Ведение пациенток с синдромом шерешевского-тернера

Диспансеризация пациенток

Наблюдение эндокринолога – 1 раз в 6 мес.

Антропометрия – 1 раз в 6 мес.

Контроль веса – 1 раз в 6 мес.

Определение костного возраста – 1 раз в год

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства – 1 раз в год

Ультразвуковое исследование органов малого таза – в 14 лет перед началом заместительной гормонотерапии

Контроль артериального давления – 1 раз в 6 мес.

Эхокардиография – при первичной постановке на учет и в подростковом возрасте

Контроль сахара крови – 1 раз в 6 мес., при лечении гормоном роста 1 раз в 2 мес.

Контроль за уровнем Т4 ТТГ6 – 1 раз в год

Определение ФСГ, ЛГ – в 14 лет перед началом заместительной гормонотерапии

Контроль общего анализа крови, мочи, биохимических параметров крови (креатинин, трансаминаза, электролиты, щелочная фосфотаза) – 1 раз в год

Наблюдение кардиолога, отоларинголога, ортодонта, ортопеда, нефролога и врачей других специальностей – по показаниям.

Лечение детей и подростков с синдромом Шерешевского-Тернера

Основными задачами лечения больных в детском и подростковом возрасте являются:

• Увеличение конечного роста

• Формирование вторичных половых признаков и установление регулярного менструального цикла

• Коррекция пороков развития

• Профилактика остеопороза

В соответствии с принятыми на 5-м Международном симпозиуме по синдрому Тернера в марте 2000 г. рекомендациями по диагностике и лечению выполнение двух первых задач можно разделить на этапы:

Лечение в допубертатном периоде. Лечение гормоном роста с раннего возраста при снижении SDS до -2 и менее. Лечение оксандролоном совместно с гормоном роста после 8 лет.

Лечение в пубертатном возрасте. Лечение гормоном роста и оксандролоном до достижения костного возраста 15 лет или снижения скорости роста до 2 см в год. Лечение эстрогенами девочек с паспортным возрастом 15 лет и более с последующей циклической заместительной терапией.

Лечение взрослых больных. Заместительная гормонотерапия до возраста 45 лет. Возможно пролонгированная заместительная гормонотерапия для профилактики и лечения остеопороза.

Лечение низкорослости при синдроме Шерешевского-Тернера

Генно-инженерные препараты гормона роста человека

В настоящее время наиболее эффективным средством лечения низкорослости у пациенток являются препараты гормона роста человека, полученные с использованием технологий рекомбинантной ДНК. Международная база данных мониторинга роста KIGS содержит информацию о лечении гормоном роста «генотропин» около трех тысяч пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера (4,5). Средний возраст начала терапии значительно варьирует, но в последние годы он снизился до 8,6 лет. В течение первого года терапии наблюдается увеличение роста пациенток до 7 см/год, на втором году почти на 6 см/год, и в течение 3 года – 5 см/год, что остается выше, чем у нелеченных. Факторы, влияющие на эффективность терапии гормоном роста при лечении больных с синдромом Шерешевского-Тернера, до конца не ясны. Наиболее эффективным режимом терапии гормоном роста больных синдромом Шерешевского-Тернера считается его ежедневное подкожное введение в вечерние часы (20-22.00) в дозе 1 Ед/кг/неделю (0,33 мг/кг/нед).

Терапию гормоном роста прекращают, когда костный возраст пациентки становится равен 15 годам, а скорость роста падает до 2 см/год.

Анаболические стероиды

Анаболические стероиды применяют для лечения низкорослости достаточно широко, в то же время эффективность такой терапии оценивается неоднозначно. Поскольку препараты этой группы (ретаболил), обладая андрогенным эффектом, увеличивают костный возраст, что является неблагоприятным фактором для увеличения ростового прогноза.

Анаболический стероид нового поколения оксандролон имеет минимальные побочные эффекты. Механизм действия оксадролона до конца не ясен, предполагают, что он непосредственно вызывает рост хряща, не вмешиваясь в систему СТГ-ИФР-I. Назначается оксандролон девочкам старше 8 лет в дозе 0,05 мг/кг/день в форме таблеток и только в сочетании с гормоном роста.

Лечение половыми гормонами

В популяции здоровых девочек начало развития молочных желез наступает в возрасте 10,5+2 года. Процесс полового созревания начинается с телархе и завершается первой менструацией (менархе), продолжается около двух с половиной лет.

В соответствии с принятыми на 5-м Международном симпозиуме по синдрому Тернера в Милане в марте 2000 года рекомендациями по диагностике и лечению синдрома Шерешевского-Тернера терапию эстрогенами для улучшения ростового прогноза следует начинать в возрасте 15 лет, когда достигнут рост, близкий к окончательному (5). До начала эстрогенотерапии необходимо провести исследование уровня гонадотропинов, чтобы убедиться в отсутствии возможного спонтанного пубертата. При получении нормальных значений ФСГ и ЛГ необходимо проводить ультразвуковое исследование матки и яичников. Высокие значения гонадотропных гормонов позволяют назначить заместительную гормонотерапию эстрогенами.

Выбор эстрогенсодержащего препарата зависит от арсенала, существующего на фармацевтическом рынке.

Существует четыре группы эстрогенов, пригодных для клинического применения:

Эстрадиол – препарат, идентичный эндогенным эстрогенам, синтезируемым яичником.

Эстрадиол-валерат – незначительная модификация природной молекулы (этерифицированная форма).

Конъюгированные лошадиные эстрогены (эквилины) – смесь эстрогенов, получаемая из мочи жеребых кобыл и содержащая, главным образом, эстрона сульфат и эквилина сульфат.

Синтетические эстрогены: этинилэстрадиол – синтетический препарат с эстрогенными свойствами. Синтетические эстрогены обладают достаточно выраженными побочными гепатотоксическими свойствами и потенциально опасны ввиду возможности развития ряда серьезных побочных эффектов (например, артериальная гипертензия и тромбофилические состояния). Гепатотоксический потенциал синтетических эстрогенов в 4-18 раз выше, чем у нативных эстрогенов.

В связи с вышеизложенным, в настоящее время синтетический эстроген – этинилэстрадиол практически не используется. Предпочтение отдается эстрогенам, близким по химическому строению к эндогенному эстрадиолу: эстрадиол-валерат (прогинова), 17-эстрадиол (эстрожель, дивигель, эстрофем), конъюгированные эстрогены (премарин).

Режим дозирования: Прогинова, эстрофем назначаются в соответствующем возрасте в дозе 0,5мг в сутки. Первоначальный курс составляет 5-6 месяцев. В ходе терапии контролируется рост молочных желез, состояние матки и эндометрия (М-эхо) с помощью ультразвукового исследования. Через 6 месяцев доза эстрогенов увеличивается до 1мг в сутки. Через 12-18 месяцев монотерапии эстрогенами переходят на заместительную гормонотерапию эстроген-гестагенными препаратами. Имитация циклической работы нормальных яичников осуществляется путем назначения препаратов, содержащих эстроген и прогестаген (циклопрогинова, трисеквенс, дивина). Наиболее предпочтительным является комбинированный препарат фемостон 2/10. Он содержит микронизированный 17-эстрадиол в дозе 2 мг (14 оранжевых таблеток) и 2 мг 17-эстрадиола +10 мг дидрогестерона (14 таблеток желтого цвета). По своим химическим свойствам дидрогестерон превосходит эндогенный прогестерон, поскольку он активен при введении внутрь даже в малых дозировках и характеризуется избирательными прогестагенными свойствами, не обладая иной гормональной активностью. Заместительная гормонотерапия проводится до достижения возраста менопаузы. Возможна и более длительная терапия для профилактики и лечения остепороза.

«Чистая» агенезия гонад. Кариотип ХХ

Кариотип ХХ характеризуется женским строением наружных и внутренних половых органов, гонады представлены в виде соединительнотканных тяжей (стреков). Симптомы дисэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера, отсутствуют. Предполагаемая причина заболевания – мутация аутосомного или Х-сцепленного гена, приводящая к нарушению формирования первичной половой закладки в полноценный тестикул или яичник. Этот процесс осуществляется на 6-10 неделе внутриутробного развития и требует полноценного набора половых хромосом (ХХ – у девочки и ХY – у мальчика). Наиболее изучена роль Y-хромосомы в процессе формирования яичка. Ген, запускающий этот процесс, расположен на коротком плече Y-хромосомы и носит название SRY – sex determining region of the Y-chromosome.

Отсутствие этого гена или его мутация приводит к агенезии или дисгенезии тестикулярной ткани, неполноценному формированию основных секреторных элементов яичка: клеток Лейдига и клеток Сертоли. В дифференцировки гонад участвуют также гены, расположенные в аутосомах. В процессе эмбрионального развития тестикулярные клетки обладают высокой активностью, продуцируя тестостерон, вызывающий маскулинизацию наружных гениталий, и антимюллеровский фактор (АМФ), вызывающий регресс мюллеровых протоков – предшественников женских внутренних гениталий. Недостаток секреции тестостерона и АМФ приводит к нарушению формирования наружных и внутренних половых органов по мужскому типу, их бисексуальному строению и формированию внутренних женских гениталий.

Пациентки с «чистой» формой агенезии гонад в допубертатном периоде ничем от своих сверстниц не отличаются. Диагноз чаще всего устанавливается в период пубертата, при отсутствии формирования вторичных половых признаков, первичной аменорее.

Наиболее характерным для пациенток с «чистой» формой дисгенезии гонад является:

• Нормальный или высокий рост и пропорциональное телосложение

• Отсутствие соматических аномалий развития

• Отсутствие развития молочных желез

• Первичная аменорея

• Отставание биологического возраста от паспортного (задержка созревания костей)

• Индифферентное строение наружных половых органов

• Отсутствие яичников (гонадные тяжи на их месте)

• Высокая секреция гонадотропинов (ФСГ, ЛГ)

• Остеопения и остеопороз

Гормональные показатели типичны для первичных, гонадных форм гипогонадизма – высокие уровни ЛГ, ФСГ, низкие уровни эстрадиола.

Кариотип XY

Описан впервые Swyer в 1955 году и связан с дисгенезией тестикул, поэтому кариотип больной – мужской 46 XY. Причина заболевания связана с делецией короткого плеча Y-хромосомы, содержащего SRY. Предполагаются также аутосомные мутации, нарушающие процесс половой дифференцировки. Характеризуется феминным строением наружных половых органов и внутренних гениталий, стрековым типом гонад, половым инфантилизмом в пубертатном возрасте. Иногда отмечается слабая вирилизация наружных половых органов в виде гипертрофии клитора. Заболевание часто сочетается с неврологическими и почечными врожденными аномалиями. Высок риск развития гонадобластом в пубертатном возрасте.

Как правило, больные обращаются к врачу в период полового созревания с жалобами на отсутствие молочных желез и менструаций. При осмотре определяется отсутствие вторичных половых признаков, слабое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке (либо его полное отсутствие). Стигмы дизэмбриогенеза, как правило, отсутствуют. Рост пациенток высокий или средне-популяционный. Костный возраст меньше паспортного на 2-4 года. Наружные половые органы гипопластичны, половые губы не развиты. Ультразвуковое сканирование органов малого таза позволяет выявить уменьшенную в размерах матку и отсутствие яичников.

Пациенткам с наличием в кариотипе Y-хромосомы необходимо проведение лапароскопии с удалением и гистологическим исследованием стрековых гонад в связи с высоким риском малигнизации. Гистологически тяжи состоят из соединительной ткани, напоминающей овариальную строму, иногда с «включениями» в нее эпителиальных клеток типа Лейдига или единичных дегенерирующих примордиальных фолликулов без половых клеток.

Смешанная форма дисгенезии гонад

(тестикулярная, асимметричная дисгенезия)

Смешанная дисгенезия гонад характеризуется асимметричным формированием гонад, при котором имеется с одной стороны стрек и с противоположной стороны – тестикул. У большинства больных выявляются хромосомные аномалии виде мозаицизма 45ХО/46 ХY. При кариотипе 46 ХY возможны структурные аномалии Y-хромосомы, захватывающие область SRY.

Больные обращаются к врачу с жалобами на маскулинизацию. В некоторых случаях может наблюдаться спонтанная феминизация. В фенотипе могут определяться стигмы дизэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера. Наружные половые органы чаще всего сформированы по женскому типу с гипертрофией клитора. Не исключены варианты бисексуального строения наружных гениталий (расщеплена мошонка, имеется урогенитальный синус). Кавернозные тела полового члена могут быть достаточно сформированы.

Внутренние половые органы всех пациенток сформированы по женскому типу: матка, фаллопиевы трубы, формирующиеся со стороны стрековой гонады.

Наиболее характерным для пациенток со «смешанной» формой дисгенезии является:

• Нормальный или высокий рост и интерсексуальное телосложение с чертами маскулинизации

• Аномалии соматического развития и/или стигмы дизэмбриогенеза при наличии мозаичного пула ХО в кариотипе

• Отсутствие развития молочных желез. Рост молочных желез у таких пациенток чаще всего свидетельствует об озлокачествлении стрековых гонад

• Первичная аменорея

• Отставание биологического возраста от паспортного (задержка созревания костей)

• Индифферентное или маскулинизированное строение наружных половых органов

• Отсутствие яичников (гонадные тяжи на их месте с зачаточным яичком с одной стороны)

• Высокая секреция гонадотропинов (ФСГ, ЛГ)

• Наличие Y-хромосомы в кариотипе

• Остеопения и остеопороз

• Характерной особенностью данной патологии является развитие опухоли дисгенестичной гонады в пубертатном возрасте. По данным Ю.А. Гуркина, опухоль в пубертатном возрасте развивается у 50% больных. К этому предрасполагает ряд факторов: высокая гонадотропная секреция, расположение дисгенетичного тестикула в брюшной полости и др.

Тактика ведения

Значительная частота опухолевого перерождения гонад у подростков со смешанной формой дизгенезии гонад диктует необходимость своевременного их удаления. Удаляются придатки с обеих сторон, так как даже в гонадном тяже или придатке яичка может развиться опухоль (2). Гонадэктомия должна быть произведена в пубертатном возрасте (не позднее 11-12 лет). Только после нее возможно начинать заместительную гормонотерапию. Тактика ЗГТ отличается от таковой при синдроме Шерешевского-Тернера только сроками терапии. Если при типичной форме дизгенезии гонад эстрогенотерапия начинается в 15 лет, то при «чистой» и «смешанной» формах дизгенезии гонад – в 12 лет. Диспансерное наблюдение проводится до 18 лет у гинеколога детского и подросткового возраста, затем у гинеколога-эндокринолога.

Задержка полового развития центрального (конституционально-соматогенного) генеза

Задержка полового развития центрального генеза (ЗПРЦГ) является наиболее частым вариантом задержки пубертата как у девочек, так и у мальчиков. По данным различных авторов, этот вариант патологии составляет от 60 до 80% всех форм задержки пубертата [1, 3, 4].

Этиология и патогенез

Различные этиологические факторы приводят к формированию синдрома задержки пубертата, воздействуя на ключевое звено, «запускающее» пубертат-импульсную секрецию гипоталамического ЛГ-РГ. Патогенетические механизмы воздействия полиэтиологических факторов, приводящие к поздней активации гипоталамо-гипофизарной системы, до конца не ясны.

Изучение семейного анамнеза показывает, что задержка полового развития часто имеет наследственный характер. У 70% матерей пациенток с ЗПРЦГ отмечен поздний пубертат, причем у 37% родителей задержка полового развития имелась у обоих родителей (2).

В то же время встречаются и спорадические формы заболевания. В подобных ситуациях достаточно часто выявляется наличие неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов: патологическое течение беременности у матери, осложненные роды, низкие массо-ростовые характеристики при рождении, неблагоприятная социальная обстановка. Хронические инфекционные и соматические заболевания, как правило, сопровождаются задержкой роста и полового созревания. Ведущее место среди них занимают заболевания желудочно-кишечного тракта, сочетающиеся с нарушением кишечного всасывания (целиакия, хронические панкреатиты, гепатиты, гельминтозы и пр.). Задержка физического развития и пубертата часто возникает на фоне хронической почечной недостаточности, заболеваний сердечно-сосудистой системы, пороков сердца, хронических бронхолегочных заболеваний, некомпенсированной эндокринной патологии (гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь Иценко-Кушинга, гипоталамический синдром и др.). Длительная терапия глюкокортикоидными гормонами соматических заболеваний либо завышенные дозы заместительной гормонотерапии при врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к выраженной задержке роста и, как правило, задержке полового созревания.

Задержка роста и пубертата могут наблюдаться при резком дефиците массы тела вследствие нарушения питания, как то: низкокалорийная диета, дефицит различного рода микронутриентов, витаминов, аминокислот.

Занятия спортом (спортивная гимнастика, профессиональный балет, спортивные танцы и др.) – нефизиологическое превышение энергозатрат – также очень часто сопровождается задержками физического и полового развития. Средний возраст наступления менструаций у девушек, занимающихся спортом, составляет 14,5 лет, в то время как популяционное menarche возникает в 12,5-13 лет. В зависимости от того, в каком возрасте девочка начала заниматься спортом – до наступления менструаций или позже, формируется соответствующая патология. При раннем начале спортивными занятиями (в 4-5 лет, т.е. до начала полового созревания) формируется задержка полового развития, при более позднем – после начала менструаций – нарушения менструальной функции разного характера, вплоть до полного и стойкого их прекращения.

Причинами данных патологических состояний у девушек-спортсменок можно считать следующие состояния:

• Расстройство пищевого поведения

Среди пловчих, гимнасток, фигуристок, спортсменок аэробики, спортивных танцорок и др. наиболее часто встречалось расстройство пищевого поведения, т.е. выраженное снижение калорийности пищевого рациона, в основном за счет жиров, в том числе полиненасыщенных жирных кислот, микронутриентов, жирорастворимых витаминов и пр. Связь питания и развития является особенной и присуща почти исключительно детям и подросткам. Ограниченность пищевого рациона, недостаточность поступления эссенциальных пищевых веществ закономерно сопровождаются торможением процессов роста, и конечным итогом такого торможения к периоду завершения роста будет недобор тканевой массы с дефицитом функции различных органов и систем. Задержка полового развития часто переходит в аменорею (отсутствие менструаций) при слабом половом развитии. Детальное изучение аменореи у спортсменок показало, что нарушения репродуктивной системы имеют в организме значительно более обширные поражения, чем предполагалось ранее. Так, было установлено, что девушки с аменореей подвержены быстрой потере костной массы и развитию ранней остеопении (снижение костной массы), а затем и остеопорозу. Остепороз оказался столь значительным и столь часто встречающимся среди спортсменок, а связь его с наличием аменореи столь очевидна, что в 1992 году Американской ассоциацией спортивной медицины был предложен термин «Триада женщины- спортсменки» «Femele Athlete Triad». Данный синдром включает в себя три взаимосвязанных компонента: расстройство пищевого поведения, аменорея и остеопороз.

• Дефицит массы тела и расстройство пищевого поведения

Недостаточное потребление калорий, особенно жиров, приводит к снижению массы тела и, что является более актуальным, снижению процентного содержания жировой ткани в организме. В то же время, как стало известно не так давно, жировая ткань является не просто разновидностью соединительной ткани, но и источником синтеза ряда факторов, обладающих эндокринным и паракринным действием, что позволяет в полной мере считать жировую ткань еще одним эндокринным органом. Белая жировая ткань является основным местом синтеза лептина – гормона белковой природы, открытого в 1994 году. На сегодняшний день ключевую роль в развитии задержки полового развития у детей и подростков с нарушением питания (низкой массой тела) отводится именно лептину. Лептин является продуктом экспрессии оb-гена. Основной его ролью является контроль аппетита и развитие жировой ткани. Кроме того, лептин при определенных концентрациях, достигаемых только при соответствующем количестве подкожно-жировой клетчатки, оказывает стимулирующее воздействие на секрецию ЛГ-РГ. Этот факт лежит в основе одной из теорий инициации пубертата: при достижении определенной «критической» массы тела уровень лептина становится достаточным для стимуляции ЛГ-РГ импульсов. Недостаточность массы тела у подростков, несоответствие этой массы необходимой «критической», обеспечивающей определенную концентрацию лептина, приводит к задержке пубертата. Предполагают, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между физическим развитием и репродуктивной функцией.

Девушки, начавшие занятия спортом после наступления пубертата, сталкиваются с проблемой нарушения менструальной функции. При этом снижение массы тела, выраженная физическая нагрузка (даже при нормальной массе тела) приводят к снижению выработки лептина, что опосредуется через центральные регулирующие менструальный цикл структуры и приводит к аменорее.

• Психологический стресс

Занятия спортом, рассматривают, как состояние хронического стресса. При стрессе активируется надпочечниковая система. Повышенное количество надпочечниковых гормонов способно подавлять выработку гонадотропных релизинговых факторов в гипоталамусе, что приводит к прекращению менструаций.

Еще одной причиной задержки полового созревания является функциональная гиперпродактинемия. Факт повышения уровня пролактина в ответ на стимуляционные пробы с хлорпропамидом и ТРТ, также как и повышение суточного пула пролактина, отмечен у детей с ЗПРЦГ многими авторами (2,3). Проба с хлорпропамидом предложена в качестве дифференциально-диагностического критерия, отличающего задержку полового развития от гипогонадотропного гипогонадизма, при котором уровень пролактина снижен. Функциональная гиперпролактинемия может быть связана со снижением дофаминергического тонуса, что приводит к снижению импульсной секреции как гонадотропных гормонов, так и гормона роста. Кроме того, гиперпролактинемия может оказывать непосредственное ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов (2).

Одним из этиологических моментов ЗПРЦГ, как показали недавние исследования, может быть высокая частота встречаемости в популяции аномальных форм ЛГ, обладающих измененной иммунологической и биологической активностью. Эти аномалии являются следствием точечных мутаций гена бета-субъединицы ЛГ, приводящих к замене аминокислотной последовательности в структуре белка: триптофана на аргинин в 8 положении и лейцина на триптофан в 15 положении. В финской популяции 28% населения являются гомо- и гетерозиготными носителями мутантных аллелей. Мутагенные формы ЛГ обладают измененной биологической активностью, более коротким периодом полураспада, несмотря на более высокое сродство к клеточным рецепторам. Имеются клинические данные о течении пубертатного периода у подростков с установленным полиморфизмом ЛГ. Дети с мутагенными формами ЛГ имеют задержку пубертата и низкий рост (2).

Чрезвычайно важным симптомом, сопровождающим ЗПРЦГ, является снижение костной плотности. Эти сведения получены не так давно, в связи расширением диагностических возможностей исследования костной ткани. Информации о снижении костной плотности (ВМД) и снижении минерализации кости (ВМС) у подростков с КЗРП чрезвычайно многочисленны. Более того, имеются сведения о сохранении этих нарушений в дальнейшем, после манифестации пубертата и достижения нормальной половой зрелости. Известны данные эпидемиологических исследований, показывающие, что позднее менархе у женщин является фактором риска развития остеопороза.

Существует две основные теории, объясняющие механизм снижения костной массы у подростков с задержкой пубертата. В основе первой гипотезы лежит предположение о том, что пубертат является неким пороговым возрастом, после которого накопление костной массы, несмотря на повышение уровня половых стероидов, будет снижено. Доказано, что минеральная масса костной ткани повышается более чем в 2 раза у девочек от 9 до 15 лет и у мальчиков от 11 до 17 лет, не изменяясь в дальнейшем столь значительно.

Вторая гипотеза основана на предположении, что дефицит костной массы у этих детей имеется уже в допубертатном возрасте, т.е. снижение костной массы не является следствием позднего пубертата, и накопление костной массы является некоей постоянной величиной для данного субъекта.

Механизм, за счет которого дети имеют снижение накопления костной массы, а также причины, по которым у них задерживается пубертат, до конца не выяснены. В настоящее время выдвигаются предположения о ведущей роли эстрогенов в формировании костной массы у детей обоего пола. Возможно, что субклинические нарушения эстрогеновой продукции или клеточного метаболизма эстрогенов могут лежать в основе остеопении и позднего полового созревания. Кроме того, опубликованы экспериментальные данные о негативном влиянии нарушения эстрогеновой продукции у матерей в период беременности на формирование костной ткани у плода, причем негативный эффект на клеточную активность костной ткани носит имбридинговый характер, сохраняясь уже в постнатальном периоде. Косвенным подтверждением этих данных являются результаты клинических исследований, показывающие, что низкий вес плода при рождении является предикторным фактором сниженной костной массы у взрослых женщин. Кроме того, имеются данные о корреляции веса при рождении и возраста менархе. Таким образом, задержка пубертата программируется уже внутриутробно [1, 2, 4].

Клиника и диагностика

Основным симптомом задержки полового развития центрального генеза является отсутствие либо недоразвитие вторичных половых признаков – молочных желез, формирование феминного телосложения, отсутствие менструаций. Вторичное оволосение: аксиллярное и лобковое – также может отсутствовать, так как активация андрогенов надпочечников (адренархе) также задержана.

Одновременно отмечается низкий рост и дефицит массы тела. Большинство детей имеют умеренную задержку роста с первых лет жизни. Кривая их линейного роста, как правило, соответствует 25-10 перцентили. Однако в период, предшествующий пубертатному возрасту – в 9-10 лет, темпы роста начинают прогрессивно снижаться до 3-4 см в год. Дифференцировка костного скелета также задержана, и костный возраст отстает от биологического на 2-3 года. Пропорции тела у детей с ЗПРЦГ, как правило, не нарушены. Однако могут формироваться евнухоидные пропорции и интерсексуальный морфотип. Особенно часто нарушение пропорций и формирование дисгармоничного физического развития имеет место у подростков с задержкой пубертата на фоне ожирения.

На рентгенограммах черепа и области «турецкого седла» у многих отмечаются признаки повышенного внутричерепного давления или изменения объема седла (усиление пальцевых вдавлений на своде черепа, расширение входа турецкого седла, уменьшенные размеры седла и пр.). Часто отмечается порозность спинки турецкого седла, как признак снижения минеральной плотности кости.

Ультразвуковое исследование органов малого таза позволяет выявить уменьшенные в размерах матку и яичники с наличием слабо выраженного фолликулярного аппарата, отсутствие угла между телом матки и шейкой.

Особенности гонадотропной регуляции заключаются в следующем: базальные концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) и половых стероидов (Э2) низкие и не превышают допубертатных значений. Однако проведение функциональных проб позволяет определить наличие начинающейся активации гипоталамической секреции ЛГ-РГ.

Тест с ЛГ-РГ – оценка гипофизарной гонадотропной функции с использованием гипоталамического гонадотропин-релизинг-гормона. Проводится при достижении подростком костного возраста не менее 11-12 лет (в противном случае проба не информативна). Возможно использование препарата естественного люлиберина в виде двукратного введения в дозе 50-100 мкг или аналога люлиберина с 24-часовым сроком действия: декапептил в дозе 0,5 мл в/м или бусерелин по 1 капле в каждую ноздрю. Образцы крови при внутривенном ЛГ-РГ берут до и через 30, 60, 90, 120 минут после введения препарата. При введении аналогов образцы крови берут до и через 1 час, 4 часа, 24 часа после введения препаратов. При конституциональной задержке пубертата происходит выраженное (в 5 и более раз выше исходного) увеличение гонадотропинов через 1-4 часа после пробы, кроме того, определяется подъем половых стероидов, отмечаемый через 12-24 часа после введения ЛГ-РГ. Это указывает на сохранную гонадотропную функцию гипофиза и недостаточную секрецию люлиберинов. Этот тест может быть использован и с целью гормональной дифференциальной диагностики между функциональной задержкой пубертата и гипогонадотропным гипогонадизмом.

Тест с гонадотропинами. Для определения степени функциональных возможностей яичников можно провести пробу с гонадотропинами (пергонал, профазин, хумегон, пурегон и др.). Пергонал-500 вводят по 150 ЕД/сут. 3 дня, затем по 300 ЕД/сут. внутримышечно. Забор крови производят до проведения пробы и через 2 дня после последней инъекции. После пробы при ее положительном значении определяется повышение уровня эстрадиола в крови. Отсутствие изменений в секреции эстрадиола позволяет констатировать функциональную недееспособность яичников.

Общие принципы диагностики и дифференциальной диагностики различных форм задержки пубертата и гипогонадизма

Цель диагностического поиска, проводимого у пациенток с отсутствием признаков полового созревания к 13-14 годам:

• выявление характера задержки пубертата, имеющего либо транзиторную фору (конституционально-соматогенная задержка полового развития), либо органическую (гипогонадизм).

• второй задачей диагностического поиска является определение уровня поражения репродуктивной системы (гипер- или гипогонадотропный гипогонадизм).

• третья задача – выявление причины имеющихся нарушений гонадной или гипоталамо-гипофизарной функции, что в конечном итоге определит терапевтическую тактику.

Диагностический алгоритм является наиболее результативным у детей не ранее 13 лет, так как у пациентов более раннего возраста многие дифференциально-диагностические тесты неинформативны (за исключением синдрома Шерешевского-Тернера, смешанной формы дизгенезии гонад и др.).

Данные анамнеза и осмотра

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на характер пубертата у родителей пациенток. У девочек с конституционально-соматогенной задержкой полового развития, как правило, один или оба родителя имели поздний пубертат. Течение беременности и родов, применение лекарственных препаратов, особенно в ранние сроки беременности (туринал), наличие хронической соматической патологии, инфекционные заболевания или эндокринопатии могут способствовать задержке полового развития.

При осмотре необходимо охарактеризовать рост и телосложение пациентки, наличие стигм дизэмбриогенеза.

Половое развитие оценивается по шкале Tanner. У девочек-подростков с конституциональной задержкой пубертата оно, как правило, отсутствует или слабо выражено, так как активация андрогенной функции надпочечников (адренархе) у них также задержана. В противоположность этому пациентки с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом к 13-14 годам могут иметь половое оволосение, соответствующее стадии 3 по Tanner, так как стадия адренархе у них наступает своевременно.

Определение костного возраста является достаточно информативным диагностическим критерием. У подростков с задержкой полового развития центрального генеза дифференцировка костей скелета задержана и обычно не превышает 10-11 лет. При этом достигнутый костный возраст соответствует и достигнутому росту ребенка, т.е. параметры биологической зрелости: рост, костный возраст и половое развитие соответствуют друг другу. Этот факт настолько характерен для подростков с конституционально-соматогенной задержкой полового развития, что может считаться патогномоничным симптомокомплексом для постановки диагноза. У подростков с изолированным гонадотропным и гонадным дефицитом костный возраст спонтанно достигает пубертатной границы, и только после этого отмечается задержка костного созревания.

Рентгенография черепа не является информативным методом для диагностики аномалий развития и большинства опухолей гипоталамо-гипофизарной области. Исключением могут служить краниофарингеомы, деформирующие турецкое седло и имеющие специфическую рентгеновскую картину.

Более информативным исследованием является методы компьютерной и магнитно-ядерной томографии, позволяющие определить даже минимальные размеры объемных образований. Для врожденных аномалий гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающихся множественным дефицитом тропных гормонов гипофиза, характерна гипоплазия гипофиза, гипоплазия и аплазия ножки гипофиза и др.

Офтальмологическое исследование имеет определенную диагностическую ценность, как косвенный показатель степени повреждения хиазмы зрительных нервов при хиазмально-селлярной локализации новообразований: сужение полей зрения, атрофия дисков зрительных нервов и т. п.

Ультразвуковое исследование органов малого таза следует проводить всем девочкам с клиникой задержки пубертата. Наличие матки, соответствие ее размеров и формы возрасту, наличие и структура яичников являются весомым диагностическим критерием постановки диагноза.

Цитогенетическое исследование (определение кариотипа) показано всем девочкам с клиническими проявлениями задержки пубертата для выявления кариотипа ХО и мозаичных вариантов, а также редкой патологии кариотипа ХY.

Гормональные исследования: определение базального уровня гонадотропных и половых гормонов имеет высокую диагностическую ценность только для выделения заболеваний, сопровождающихся гипергонадотропным гипогонадизмом. При первичной гонадной недостаточности уровень гонадотропинов значительно повышен уже с 11-12 лет. Снижение концентрации ЛГ, ФСГ и половых стероидов является характерным как для функциональной задержки пубертата, так и для гипогонадотропного гипогонадизма. Для дифференциальной диагностики этих двух состояний определение базального уровня ФСГ и ЛГ неинформативно. Для постановки диагноза необходимо проведение диагностических проб с аналогами ЛГ-РГ. При достижении девочкой-подростком костного возраста 11 лет вводится аналог РГ-ЛГ с 24 часовым периодом действия (нафарелин, бусерелин, декапептил). После однократного введения аналога, определение уровня ЛГ и ФСГ проводится через 1-4 часа. У 95% подростков с функциональной задержкой пубертата уровень ответа ЛГ достигает пубертатных значений. У подростков с гипофизарными формами ответ на стимуляцию отсутствует.

Терапия задержек полового развития конституционально-соматогенного генеза

Терапия патологии должна быть комплексной, проводиться совместно с эндокринологами и невропатологами детского возраста. Назначение препаратов должно проводиться курсами в сочетании с физическими факторами, диетотерапией, психотерапией и ЛФК. Достаточно эффективным является санаторно-курортное лечение.

Среди терапевтических мероприятий первостепенное значение имеет ликвидация хронических очагов инфекции, нормализация функционирования нервной системы: режим дня, полноценный сон, отдых, оптимизация интеллектуальной и физической нагрузок.

Стимулирующим действием на гонадотропную функцию гипоталамо-гипофизарной системы, улучшающим трофику, обмен веществ и микроциркуляцию в головном мозге, обладают:

• ноотропы в сочетании с сосудистыми препаратами: луцетам (400-800) по 1 тб х 3 раза в сутки в сочетании с кавинтоном по 1тб х 3 раза в сутки в течение 1 месяца (2-3 курса в год)

• актовегин парентерально 5,0-10,0 мл внутривенно №10 с переходом на пероральный прием по 1 др. х3 раза /сут – 1 месяц (2-3 курса в год) в сочетании с инстеноном 1тбх3 раза/сут.

• кортексин 2,0 в/м №10; милдронат 500 мг в/венно №10-14 (2-3 курса в год)

• витаминотерапия: три-ви-плюс 1капсула х 1 раз /сут. – 1 месяц, поливитамины (джунгли, теравит, мультитабс, поливит и др.), циклическая витаминотерапия (глютаминовая кислота 0,25 х 3 раза, фолиевая кислота 0,001х3раза, витамин С 0,1х3 раза, витамин Е 1капс. х 1 раз)

• при дефиците массы тела пациенткам назначают частое дробное высококалорийное питание, препараты анаболического действия оротат калия 0,5х3 раза,

• дифенин по 1 тб х 1 раз на ночь – 1-3 месяца

• при гиперпролактинемии назначается бромкриптин или парлодел по 2,5 мг х 1 раз на ночь под язык до нормализации уровня пролактина

• поддерживающую терапию проводят циклодиноном по 1 тб (или 40кап) х 1раз /сут. длительно в течение 3-6 месяцев.

Комплекс медикаментозной терапии необходимо сочетать с физиотерапевтическими мероприятиями, обладающими общестимулирующим, тонизирующим и общеукрепляющим действием: эндоназальный электрофорез с витамином В1, гальванический воротник по Щербаку с новокаином, электросон, массаж воротниковой зоны, иглорефлексотерпию.

У подростков с задержкой полового развития и ожирением на первое место в комплексной терапии встает снижение массы тела путем изменения пищевого поведения в сочетании с использованием ингибитора кишечных липаз – ксеникала. Редукционная диета, направленная на снижение массы тела и нормализацию углеводного и жирового обмена, должна быть субкалорийной с малым содержанием углеводов и жиров животного происхождения. В то же время данная диета должна содержать достаточное количество белков, жиров растительного происхождения, микроэлементов и витаминов с ограничением поваренной соли.

Ксеникал – мощный ингибитор желудочно-кишечных липаз, снижающий всасывание жиров из пищи примерно на 30-45%. Желудочно-кишечные липазы – ключевые ферменты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи. Благодаря структурному сходству Ксеникала с триглицеридами, препарат, связываясь с активным участком фермента, препятствует всасыванию жиров. Ксеникал обладает исключительно местным механизмом действия, которое ограничено желудочно-кишечным трактом. Применяется по 1 тб х 3 раза/сутки во время еды. Прием может быть длительным.

При задержке полового развития центрального генеза, кроме случаев, связанных с дефицитом или потерей массы тела, опухолей мозга или гипофиза, декомпенсированной недостаточности функции щитовидной железы проводится терапия малыми дозами эстрогенов. Применение малых доз эстрогенов преследует цель увеличение молочных желез и матки, стимуляцию выработки гонадолиберинов, а также усиление чувствительности гипофиза к гипоталамической индукции [2, 4, 5]. Начинать лечение у девочек следует в 13-14 лет при достижении пубертатного костного возраста (11-11,5 года). Предпочтение отдается эстрогенам, близким по химическому строению к эндогенному эстрадиолу: эстрадиол-валерат (прогинова), 17-эстрадиол (эстрожель, дивигель, эстрофем), конъюгированные эстрогены (премарин).

Режим дозирования: Прогинова, эстрофем назначаются в соответствующем возрасте в дозе 0,5 мг в сутки. Первоначальный курс составляет 5-6 месяцев. В ходе терапии контролируется рост молочных желез, состояние матки и эндометрия (М-эхо) с помощью ультразвукового исследования. Через 6 месяцев доза эстрогенов увеличивается до 1 мг в сутки. Через 1 год монотерапии эстрогенами переходят на заместительную гормонотерапию эстроген-гестагенными препаратами. Имитация циклической работы нормальных яичников осуществляется путем назначения препаратов, содержащих эстроген и прогестаген. Наиболее предпочтительным является комбинированный препарат фемостон 2/10. Он содержит микронизированный 17β-эстрадиол в дозе 2 мг (14 оранжевых таблеток) и 2 мг 17β-эстрадиола +10 мг дидрогестерона (14 таблеток желтого цвета). По своим химическим свойствам дидрогестерон превосходит эндогенный прогестерон, поскольку он активен при введении внутрь даже в малых дозировках и характеризуется избирательными прогестагенными свойствами, не обладая иной гормональной активностью. При отсутствии самостоятельной активизации гипоталамо-гипофизарной системы (в редких случаях) заместительную гормональную терапию проводят длительно с учетом возраста.