4 курс / Акушерство и гинекология / ЭНДОКРИННАЯ ГИНЕКОЛОГИЯ-1

Кцентральным органам иммунной системы относятся вилочковая железа (тимус) и костный мозг;

кпериферическим — селезенка, лимфатические узлы, лимфоглоточное кольцо, лимфоидная ткань

слизистых оболочек, а также лимфоидные клетки, циркулирующие в периферической крови (Дранник Г.Н., 1999).

Органы и клетки иммунной системы вместе составляют единый диффузный орган (масса его около 1,5-2 кг, а количество лимфоидных клеток колеблется в пределах 1-2x1012), объединенный общей функцией (Дранник Г.Н., 1999).

Основная функция иммунной системы — иммунный надзор, т.е. защита организма от экзоили эндогенных веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации (Дранник Г.Н., 1999).

Все клетки иммунной системы происходят из единого предшественника — гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (рис. 1).

Примечание: ЛСтКл — лимфоидная стволовая клетка; ГСтКл — гемопоэтическая стволовая клетка; ЭрСтКл — эритроидная стволовая клетка; ГМСтКл — гранулоцитарно-моноцитарная стволовая клетка; Мк — мегакариоцитарная стволовая клетка

Рисунок 1. Основные сведения о структуре иммунной системы

Всоответствии с международной классификацией все основные антигенные маркеры лимфоцитов

идругих клеток иммунной системы сведены в группы и обозначены как кластеры дифференцировки (CD). Набор различных CD на отдельных клетках (табл. 3) составляет фенотип (поверхностная характеристика).

Таблица3 Специфические и

неспецифические клетки иммунной системы

Адгезионной молекулой для главного комплекса гистосовместимости первого класса является CD8+, которая экспрессируется примерно на одну треть периферических Т-клеток. Субпопуляция С08+Т- лимфоцитов включает цито-токсические/супрессорные Т-лимфоциты (Дранник Г.Н., 1999).

Адгезионной молекулой для главного комплекса гистосовместимости второго класса является CD4+, которая экспрессируется на субпопуляции Т-лим-фоцитов-хелперов. В свою очередь, Т-лимфоциты- хелперы разделяются (табл. 4) на две субпопуляции первого и второго типов (Th-1 и Th-2), выполняющие разные хелперные функции за счет продукции разных цитокинов (Дранник Г.Н., 1999).

Гуморальное звено иммунной системы представляют собой В-лимфоциты, продолжительность жизни которых колеблется от нескольких дней до многих лет (Дранник Г.Н., 1999).

Как уже упоминалось (Grossman С J. et al., 1994), кроме антигенной стимуляции, факторами, приводящими к активации иммунной системы, являются изменения гормонального гомеостаза (рис. 2).

Таблица 4 Характеристика Т-клеток

(Aydin Arici et al., 1999)

Рисунок 2. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем (по Grossman C.J. et al., 1994 с изменениями и дополнениями)

Так, в последние годы доказано (Grossman C.J. et al., 1994), что именно половые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных клеток к реализации иммунного ответа (рис. 3).

Знание преимущественного размещения рецепторов в различных тканях важно особенно в отношении выбора препарата для лечения эстроген-дефицитных состояний. Так, известно, что 17Рэстрадиол и эстрадиола валерат действуют в одинаковой степени как на а-, так и на Р-рецепторы эстрогенов. В то же время различные фитоэстрогены 'с разной степенью интенсивности связываются с а- и Р-рецепторами (Donald P., McDonnell, 2000; Michelle P. Warren et al, 2000).

Наличие рецепторов к эстрогенам на ретикулоэпителиальном матриксе тимуса объясняет возможность регуляции функций иммунной системы как непрямым путем — через снижение продукции гормонов тимуса (тимозина, ти-мопоэтина, тимического гуморального фактора, тимулина) и воздействие на уровень цитокинов, так и прямым путем — через лимфоцитарные стероидные рецепторы (Grossman C.J. et al., 1994).

При этом рецепторы к эстрогенам только в меньшей степени выраженности идентифицированы и на лимфоидных клетках, и на циркулирующих лимфоцитах. Особенно много соответствующих рецепторов на CDg+T-клетках, то есть клетках цитолитической/супрессивной природы (Chernyshov V.P. et al., 2001; Deborah J. Anderson, 2000).

Выявлено, что эстрадиол стимулирует антигенспецифический иммунный ответ, возможно путем угнетения СБ8+Т-клеток и, соответственно, активации С04+Т-клеток, и, впоследствии, регулирует В- клеточную функцию (Chernyshov V.P. et al., 2001; Deborah J. Anderson, 2000).

Кроме того, обнаружено существование как андрогенных, так и эстроген-ных рецепторов и на стромальных клетках костного мозга. Это позволяет предположить, что стромальные клетки представляют собой потенциальную мишень для эстрогенной активности (Kincade P.W. et al., 2000).

Так, эстрогены замедляют продукцию лимфоцитов опосредовано через стромальные клетки, вызывая в них синтез субстанций, супрессирующих В-лимфопоэз. Кроме того, сами предшественники В-лимфоцитов также являются прямой мишенью для половых стероидов. Это важно для генетической идентификации факторов транскрипции и других критических молекул, регулируемых эстрогенами (Kincade P.W. et al., 2000).

Высокая афинность эстрогенных рецепторов проявляется не только на лимфоцитах и клетках костного мозга, но и на тимоцитах, макрофагах и эндо-телиальных клетках (Grossman C.J. et al, 1994).

Влияние эстрогенов на макрофаги и другие антигенпрезентирующие клетки выражено незначительно, но в то же время отмечается повышение фагоцитарной активности и ингибирование макрофагального интерлейкина (ИЛ-1). Таким образом, макрофаги можно рассматривать как мишень прямого и непрямого действия половых гормонов (Grossman C.J. et al., 1994).

Эстрогенные рецепторы обнаружены также на естественных киллерах, основное свойство которых

— цитотоксичность и способность продуцировать цитокины (Дранник Г.Н., 1999; Brunelli R. et al., 1996). Это позволяет предположить помимо прямого опосредованный через иммунную систему путь влияния эстрогенов на опухолевый рост (Brunelli R. et al., 1996). v Эстрогены воздействуют не только, как уже упоминалось, на продукцию гормонов тимуса и цитокинов, но и на активацию мембраносвязывающих рецепторов к тимусным гормонам и цитокинам (Дранник Г.Н., 1999; Brunelli R. et al, 1996).

Цитокины — группа белковых соединений или гликопептидов (табл. 5), которые вырабатываются, в основном, активированными клетками иммунной системы, являются медиаторами межклеточных и межсистемных взаимодействий при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалении и неспецифичны по отношению к антигенам (Дранник Г.Н., 1999; Brunelli R. et al., 1996).

Эстрогены влияют на цитокины, обеспечивая:

• альтерацию экспрессии цитокинов на уровне транскрипции и посттранскрипционном этапе;

Таблица5 Цитокины, их

биологические эффекты и точки приложения (Aydin Arici et a!., 1999)

Примечание; ИЛ — интерлейкин, ЕК — естественные киллеры, ГМ-КСФ — гранулоцит-макрофаг колониестиму-

•модуляцию экспрессии цитокиновых рецепторов;

•модификацию эффекта цитокинов на клетки-мишени (Alan В. Me Cruden and William H. Stimson, 1994).

Доказано, что адекватный иммунный ответ обеспечивается определенным гормональным гомеостазом, и любые его изменения приводят, соответственно, к нарушению нормальной иммунологической реактивности. Так, в условиях дефицита эстрогенов, т.е. в менопаузе, значительно снижается соотношение CD4+/CD84, повышается уровень CDgt, CD3+ и CD,+, происходит повышение активности естественных киллеров, растет количество и активность В-лимфоцитов (Brunelli R. et al., 1996; White H.D. et al., 1997).

Таким образом, обобщая данные о воздействии эстрогенов на иммунный ответ (рис. 4), следует, однако, отметить дозозависимость влияния эстрогенов на Т-, В-лимфоциты и на иммунную систему в целом (Grossman C.J. et al., 1994).

Рисунок 4. Влияние эстрогенов на иммунную систему (Nagy E. et at, 1999)

Так, в высоких концентрациях эстрогены блокируют развитие Т-клеток в вилочковой железе, обеспечивают угнетение Т-цитотоксиков и активацию Т-хелперов, под воздействием которых активируется созревание В-клеток и, следовательно, увеличивается продукция антител в ответ на антигенную стимуляцию (Grossman C.J. et al, 1994).

Низкие дозы эстрогенов обеспечивают так называемое иммуномодулирую-щее действие, т.е. способствуют восстановлению упомянутых выше дисиммун-ных нарушений, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов (Grossman C.J. et al, 1994).

Так, по данным P.W. Kincade et al. (2000) продукция новых В-лимфоцитов повышается при падении системного уровня эстрогенов ниже нормы и, наоборот, снижается, когда их содержание возрастает. Однако установлено, что увеличивается не вся популяция предшественников В-лимфоцитов, а только

лимфоцитов определенной степени развития, т.е. отмечено существование гормональночувствительной критической точки дифференциации лимфоцитов в костном мозге (Grossman C.J. et al., 1994; Kincade P.W. et al., 2000).

Это чрезвычайно важно для понимания реакции иммунной системы на применение гормональных контрацептивов, с одной стороны, и препаратов ЗГТ — с другой.

Что касается влияния прогестерона на иммунный ответ, то, известно, что в отличие от эстрогенных рецепторов, лимфоциты не имеют классических прогестероновых рецепторов, но, как и макрофаги, имеют глюкокортикоидные рецепторы. Поэтому принято считать, что влияние прогестерона на иммунную систему осуществляется опосредовано через глюкокортикоидные рецепторы (Grossman C.J. et al., 1994).

Глюкокортикоиды оказывают Т-супрессивный и противовоспалительный эффекты через моноциты, цитокины Т-клеточного генеза, особенно ИЛ-1, опухоленекротизирующий фактор (ОНФ) и ИЛ-2. Прогестерон и ацетилиро-ванные прогестагены прегнанового типа активизируют глюкокортикоидные рецепторы и оказывают глюкокортикоидоподобное иммуносупрессивное действие, включая ингибирование Т-клеточной активности, повышение опухолевой индукции и лимфоцитопении (Grossman C.J. et al., 1994).

Вто же время в последние годы стало известно, что введение прогестерона при нормальном его метаболизме стимулирует Th-1 ответ, тогда как эстрогены его угнетают (Druckmann R., 2001).

На гуморальное звено иммунитета действие прогестерона, как и глюкокор-тикоидов, носит противоположный характер. Индуцируется секреция Т-хел-перами интерлейкинов-4 и 5, что способствует дифференциации В-клеток и синтезу антител. Прогестерон также влияет на воспалительную реакцию путем активации продукции моноцитами ИЛ-1, ОНФ и угнетения синтеза оксида азота (Grossman C.J. et al., 1994).

Вто же время отмечено, что при введении прогестерона в эндометрии не происходит увеличение численности ни макрофагов, ни В-клеток, хотя доказано наличие прогестероновых рецепторов на макрофагах, а растет только содержание лейкоцитов и Т-клеток (Druckmann R., 2001).

2001).

Тогда как эстрогены, как уже упоминалось выше, угнетают клеточный иммунитет, введение прогестерона при нормальном его метаболизме стимулирует реакцию переключения Th-1 на Th-2. При этом прогестерон, в отличие от эстрогенов, вызывает обратимую деполяризацию естественных киллеров пропорционально времени и концентрации (Druckmann R., 2001).

Регулирующее действие прогестерона на Т-клетки и естественные киллеры обеспечивается путем обратимой блокады потенциало- и кальцийзависи-мых каналов с последующей деполяризацией мембран (Druckmann R., 2001). ь Таким образом, в свете современных представлений (Дранник Г.Н., 1999) можно утверждать, что процесс дифференцировки Т-лимфоцитов-хелперов 1- и 2-го типов

(Th-1 и Th-2) обеспечивается не только соотношением важнейших регуляторных цитокинов (ИЛ-12, у-интерферон, ИЛ-10), но и уровнем половых стероидных гормонов (особенно прогестерона) на данный момент (рис. 5).

Что касается действия андрогенов на иммунную систему, то на тимоцитах выявлены также андрогенные рецепторы. Под воздействием дегидроэпиандросте-рона и андростендиона отмечено преобладание иммуиосупрессивных глюкокор-тикоидоподобных эффектов (Grossman C.J. et al., 1994; Kincade P.W. et al., 2000).

ИФ — интерферон, ЛТ — лейкотриен, ТФР — трансформирующий фактор роста, ТЗФР — тромбоцитзависимый (тромбоцитарный) фактор роста

Рисунок 5. Эндокринная регуляция иммунного ответа(Druckm annR., 2001 с изменениями и дополнениями)