. Нащадки матерів з синдромом Дауна можуть бути нормальними, тому що зайва 21 хромосома міститься не у всіх гаметах.
Синдром Едварда - трисомія 18 хромосоми (47, ХХ/ХY, +18) зустрічається рідко. Клінічно він виявляється відставанням у фізичному і розумовому розвитку, який супроводжується характерними фізичними вадами, такими як “стопа рокера” і стиснуті в кулаки руки з перехресними пальцями. В результаті важких уражень діти рідко виживають більше року.
Синдром Патау - трисомія 13 хромосоми (47, ХХ/ХY, +13) також зустрічається рідко. Більшість дітей вмирає відразу після народження. Трисомія 13 хромосоми характеризується порушенням розвитку підкоркових структур мозку (відсутність нюхових цибулин, злиття лобових ділянок і єдиний шлуночок головного мозку) і серединних структур обличчя (розщеплення губи, розщеплення твердого піднебіння, дефекти носа, єдине око – “циклоп”).
Синдром котячого лементу (сri du chat) - це порушення викликане делецією короткого плеча 5 хромосоми. Нявкання і звуки, подібні до котячого лементу, типові для цієї патології. Часто спостерігається відставання в розумовому розвитку і вади серця. Термін життя таких хворих незначно вищий, ніж у пацієнтів з трисомією 18 і 13 хромосом.
НАЙЧАСТІШІ АНОМАЛІЇ СТАТЕВИХ ХРОМОСОМ
Синдром Кляйнфельтера (тестикулярна дисгенезія) - зустрічається досить часто, приблизно 1:600 живонароджених хлопчиків. В основному причиною є нерозходження Х-хромосом у матері дитини, що проявляється наявністю зайвої Х-хромосоми (47, ХХY), рідше хворі з синдромом Кляйнфельтера можуть мати дві і більше зайвих Х-хромосом (48, ХХХY або 49, ХХХХY). Y-хромосома контролює диференціювання яєчок з примітивних закладок, в результаті чого формується чоловічий фенотип. До пубертатного періоду ніяких клінічних проявів не спостерігається. Зайва Х-хромосома порушує нормальний розвиток яєчок в пубертатному періоді невідомим методом. Яєчка залишаються маленькими і не продукують сперматозоїди, хворі - безплідні. Рівень тестостерону в крові низький, що призводить до порушення розвитку вторинних статевих ознак. У хворих є схильність до високого росту (тестостерон прискорює закостеніння епіфізів), вони мають євнухоїдний зовнішній вигляд з високим голосом, маленьким статевим членом і ростом волосся за жіночим типом. Також іноді спостерігається гінекомастія. Іноді має місце зниження інтелекту. Діагноз синдрому Кляйнфельтера може бути встановлений при знаходженні тілець Барра в зішкрібках букального епітелію в осіб, які мають чоловічий фенотип або при аналізі каріотипу.
Синдром Тернера (яєчникова дисгенезія) - зустрічається досить часто, приблизно 1:2500 живонароджених дівчаток. Він розвивається в результаті розбіжності Х-хромосом у будь-кого з батьків, що призводить до відсутності однієї Х-хромосоми (45, ХО). Приблизно в половини пацієнтів з синдромом Тернера виявляється мозаїцизм (45, ХО/46, ХХ) в результаті нерозходження Х-хромосом на ранніх стадіях розвитку ембріона. В деяких випадках друга Х-хромосома присутня, але в ній виявляються важкі порушення (ізохромосома, часткова делеція тощо).
Втрата другої Х-хромосоми в основному призводить до загибелі плоду. В дітей, які вижили, спостерігається лімфедема шиї, яка присутня і в дорослих, призводячи до формування товстої шиї. Часто спостерігаються природжені аномалії серця (найчастіше - коарктація аорти), низький ріст, ожиріння і порушення будови скелета. Інтелект не порушений. При одній Х-хромосомі (і відсутності Y-хромосоми) примітивні статеві залози розвиваються як яєчники. Відсутність другої Х-хромосоми призводить до порушення розвитку яєчників в пубертатному періоді. Яєчники залишаються маленькими, і в них не виявляються примордіальні фолікули. Також порушується синтез естрогенів, що проявляється порушенням ендометріального циклу (аменорея) і слабким розвитком жіночих вторинних статевих ознак.
Діагноз може бути поставлений при відсутності тілець Барра у зішкрібках букального епітелію в осіб, які мають жіночий фенотип або при аналізі каріотипу.
Синдром ХХХ (“супержінки”) - присутність третьої Х-хромосоми в жінок. Більшість пацієнтів є нормальними. В деяких спостерігаються порушення розумового розвитку, порушення менструального циклу і зниження фертильності.
Синдром ХYY - присутність зайвої Y-хромосоми в чоловіків. Більшість пацієнтів нормальні. У деяких може спостерігатися агресивність поведінки і легке відставання в розумовому розвитку, поширеність - 1:1000 живонароджених хлопчиків.
Синдром нестабільності Х-хромосоми - при цьому синдромі спостерігається відставання в розумовому розвиткові у 80% чоловіків, які мають пошкоджену Х-хромосому, а у жінок – тільки 30% (ймовірно в результаті кращої інактивації пошкодженої Х-хромосоми). Аномалія полягає в незвичайно великій кількості повторень нуклеотидних триплетів на самому кінці довгого плеча Х-хромосоми (Хq27). Частота поширення - до 1:1000 у чоловіків і 1:2000 - у жінок.
ГЕННІ ПОРУШЕННЯ, ЯКІ ПЕРЕДАЮТЬСЯ ЗА ЗАКОНАМИ МЕНДЕЛЯ
Генні вади можуть успадковуватися за:
— аутосомно-рецесивним типом (вада виникає за умови, що мутантний ген успадкований від батька і матері, які можуть бути здоровими);
— аутосомно-домінантним типом (мутантний ген передається від одного з батьків, який страждає на аналогічні вади).
Аутосомні домінантні хвороби (табл. 22.1): більшість аутосомних домінантних захворювань не є смертельними, хворі доживають до дорослого віку і можуть передавати аномальний ген нащадку. Проте, іноді спостерігаються спорадичні (несімейні) випадки в результаті нових мутацій. Характеристиками багатьох аутосомних хвороб є варіація частоти, з якою аномальний ген проявляє себе клінічно у вигляді хвороби (пенетрантність) і ступінь вираженості цих клінічних проявів у різних індивідуумів (експресивність).
Аутосомні рецесивні захворювання (табл. 22.1): більшість аутосомних рецесивних захворювань характеризується недостатністю ферментів, що призводить до біохімічних дефектів, які називаються природженою “помилкою” (порушенням) метаболізму. У людей з гетерозиготним генотипом (носіїв) рівень цих ензимів або інших нормальних протеїнів може бути знижений, але не проявлятися у вигляді хвороби (один ген залишається функціонуючим). При гомозиготному генотипі хвороба розвивається в результаті недостатності важливих білків (наприклад, гемоглобіну А при таласемії), присутності патологічних продуктів (наприклад, гемоглобіну С при серповидно-клітинній анемії) або накопичення токсичних метаболітів у ферментних системах в результаті відсутності визначених ензимів (наприклад, хвороби накопичення). При таких захворюваннях хворі здебільшого помирають в дитячому віці, проте в деяких випадках при відповідному лікуванні вони можуть доживати до похилого віку, наприклад, люди з фенілкетонурією можуть вести нормальний спосіб життя при повному виключенні феніаланіну з їжі. Багато аутосомних рецесивних захворювань зустрічаються часто в сім’ях з близько родинними шлюбами.
Найпоширеніші хвороби, які передаються по зв’язаному з Х-хромосомою типу, подані в табл. 22.2.
ПРИРОДЖЕНІ ПОРУШЕННЯ МЕТАБОЛІЗМУ
Ці захворювання виникають у результаті природженого порушення генів, які кодують синтез визначених ензимів, що призводить до блокування метаболічних шляхів на певному етапі. Недостатність ферментів проявляється частіше в порушенні обміну амінокислот, ліпідів, вуглеводів і мукополісахаридів з накопиченням субстратів і недостатністю продукту ферментних реакцій. Це може стати причиною пошкодження клітин. Всі ці захворювання рідкісні. Більшість має аутосомно-рецесивний тип успадкування, а деякі - рецесивні, пов’язані з Х-хромосомою.
Порушення обміну амінокислот (табл. 22.3)
Типовим прикладом є порушення обміну фенілаланіну і тирозину (рис. 22.1). При фенілкетонурії відсутність фенілаланінгідроксилази перешкоджає перетворенню фенілаланіну в тирозин. Це призводить до дефіциту тирозину в клітинах (з порушенням синтезу меланіну і відсутністю пігментації) і в такому ж ступені - накопичення фенілаланіну, який є токсичним для нервових клітин (що призводить до розвитку розумової відсталості). Фенілкетонурія - це приклад біохімічного порушення, яке не має специфічних морфологічних ознак в уражених клітинах. Діагноз ставиться при визначенні високих рівнів фенілаланіну в сечі і сироватці крові. Лікування полягає у виключенні фенілаланіну з раціону.
Порушення обміну ліпідів (хвороби нагромадження ліпідів)
Недостатність ферментів, поданих у табл. 22.4, призводить до порушення родинних шляхів метаболізму сфінголіпідів. Ця недостатність спричиняє накопичення великої кількості складних ліпідів у клітинах. Більшість цих ензимів є лізосомними, і аномальні ліпіди накопичуються у вторинних лізосомах, тому вони ще називаються лізосомними хворобами нагромадження. За винятком хвороби Фабрі, яка є рецесивною і пов’язана з Х-хромосомою, всі інші є аутосомно-рецесивними.
Нагромадження ліпідів спостерігається в різних клітинах в залежності від варіанта захворювання. Ураження паренхіматозних клітин призводить до розвитку дистрофій і некрозу цих клітин. Пошкодження нейронів, наприклад, при хворобі Тау-Сач і дитячих формах хвороб Гаучера і Німана-Піка, викликає важкі порушення розумового розвитку і смерть. Ниркова недостатність спостерігається при ренальній формі хвороби Фабрі. Легші форми хвороб Гаучера і Німана-Піка у дорослих призводять до накопичення ліпідів у ретикулоендотеліальних клітинах, що супроводжується збільшенням печінки і селезінки.
Діагностика:
1. Клінічні прояви - при хворобі Тау-Сач ліпіди накопичуються в сосочку зорового нерва, що призводить до появи вишнево-червоної мітки, видимої при офтальмоскопії. При хворобі Фабрі спостерігається дифузне ураження шкіри, а при хворобі Гаучера - гепатоспленомегалія.
2. Мікроскопічне дослідження - при світловій мікроскопії уражених тканин, таких як мозок, кістковий мозок, печінка і селезінка, визначаються аномальні клітини, збільшені в обсязі за рахунок накопичення великої кількості ліпідів у цитоплазмі. Уражені клітини при хворобі Тау-Сач і Німана-Піка мають піняву цитоплазму. При хворобі Гаучера клітини мають характерну смугастість цитоплазми (“гофрований папір”).
При електронній мікроскопії характерні включення являють собою перерозтягнені лізосоми. При хворобі Тау-Сач вони завиті, при хворобі Німана-Піка вони мають вигляд паралельних пластинок (“тільця зебри”), при хворобі Гаучера ліпіди, які накопичуються, впорядковані у вигляді поскладаних дров.
Порушення обміну глікогену (табл. 22.5)
Хвороби накопичення глікогену пов’язані з недостатністю ферментів, які беруть участь у його обміні. Більшість цих хвороб передається аутосомно-рецесивно і проявляється у дитячому віці.
Глікоген накопичується в цитоплазмі і може бути виявлений при електронній мікроскопії у вигляді гранул. При звичайній фіксації зрізів глікоген вимивається розчином формаліну. Пошкоджені клітини на звичайних гістологічних зрізах при світловій мікроскопії виглядають порожніми. Для визначення глікогену в клітинах необхідна фіксація в етиловому спирті і фарбування карміном Беста або ШИК-реакція.
Ураження печінки проявляється у вигляді гепатомегалії, фіброзу і печінкової недостатності; пошкодження серця призводить до серцевої недостатності. Патологія печінки, наприклад, при 1 типі, проявляється гіпоглікемією, тому що основним джерелом глюкози крові є розщеплений глікоген печінки. Порушення постачання глюкози до скелетних м’язів реалізується судомами і слабістю.
Порушення обміну мукополісахаридів (мукополісахаридози)
Мукополісахаридози (табл. 22.6) є рідкісними природженими лізосомними хворобами нагромадження, при яких недостатність лізосомальних ферментів призводить до накопичення мукополісахаридів (глікозаміногліканів) в лізосомах різноманітних клітин. Всі вони передаються аутосомно-рецесивно, за винятком синдрому Хантера, який передається рецесивно, що пов’язане з Х-хромосомою.
Накопичення глікозаміногліканів у клітинах призводить до різкого збільшення розмірів уражених клітин. Пошкодження макрофагів та ендотеліальних клітин призводить до гепатоспленомегалії і деформацій, зумовлених змінами у шкірі і кістках. Можуть спостерігатися специфічні зміни лицьового черепа (гаргоїлізм - хондроостеодистрофія, ліпохондродистрофія, множинний дизостоз - є альтернативною назвою синдрому Херлера). При дослідженні препаратів цитоплазма уражених клітин виглядає порожньою (балонні клітини). У клітинах периферичної крові глікозаміноглікани є у вигляді великих пурпурних цитоплазматичних гранул (тільця Альдер-Рейлі).
Також спостерігається ураження паренхіматозних клітин. Дистрофія ушкоджених нейронів проявляється розумовою відсталістю; патологія міокарда призводить до серцевої недостатності.
КІСТОЗНИЙ ФІБРОЗ (МУКОВІСЦИДОЗ)
Кістозний фіброз є частим природженим захворюванням, яке передається аутосомно-рецесивно і уражає одну з двох тисяч кавказьких дітей. Дуже рідко воно зустрічається у чорношкірих та азіатів. Генетичним дефектом при цьому захворюванні є делеція трьох основ, які кодують фенілаланін 508 у послідовності амінокислот довжиною 1480 у довгому плечі 7-ої хромосоми. Ця мутація визначається у 75% випадків. Біля 2-5% населення США є гетерозиготними носіями аномального гена.
Хвороба характеризується продукуванням аномально в’язкого секрету всіма залозами організму. Основним дефектом є непроникність мембран епітеліальних клітин для іонів хлору. Ген кістозного фіброзу кодує мембранний протеїн, який виступає у ролі хлоридного каналу. Це призводить до:
— збільшення кількості солей в секреті потових залоз;
— зниження вмісту води в секретах залоз дихальної, травної систем і підшлункової залози, що проявляється у вигляді збільшення в’язкості секретів.
Патологічні зміни при кістозному фіброзі виникають в результаті закупорки проток екзокринних залоз в’язким секретом, тому альтернативною назвою є муковісцидоз. Порушення функції підшлункової залози виявляється у 80% пацієнтів. Закупорка проток призводить до розвитку хронічного запалення, атрофії ацинусів, фіброзу і дилатації проток (тому застосовується термін фібро-кістозна хвороба). В результаті цього знижується кількість панкреатичних ліпаз у кишці, що служить причиною порушення розщеплення жирів і появи стеатореї.
Зміни в легенях є найважчими проявами кістозного фіброзу. Закупорка бронхів слизовими пробками призводить до розвитку ателектазів легень, рецидивуючих інфекцій, включаючи абсцес легені, і на виході - до фіброзу і формування бронхоектазів.
Підвищена кількість в’язкого інтестінального слизу в просвіті кишки може призвести до кишкової непрохідності в неонатальному періоді (меконіум-ілєус). В результаті обструкції жовчних проток може розвинутися жовтяниця; зміни у виносних протоках і сім’яних пухирцях в чоловіків можуть стати причиною безплідності.
Діагноз ставиться на підставі визначення рівня електролітів в секреті потових залоз. Підвищення рівня солей натрію до 60 мекв/л дозволяє поставити діагноз кістозного фіброзу.
Більшість хворих з кістозним фіброзом вмирають внаслідок легеневих ускладнень. Двадцять років тому пацієнти рідко доживали до підліткового віку. Сьогодні багато хто з них доживає до дорослого віку, проте очікувана тривалість життя для цього контингенту все одно залишається набагато нижчою, ніж в нормі. Сучасні методи дозволяють визначати гетерозиготних носіїв кістозного фіброзу.
Захворювання з рецесивним типом успадкування
У гетерозиготних носіїв з рецесивним типом успадкування, як аутосомно, так і Х-зв’язано, клінічних проявів захворювання немає. Проте, при більшості захворювань біохімічні порушення існують, що дає можливість визначати носіїв генів і має велике значення для попередження виникнення недуги у нащадків та його ранньої діагностики.
Гемофілія А є типовим прикладом визначення гетерозиготних носіїв. Пацієнти з гемофілією мають низький рівень фактора VIII у плазмі. У жінок, які є гетерозиготними носіями, рівень цього фактора коливається в інтервалі від нормальних значень до виявлених у хворих на гемофілію. Співвідношення між зсідальною активністю VШ фактора (зниженого при гемофілії А) і пов’язаного з фактором VШ антигену (нормального при гемофілії А) дозволяє виявити гетерозиготних носіїв більше, ніж у 90% випадків.
КІМАТОПАТІЇ
Кіматопатії поділяють на:
— бластопатії;
— ембріопатії;
— фетопатії (ранні і пізні).
Етіологія кіматопатій. Порушення розвитку плоду в результаті дії зовнішніх агентів (тератогенів). У більшості випадків точна причина аномалій плоду невідома. Відомі причини поділяються на дві великі групи, які:
— діють на геном;
— діють переважно на проліферуючі клітини ембріона або плоду.
Природжена патологія, викликана порушеннями розвитку плоду, спостерігається приблизно в 2% новонароджених і є найчастішою причиною неонатальної смертності і захворюваності. При більшості аномалій не виявляється ніяких хромосомних порушень, і вони не є спадковими. Чинники, які викликають вади розвитку, одержали назву тератогенних (від грец. teratos - каліцтво). Незважаючи на виявлення багатьох тератогенних агентів, причина більшості порушень невідома. Найбільш вивченими причинами кіматопатій є наступні:
1. Іонізуюче випромінювання: крім прямої дії на ДНК і генетичний апарат клітини, іонізуюча радіація має прямий токсичний ефект на клітини плоду, який розвивається, і є причиною багатьох природжених аномалій в результаті впливу її в період вагітності.
2. Тератогенні вірусні інфекції: вірус краснухи є найсильнішим тератогенним вірусом, тобто він служить причиною великої кількості природжених дефектів. Трансплацентарне інфікування плоду вірусом під час першого триместру вагітності, коли плід розвивається найактивніше, призводить до розвитку великої кількості природжених аномалій. Найвищий ризик (біля 70%) у перші 8 тижнів вагітності. Вірус краснухи порушує синтез білків у тканинних культурах. Синдром краснухи об’єднує тріаду природжених аномалій: вади серця, глухоту і катаракту, які дуже часто спостерігаються у хворих дітей. Також були описані випадки мікроцефалії, розумової відсталості і мікроофтальмії. Ризик інфікування плоду вірусом краснухи різко знизився в результаті імунізації проти цієї інфекції. Тератогенний ефект інших вірусних інфекцій дискутується. Є повідомлення про тератогенну дію вірусів грипу, паротиту (свинки) і вітряної віспи.
3. Медикаменти: під час вагітності необхідно виключити приймання ліків будь-якого типу, за винятком випадків, коли це необхідно для порятунку життя матері або плоду. Немає ліків, які можуть бути визнані цілком безпечними, особливо під час ранніх термінів вагітності. Незважаючи на те, що всі застосовувані ліки проходять іспити на вагітних тваринах, безпека їх для людей може бути встановлена тільки після багаторічного їхнього використання, як це трапилося в США при застосуванні талідаміду і діетилстильбестролу.
Талідамід: є слабким седативним препаратом, який широко використовувався в Європі у 60-х роках, поки не з’явилися епідеміологічні докази того, що він є причиною порушень розвитку плоду (фокомелії) при вживанні його під час вагітності. В результаті порушення розвитку кінцівок ноги і руки дитини нагадують ласти моржа - короткі кукси кінцівок, близько розташовані до тулуба.
Діетилстильбестрол: є синтетичним естрогеном, який широко використовувався у 50-х роках для лікування загрозливого аборту. У дочок жінок, які приймали діетилстильбестрол, часто розвивалися епітеліальні аномалії піхви, включаючи збільшення кількості слизових залоз (вагінальний аденоз), у більш важких випадках - світлоклітинну аденокарциному.
4. Алкоголь (фетальний алкогольний синдром): споживання матір’ю алкоголю під час органогенезу в ранній період вагітності призводить до природжених порушень, вираженість яких залежить від кількості вживаного алкоголю, коли жінка може ще не знати, що вона вагітна. Фетальний алкогольний синдром (ФАС) виявляється у 1 з 1000 живонароджених у США і в 30-50% дітей, народжених матерями, які вживають більше, як 125 г алкоголю (біля 450 мл віскі) щодня. ФАС характеризується відставанням у фізичному розвитку, наявністю порушень будови лицьового черепа (вузькі очні щілини, мікрогнотія), серцевих вад (найчастіше - дефекти перегородок), порушеннями будови хребта, включаючи spina bifida, і розумової відсталості з мікроцефалією та недорозвиненням мозку.
5. Паління цигарок: паління великої кількості цигарок під час вагітності призводить до відставання дитини у фізичному розвитку. За літературними даними тератогенного ефекту паління не описано.
З інших екзогенних чинників, які впливають на розвиток кіматопатій, слід відзначити гіпоксію різного генезу, ендокринні захворювання матері такі як цукровий діабет, тиреотоксичний зоб.
Патогенез кіматопатій. Майже будь-яка причина, що заподіює шкоду дитині або дорослому, може також впливати на плід. Незважаючи на те, що плід захищений від прямого впливу зовнішнього середовища, він є особливо чутливим до пошкоджень під час швидкого розмноження клітин і первинного диференціювання органів. До того ж нормальний ріст плоду значно залежить від нормальної експресії генетичної інформації та інтеграції між плацентою і кровотоком матері.
Механізм розвитку кіматопатій до сьогодні вивчений недостатньо. Водночас виявлено ряд закономірностей:
1. При будь-якій патогенній дії обов’язково відбувається порушення нормального розвитку зародка, тобто порушення онтогенезу, яке позначається як дизонтогенез. Дизонтогенез у різні періоди кіматогенезу проявляється на різних рівнях - від грубих порушень розвитку зародка, не сумісних з життям у періоді бластогенезу, до ультраструктурних змін у клітинах у пізньому фетальному періоді.
2. В пізньому періоді кіматогенезу можлива додаткова відповідна реакція з боку зародка на вплив патогенного чинника у вигляді загальнопатологічних процесів, таких як пошкодження, компенсаторно-пристосувальні, запалення, імунні реакції. Тому можливе сполучення аномалій розвитку плоду з патологічними процесами. Наприклад, формування вад серця з гіперплазією сполучної тканини, поєднання вад розвитку головного мозку з наявністю некрозів, крововиливів.
3. Велике значення в патогенезі того чи іншого стану зародка має час впливу на нього патогенного чинника. Наприклад, у періоді бластогенезу зародок на будь-який вплив відповідає порушенням імплантації або розвитком ембріо- і трофобласта в бластоцисті. Загибель ембріона в результаті важких порушень у перші 14 тижнів називається спонтанним (мимовільним) абортом, а в більш пізні терміни - внутрішньоутробною смертю плоду. У період ембріогенезу майже будь-яке пошкодження призводить до розвитку тієї чи іншої природженої вади або до загибелі ембріона. Ряду тератогенним чинникам притаманна тропність до певних тканинних зачатків, що спричиняє певні види вад (наприклад, талідамід і діетилстильбестрол). Водночас той самий тератогенний чинник може викликати різні вади розвитку, діючи в різні терміни ембріогенезу. Крім того, необхідно враховувати, що різні тератогенні чинники призведуть до тієї ж самої вади розвитку залежно від часу їхнього впливу на ембріон. Для кожного органа існує певний відрізок часу, протягом якого при дії тератогенного чинника виникає вада розвитку цього органа. Цей відрізок часу одержав назву тератогенного термінаційного періоду, тобто граничного терміну, протягом якого тератогенний фактор може викликати природжену ваду. Користуючись даними ембріології, можна сказати про терміни виникнення тієї чи іншої вади розвитку і скласти так звані тератологічні календарі для вад розвитку різних органів. Доведено, що чим вища мітотична активність тканин, які розвиваються, тим чутливіші вони до впливу тератогенного чинника.
У періоді фетогенезу відбувається подальше диференціювання тканин і дозрівання органів плоду. Всі види патології плоду, які виникають у цьому періоді, називаються фетопатіями (від лат. foetus - плід). Розрізняють ранні (до 28 тижнів вагітності) і пізні (від 28 тижнів і до пологів) фетопатії. Фетопатії характеризуються такими особливостями:
1. Рідкістю природжених вад, зумовлених впливом тератогенних чинників у плодовому періоді;
2. Будь-яке пошкодження у цьому періоді спричиняє за собою розвиток вад на тканинному рівні. При цьому може спостерігатися або неправильне співвідношення тканин органів, або затримка їх дозрівання (наприклад, при мегаколоні зайвий розвиток м’язової тканини у стінці кишки при відсутності в ній достатньо розвинених нервових клітин; затримка дозрівання нирок супроводжується великою кількістю клубочків зародкового типу);
3. Наявністю переважно генералізованих форм інфекцій. Характерно багато вогнищ, головним чином, альтеративного запалення в паренхіматозних органах або наявність генералізованого гранульоматозу (наприклад, при природженому лістеріозі);
4. Інфекційні і токсичні процеси супроводжуються вираженим геморагічним діатезом (петехії на шкірі, слизових оболонках, крововиливи у внутрішні органи);
5. Спостерігається затримка інволюції і зайва проліферація клітин в осередках екстрамедулярного кровотворення;
6. Відзначається переважання у процесах гіпертрофії і регенерації гіперплазії елементів мезенхіми, які призводять до зайвого розвитку сполучної тканини (наприклад, при муковісцидозі - у підшлунковій залозі, при фіброеластозі серця - розростання еластичної та фіброзної тканини в ендокарді).
БЛАСТОПАТІЇ
Патологія бластогенезу обмежується першими 15 добами після запліднення. До основних кінцевих результатів бластопатій відносяться:
— порожні зародкові мішки (вони утворюються внаслідок аплазії або ранньої загибелі ембріобласта з наступною його резорбцією);
— гіпоплазія та аплазія позазародкових органів (амніону, амніотичної ніжки, жовткового мішка);
— двійчасті вади розвитку (симетричні та асиметричні, тобто цілком або частково зрощені близнюки);
— позаматкова вагітність (імплантація заплідненого яйця в розі і біля внутрішнього зіву матки) або порушення глибини імплантації (поверхнева, в основному не глибока).
Причиною бластопатій переважно є хромосомні аберації в поєднанні з впливом середовища (наприклад, ендокринні, серцево-судинні захворювання матері, гіпоксія, тощо).
Патологія розвитку всього ембріона являє собою загальні порушення, у більшості випадків не сумісні з життям. Велика частина зародків, пошкоджених в результаті бластопатій, елімінується шляхом спонтанних абортів, причому елімінація, як правило, відбувається не в момент пошкодження зародка або навіть його загибелі, а дещо пізніше, здебільшого через 3-4 тижні. Поодинокі і множинні вади розвитку, які виникають в період бластули (у перші 8-12 тижнів), зустрічаються приблизно в 30% усіх спонтанних абортів. Поєднання цих вад з аномаліями посліду, як правило, призводить до загибелі зародка.
Двійчасті виродки зустрічаються у вигляді зрощеної двійні. Якщо зрощена двійня складається з рівних симетрично розвинених компонентів, вона називається диплопагусом (від грец. diplos - подвійний, pagus – з’єднувати); якщо вона складається з асиметрично розвинених компонентів - гетеропагусом (від грец. heteros - інший), при цьому недорозвинений близнюк, який перебуває в залежності від іншого, розвиненого, одержав назву паразита. При зрощенні в області голови таку ваду називають краніопагусом, в області грудей - торокопагусом, в області тазу – ішіопагусом тощо. Двійчасті виродки загалом нежиттєздатні. У рідкісних випадках описана значна тривалість життя таких близнюків до зрілого віку. В легких випадках зрощень тільки м’яких тканин можлива хірургічна корекція.
ЕМБРІОПАТІЇ
Усі види патології ембріона (з 16 по 75 день вагітності), індуковані впливом пошкоджуючих факторів, називаються ембріопатіями. Ембріопатії характеризуються порушеннями формування органів, які закінчуються або загибеллю ембріона, або вродженими вадами розвитку. В якості синонімів терміну “вроджена вада розвитку” можуть застосовуватися терміни “вроджені аномалії”, “вроджені вади” і “вади розвитку”.
Під терміном вроджена вада розвитку” варто розуміти стійкі морфологічні зміни органа або всього організму, які виникають внутрішньоутробно і виходять за межі їхньої можливої будови, призводять до розладів функції. Ступінь вираженості вроджених вад розвитку різний: від незначних відхилень у структурі одного органа до важких змін багатьох органів, несумісних з життям.
До вроджених вад відносяться такі порушення розвитку:
1. Аплазія (агенезія) - повна вроджена відсутність органа або його частини. У більшості випадків обидва терміни застосовуються як синоніми, проте, щоб підкреслити не тільки відсутність органа, але і його зачатка, використовують термін “агенезія”. Відсутність окремих частин органа у багатьох випадках позначається терміном, утвореним від грецького слова oligos (малий) і назви ураженого органа (наприклад, “олігодактилія” - відсутність одного або декількох пальців, “олігогірія” - відсутність окремих звивин головного мозку;
2. Вроджена гіпоплазія - недорозвинення органа, яке проявляється дефіцитом його відносної маси або розмірів. Зменшення маси тіла плоду або новонародженого називають “вроджена гіпотрофія (гіпоплазія)”. Стосовно дітей більш старшого віку для позначення зменшених розмірів тіла застосовують термін “нанізм” (карликовість, мікросомія);
3. Вроджена гіпертрофія (гіперплазія) - збільшення відносної маси (або розміру) органа за рахунок збільшення кількості (гіперплазії) або обсягу (гіпертрофії) клітин. Макросомія (гігантизм) - збільшення довжини і маси всього тіла. Для позначення збільшення органів або їхніх частин застосовують префікс від грец. pachis (товстий) (наприклад, “пахігірія” - потовщення звивини головного мозку, “пахіакрія” - потовщення фаланги пальців). Подвоєння, а також збільшення кількості щодо того чи іншого органа або його частини (подвоєння матки, подвійна дуга аорти) позначається терміном з префіксом “полі” (від грец. poly - багато) (наприклад, “полігірія”, “полідактилія”, “поліспленія”).
4. Зміна форми органів, пов’язана з атрезією - повною відсутністю каналу або природного отвору, стенозом - звуженням каналу або отвору, нерозділенням (злиттям) органів. Назва пороків, які визначають нерозділення кінцівок або їх частин, починається з грецького префікса syn, sym (разом), наприклад, “синдактилія” - нерозділення пальців, “симподія” - нерозділення нижніх кінцівок.
5. Ектопія - зміщення органа, тобто розташування його в незвичному місці (наприклад, розташування нирки в малому тазу, розташування серця поза грудною кліткою).
6. Персистування - зберігання ембріональних структур, які в нормі зникають до певного періоду розвитку. Однією з форм персистування є дизрафія (арафія) – незрощення ембріональної щілини (щілини губи, піднебіння, хребта, уретри).
7. Гетеротопія - наявність клітин, тканин або цілих ділянок органа в іншому органі або в тих зонах того самого органа, де їх не повинно бути (наприклад, ділянки підшлункової залози в дивертикулі Меккеля, острівці хряща в легенях поза стінкою бронхів. Такі зміщення клітин і тканин, як правило, виявляються лише під мікроскопом. Їх іноді називають хористіями (від грец. chorista - який відокремлюється), на відміну від гамартій (від грец. gamartus - помилка), під якими розуміють неправильне співвідношення тканин, що супроводжується пухлиноподібним розростанням. Прикладом гамартій може бути розростання фіброзної тканини у нирці у вигляді острівця, позбавленого епітеліальних структур.
Нерідко спостерігається поєднання органних вад, характерних для періоду бластогенезу, з вадами, при яких порушення розвитку спостерігається на рівні тканинного диференціювання, в основному в термінах, відповідних ранньому фетальному періоду. Таким чином, бластопатії часто поєднуються з ранніми фетопатіями. Вроджені вади розвитку дуже різні, нараховують тисячі нозологічних форми.
КЛАСИФІКАЦІЯ ВРОДЖЕНИХ ВАД РОЗВИТКУ
Вроджені вади розвитку розділяють за ступенем поширеності в організмі, за локалізацією в тому чи іншому органі, за етіологією.
За поширеністю вроджені вади можуть бути:
— ізольовані, локалізовані в одному органі (наприклад, стеноз пілоруса, персистування артеріальної протоки);
— системні - в межах однієї системи органів (наприклад, хондродисплазія);
— множинні, локалізовані в органах двох і більше систем.
За локалізацією природжені пороки розвитку органів і систем бувають:
1. Центральної нервової системи та органів чуття.
2. Обличчя і шиї.
3. Серцево-судинної системи.
4. Дихальної системи.
5. Органів травлення.
6. Кістково-м’язової системи.
7. Сечових органів.
8. Статевих органів.
9. Ендокринних органів.
10. Шкіри та її придатків.
11. Інші.
Етіологічна класифікація практично неможлива, у всякому разі в даний час, тому що причина, яка викликала ваду, здебільшого залишається нерозкритою. За етіологічною ознакою розрізняють три групи вроджених вад:
— спадково зумовлені вади (генні і хромосомні);
— екзогенні, тобто вади розвитку, зумовлені пошкодженням тератогенними чинниками безпосередньо ембріона або плоду;
— мультифакторіальні (до вад мультифакторіальної етіології за пропозицією наукової групи ВООЗ відносять порушення, викликані спільним впливом генетичних і екзогенних чинників, жодний з яких окремо не є причиною вади).
НАЙВАЖЛИВІШІ ВАДИ РОЗВИТКУ
Вроджені вади серця
Вроджені вади серця і судин являють собою один з найпоширеніших видів вад, поступаючись за частотою лише вадам розвитку центральної нервової системи.
Етіологія. Причина виникнення більшості вроджених вад серця не відома. Можливо, що багато випадків пов’язані з дією невідомих тератогенів у першому триместрі вагітності під час розвитку серця. Більшість вроджених вад серця не є спадковими. У деяких випадках причину можна встановити.
1. Краснуха. Трансплацентарне інфікування плоду в першому триместрі вагітності є причиною багатьох вад серця, таких як відкрита артеріальна протока і стеноз легеневої артерії. Причиною цих вад також можуть бути інші вірусні інфекції (грип, свинка).
2. Хромосомні порушення. У 20% пацієнтів з синдромом Дауна визначаються дефекти атріо-вентрикулярних клапанів, а також дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородок. При синдромі Тернера також у 20% випадків спостерігаються ураження серця, найчастішим з яких є коарктація аорти. При трисоміях 13 і 18 хромосом і синдромі котячого лементу спостерігається дефект міжшлуночкової перегородки.
3. Ліки та інші хімічні речовини. Талідамід викликає важкі структурні порушення в плоду, включаючи ураження серця. Рідше причиною вроджених захворювань може бути фетальний алкогольний синдром.
Класифікація. Природжені вади серця можуть спостерігатися або в камерах серця, або у великих судинах. Найчастіші вади класифікуються на основі: (1) структури ураження серця, (2) шунтування між двома половинами і (3) для вад зі скиданням крові - за наявністю або відсутністю ціанозу. Розрізняють два основних типи вад - синій і білий. При вадах синього типу спостерігається ціаноз, тобто синюшне забарвлення шкіри і слизових оболонок, які виникають в результаті накопичення відновленого гемоглобіну в артеріальній крові. При вадах серця, які супроводжуються ціанозом, він виникає в результаті скидання крові справа-наліво, внаслідок чого неоксигенована венозна кров, минаючи легені, потрапляє у велике коло кровообігу (центральний ціаноз). При вадах білого типу гіпоксія відсутня, напрямок течії крові зліва - направо. Цей розподіл схематичний і не завжди застосовується.
Дефект міжпередсердної перегородки. Дефект міжпередсердної перегородки - одна з найчастіших вад, пов’язаних з порушенням ділення порожнин серця. Найчастіше дефект міжпередсердної перегородки виникає в результаті порушення розвитку вторинної перегородки, має легкий ступінь вираженості і інколи не проявляється до дорослого віку. До смертельного виходу в неонатальному періоді призводять лише великі дефекти перегородки або поєднання їх з іншими вадами серця. У більшості випадків дефект настільки великий (більше 2 см), що виникає вирівнювання тиску в лівому і правому передсерді в результаті скидання крові зліва-направо через отвір у перегородці. Загалом об’єм кровотоку через легеневі артерії вдвічі перевищує серцевий викид у велике коло кровообігу, у результаті чого відбувається розширення і гіпертрофія правого шлуночка внаслідок переповнювання його кров’ю. Ця вада в основному добре компенсується, і правошлуночкова недостатність зустрічається дуже рідко.
Клінічно він проявляється гіпертрофією правого шлуночка і запізненням закриття клапанів легеневої артерії, що призводить до появи розщепленого другого тону, тривалість якого не залежить від дихання (фіксоване розщеплення). Збільшення кровотоку через устя легеневої артерії проявляється наявністю систолічного шуму та акцентом другого тону над легеневою артерією. Діагноз ставиться на підставі результатів катетеризації порожнин серця, ехокардіографії та ізотопних досліджень серця.
Основним ускладненням дефекту міжпередсердної перегородки є розвиток легеневої гіпертензії, підвищення тиску у правих відділах серця і розвиток правошлуночкової недостатності з реверсією шунта і ціанозом. У результаті цього дефекту може спостерігатися парадоксальна емболія судин великого кола кровообігу.
Іноді дефект міжпередсердної перегородки виникає у результаті порушення розвитку первинної перегородки (у 5% випадків). Він представлений великим дефектом у нижній частині перегородки і часто поєднується з ураженням мітрального клапана. Найчастіше даний вид пороку спостерігається при синдромі Дауна. Цей дефект має важкі прояви в ранньому дитинстві, особливо, коли на нього нашаровується мітральна недостатність.
Дефекти міжшлуночкової перегородки. Ця вада найчастіше зустрічається у дітей. У більшості випадків спостерігається незрощення мембранозної частини міжшлуночкової перегородки на рівні основ півмісяцевих клапанів. Цей дефект класифікується виходячи з розмірів.
Маленькі дефекти міжшлуночкової перегородки (менше 0,5 см у діаметрі) зустрічаються досить часто. При них виникає невеличкий шунт зліва направо в період систоли. У результаті наявності шунта, зумовленого високим градієнтом тиску, виникає голосний пансистолічний шум, який щонайкраще вислуховується по лівому краю грудини. При катетеризації порожнин серця визначається наявність оксигенованої крові в правому шлуночку. У хворих з цим дефектом клінічна картина убога. По мірі росту серця відносний розмір отвору зменшується, аж до повного спонтанного закриття.
Великі дефекти міжшлуночкової перегородки набагато серйозніші. Клінічні прояви спостерігаються вже в ранньому дитинстві. Спочатку великий обсяг крові, який скидається зліва направо під час систоли, викликає перевантаження і гіпертрофію обох шлуночків і пансистолічний шум. Збільшена течія крові в малому колі кровообігу стає причиною легеневої гіпертензії та акценту II тону над легеневою артерією. Прогресуюче потовщення і звуження дрібних гілок легеневої артерії призводить до збільшення тиску в правому шлуночку, зниження обсягу шунтованої крові і зрештою - реверсії шунта. При цьому розвивається ціаноз (синдром Ейзенменгера). Реверсія шунта розвивається через якийсь час після народження (запізнілий ціаноз), при цьому пансистолічний шум зменшується або цілком зникає. У хворих з дефектом міжшлуночкової перегородки часто виникає бактеріальний ендокардит.
Вроджені вади серця з порушенням поділу артеріального стовбура. У нормі первинний ембріональний артеріальний стовбур розділяється на два - на аортальний і легеневий, між якими зберігається невеличка ділянка з’єднання, у якому формується Боталлова протока.
Загальний артеріальний стовбур являє собою ваду, при якій з серця виходить одна судина, яка розташовується над дефектом у міжшлуночковій перегородці. У деяких випадках дефект настільки великий, що має місце загальний шлуночок. Число стулок півмісяцевого клапана коливається від 2 до 6. Зустрічається рідко. При цій ваді спостерігається гіпоксія великого кола (змішана кров надходить в аорту). Діти з такою вадою вмирають на першому році життя.
Транспозиція судин - відходження аорти від правого шлуночка, легеневої артерії - від лівого. При відсутності обхідних шунтів (дефектів перегородок, відкритої артеріальної протоки) вада не сумісна з життям. При зміщенні перегородки артеріального стовбура вправо спостерігається стеноз і атрезія легеневої артерії. Вада супроводжується гіпоксією і вираженим ціанозом (синій тип вади). При зміщенні перегородки артеріального стовбура вліво спостерігається стеноз і атрезія аорти. Діти нежиттєздатні.
Відкрита артеріальна протока (персистування Боталлової протоки). Артеріальна протока у плода є нормальним судинним каналом, який з’єднує легеневу артерію та аорту, в результаті чого кров з правого шлуночка минає нефункціонуючі легені плоду. При народженні після розправлення легень опір судин легень падає, при цьому знижується кровоток через протоку, і вона закривається у результаті скорочення м’язової оболонки. Остаточна облітерація в основому відбувається до 8-го тижня після народження, в недоношених дітей анатомічне закриття артеріальної протоки може бути відстрочене до декількох місяців. Індометацин прискорює закриття відкритої артеріальної протоки.
При маленькому дефекті артеріальної протоки відбувається невеличке скидання крові зліва направо протягом усього серцевого циклу, тому що градієнт тиску між аортою і легеневою артерією не залежить від фази серцевого циклу. Це є причиною виникнення типового постійного шуму. При маленькому дефекті клінічні прояви невеличкі. При катетеризації порожнин серця визначається збільшення оксигенації крові в легеневій артерії залежно від ступеня шунтування. В артеріальній протоці можуть виникати процеси, які аналогічні бактеріальному ендокардитові.
При великому дефекті артеріальної протоки високий тиск в аорті передається в легеневу артерію, що служить причиною вираженої легеневої гіпертензії і зрештою призводить до розвитку реверсії шунта (синдром Ейзенменгера). Течія крові здійснюється при цій ваді зліва-направо (білий тип вади). Ізольований тип вади добре піддається хірургічній корекції.
Коарктація аорти. Коарктація аорти - це звуження перешийка, рідше грудної і черевної аорти. Компенсація цієї вади здійснюється за рахунок розвитку колатерального кровообігу через міжреберні артерії, артерії грудної клітки та різкої гіпертрофії лівого шлуночка серця. Перші ознаки декомпенсації виявляються до 10 років життя дитини.
Комбіновані вроджені вади серця. Серед комбінованих вад частіше зустрічаються тріада, тетрада і пентада Фалло. Тріада Фалло має три ознаки: (1) дефект міжшлуночкової перегородки, (2) стеноз легеневої артерії і як наслідок цього (3) гіпертрофія правого шлуночка. Тетрада Фалло характеризується: (1) великим дефектом міжшлуночкової перегородки, (2) стенозом легеневої артерії, (3) декстрапозицією аорти (зміщення устя аорти вправо) і (4) гіпертрофією правого шлуночка. Пентада Фалло, крім цих чотирьох ознак включає п’яту ознаку - дефект міжпередсердної перегородки. При всіх вадах типу Фалло відзначається течія крові справа-наліво, зменшення кровотоку в малому колі кровообігу, гіпоксія, ціаноз (синій тип пороку). Тетрада Фалло є найчастішим “синім” пороком серця. У результаті стенозу легеневої артерії підвищується тиск у правому шлуночку, тому шунтування відбувається справа-наліво, у результаті чого венозна кров потрапляє у велике коло кровообігу, що проявляється ціанозом. Тетрада Фалло є важким дефектом і виявляється при народженні центральним ціанозом (“сині діти”). Без лікування прогноз несприятливий. Завдяки коригуючій хірургії прогноз значно поліпшився за останні два десятиліття.
Вроджені вади центральної нервової системи
Вроджені вади ЦНС за частотою займають перше місце серед інших вад і зустрічаються приблизно у 30% випадків серед вад розвитку, які виявляються у дітей.
Розрізняють такі основні найважчі вроджені вади ЦНС:
1. Вроджені вади кінцевого мозку, які виникли в результаті незмикання нервової трубки:
А. Аненцефалія - відсутність великого мозку, яка поєднується з акранією - відсутністю кісток склепіння черепа і м’яких тканин. Довгастий і спинний мозок збережені. На місці головного мозку зустрічається сполучна тканина, багата судинами, де виявляються окремі нейрони і клітини нейроглії.
Б. Черепно-мозкові грижі - грижове випинання в області дефекту кісток черепа. Грижі локалізуються переважно в місцях з’єднання черепних кісток: між лобовими кістками, біля кореня носа, між тім’яною і висковою кісткою, в області з’єднання потиличних кісток, біля внутрішнього рогу очей. Розрізняють - менінгоцелє - грижовий мішок представлений твердою мозковою оболонкою і шкірою, а його вмістом є цереброспінальна рідина, менінгоенцефалоцелє - у грижовий мішок випинається той або інший відділ головного мозку, енцефалоцистоцелє - вмістом грижового мішка є речовина мозку і мозкових шлуночків. Частіше зустрічаються:
В. Поренцефалія - характеризується наявністю кіст різноманітних розмірів у головному мозку, які з’єднуються з вентрикулярною системою і субарахноїдальним простором і вистелені епендимою. Її необхідно відрізняти від несправжньої поренцефалії - замкнутих порожнин, які позбавлені епендимарної вистилки і являють собою кісти як вихід попередніх вогнищ сірого і червоного розм’якшення тканини головного мозку.
2. Вроджені вади кінцевого мозку, які є наслідком порушення міграції і диференціювання нервових клітин:
А. Мікро- і полігірія - велике число дрібних і аномально розташованих звивин кінцевого мозку. Здебільшого мікрогірія буває двосторонньою і симетричною і, як правило, супроводжується порушенням пошарової будови кори;
Б. Агірія - відсутність у великих півкулях борозен, звивин і пошарової будови кори. Агірія клінічно проявляється порушенням ковтання, м’язовою гіпотонією, судомами, психомоторним недорозвиненням. Більшість дітей вмирають протягом першого року життя;
В. Мікроцефалія - зменшення маси, розмірів і гістологічних структур головного мозку. Поєднується часто з мікро- і полігірією. Особливо зменшуються лобові області. Кора великих півкуль недорозвинена, в ній виявляються як зрілі, так і незрілі нервові клітини.