4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперпластический_синдром_в_гинекологии_Вишневский_А_С_

Таблица 3.3

Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови (Европейские рекомендации III пересмотра, 2003)

МС диагностируется при наличии первого критерия и двух любых последующих.

Для выявления ИР и МС по косвенным признакам Национальным институтом здоровья США в 2001 году были сформулированы более упрощенные критерии, позволяющие диагностировать МС в рутинной клинической практике [9]:

–абдоминальное ожирение (ОТ более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин);

–гипертриглицеридемия (уровень ТГ более 1,7 ммоль/л);

–снижение уровня холестерина ЛПВП (менее 1,0 ммоль/л

умужчин и менее 1,3 ммоль/л у женщин);

–АГ (АД более 130/85 мм рт. ст.);

–гипергликемия натощак (более 6,0 ммоль/л).

Наличие любых трех факторов позволяет констатировать наличие МС.

Между тем, в целой серии работ последнего десятилетия показана причастность инсулина к метаболическим процессам, протекающим в тканях репродуктивной системы. Так, добавление в клеточную культуру инсулина усиливало лютеинизацию клеток гранулезы фолликула под влиянием ФСГ и ЛГ. Инсулин обладает аналогичным эффектом на клетки стромы яичников, что проявлялось их лютеинизацией. Инсулин стимулирует поглощение липопротеинов клетками гранулезы фолликула. Гистохимическое исследование стромы яичников у здоровых и больных синдромом склерокистозных яичников выявило наличие в ткани рецепторов к инсулину и инсулиноподобному ростовому фактору.

M.Nagamani (1988) выявил реактивную гиперинсулинемию

убольных высокодифференцированной аденокарциномой эндо-

70

метрия, в условиях пероральной нагрузки глюкозой. Гиперинсулинемия у этих больных сочеталась с выраженной лютеинизацией стромы и определением высокой концентрации в ткани рецепторов инсулина, которая превышала соответствующий уровень рецепторов в контрольной группе здоровых в 2,5 раза.

Надо отметить определенное увеличение числа исследований к настоящему моменту, в которых подтверждается важная роль инсулинемии в овариальном стероидогенезе в постменопаузе, сочетающемся с гиперпластическими процессами в строме яичников.

3.3. Методылеченияметаболическогосиндрома

3.3.1. Общиепринципы

Лечение пациентов с МС планируется с учетом возможностей достижения компенсации основных нарушений, составляющих патогенетическую основу этого синдрома. Поэтому основные лечебные воздействия проводятся с целью снижения массы тела, достижения хорошего метаболического контроля, стабилизации нормального уровня АД и предупреждения острых или отдаленных сердечно-сосудистых осложнений.

Базисным принципом лечения МС является применение немедикаментозных мероприятий, направленных на снижение массы тела, изменение стереотипов питания (отказ от вредных привычек, таких как курение табака и злоупотребление алкоголем), повышение физической активности. Такой подход является более физиологичным, доступным и не требует больших материальных затрат. В то же время необходимо признать, что он требует от пациентки достаточной внутренней мотивации, больших временных затрат и понимания того, что данный стиль жизни должен сохраняться практически пожизненно.

Немедикаментозное лечение МС включает диетические мероприятия и физические упражнения, результатом которых должно быть уменьшение выраженности ожирения. Снижение массы тела, и особенно массы висцерального жира способствует нормализации метаболических нарушений, на фоне которых отмечаются повышение чувствительности тканей к инсулину и снижение АД.

При недостаточной эффективности физической нагрузки и диеты или наличии определенных показаний к лечению возникает необходимость медикаментозной коррекции массы тела, которая проводится на фоне продолжающейся диетической терапии.

71

Определяя лекарственную тактику лечения ожирения, необходимо помнить о высокой степени сердечно-сосудистого риска у пациенток МС и учитывать влияние на него лекарственных препаратов.

У пациенток с нарушенной толерантностью к углеводам или начальными клиническими проявлениями сахарного диабета 2-го типа показано назначение препаратов, способных увеличивать чувствительность тканей к инсулину (бигуаниды).

При выявлении дислипидемии назначается гиполипидемическая терапия с целью нормализации уровней глюкозы и липидов, что снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и повышает продолжительность жизни больных МС.

Лечение, направленное на нормализацию АД, следует рассматривать как патогенетическую терапию МС. При этом важно назначать лекарственные средства, обладающие, помимо гипотензивного эффекта, еще и способностью снижать ИР, улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Важно при этом ориентироваться на достижение целевых показателей АД — менее 140/90 мм рт. ст., а для больных СД — менее 130/80 мм рт. ст.

3.3.2. Лечениеожиренияиинсулинорезистентности

Важное условие успешного лечения АГ и ожирения — понимание того, что не следует стремиться сразу снижать массу тела до «идеальных показателей». Достаточно в начале лечения добиться снижения показателя ИМС на 5–10% от исходного. Быстрое же снижение массы тела может явиться значительным стрессом для метаболизма и грозит определенными осложнениями.

Немедикаментозное лечение ожирения включает несколько важных мероприятий:

–умеренную гипокалорийную диету;

–физические упражнения;

–ведение дневника питания.

Если первые два мероприятия ясны и не вызывают вопросов, то ведение дневника питания может показаться поначалу излишней «нагрузкой», как бы не относящейся к делу. На практике дневник питания может существенно помочь в решении одной проблемы. Дело в том, что по прошествии относительно короткого времени (1–1,5 месяца) пациентка начинает замечать, что, несмотря на соблюдение всех условий лечения, масса тела перестает снижаться и держится на одном уровне. В этом случае для возобновления снижения массы тела необходимо вновь проанализировать виды употребленных продуктов и оценить их калорийность,

72

с тем чтобы заменить их менее калорийными. Для этого очень пригодится дневник питания, где указаны употребленные в прошлом месяце продукты и их калорийность. Адекватная замена продуктов по вкусовым пристрастиям, но с меньшей калорийностью поможет восстановить динамику снижения массы тела.

При лечении ожирения нельзя допускать голодания. При голодании клетки тканей не получают глюкозу — основной источник энергии, и переходят на альтернативный источник питания — жиры. В результате интенсивного липолиза нарастает содержание в крови жирных кислот и продуктов их окисления — кетоновых тел. Необходимо рекомендовать такое ограничение суточной калорийности, которое пациентка сможет соблюдать пожизненно без постоянного чувства голода, снижения настроения и ухудшения самочувствия.

Согласно Рекомендациям экспертов Всероссийского общества кардиологов (2009) для вычисления суточной потребности в калориях следует рассчитать скорость основного обмена в зависимости от пола, возраста и массы тела.

1.Расчет скорости основного обмена (формула 1).

Женщины:

18–30 лет: 0,0621 × масса тела в кг + 2,0357;31–60 лет: 0,0342 × масса тела в кг + 3,5377;

больше 60 лет: 0,0377 × масса тела в кг + 2,7545.

Мужчины:

18–30 лет: 0,0630 × масса тела в кг + 2,8957;31–60 лет: 0,0484 × масса тела в кг + 3,6534;

больше 60 лет: 0,0491 × масса тела в кг + 2,4587. Полученный результат умножают на 240.

2.На втором этапе рассчитывается суммарный расход энергии

споправкой на физическую активность (формула 2).

Скорость основного обмена, определенную по формуле 1, следует умножить на коэффициент, отражающий физическую активность:

1,1 — низкая активность;

1,3 — умеренная активность;

1,5 — высокая активность.

Полученный результат будет отражать суточную потребность килокалорий с учетом физической активности, рассчитанную индивидуально. Для того чтобы постепенно, без вреда для здоровья снизить вес необходимо уменьшить калорийность пищи на 500–600 ккал в сутки. Для этого из числа, полученного по формуле 2, следует вычесть 500–600 ккал.

73

Пример: женщина, 35 лет, масса тела 100 кг, работа связана

свысокой физической нагрузкой.

1)0,0342 × 100 кг + 3,5377.

6,9577 × 240 = 1669,8 ~ 1670.

2)1670 × 1,5 = 2505 ккал.

3)2505 — 500 = 2005 ккал.

Для того чтобы женщине в приведенном примере постепенно снизить массу тела, суточная калорийность ее рациона не должна превышать 2005 ккал. Следует иметь в виду, что основной «поставщик» калорий — жиры, причем растительные жиры не менее калорийны, чем животные, хотя и менее «вредны». На долю жиров должно приходиться не более 30% от общего числа калорий в суточном рационе, из этого количества животных жиров — до 10%, растительных — до 20%. Доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50%, а белка — 20%.

Очень важно повышение физической активности, которое следует рассматривать как важную часть программы по снижению массы тела. Дело в том, что повышение физической нагрузки не только способствует большему снижению массы тела, но и позволяет сохранить достигнутый результат. Самый простой и эффективный способ повысить физическую активность — это ходьба. При этом важен не темп ходьбы, а пройденное расстояние. Например, один час ходьбы потребляет 400 ккал, а бег трусцой 20–30 минут лишь 250–375 ккал.

Показанием к применению лекарственных препаратов, снижающих массу тела, которые назначаются в дополнение к физической нагрузке, является ИМТ более 30 кг/м² или ИМТ более 27 кг/м² в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД 2-го типа и наличием факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (дислипидемия, АГ и СД 2-го типа).

Применение бигуанидов (фенформин, метформин) для лечения ИР можно без преувеличения рассматривать как патогенетическое воздействие с целью компенсации ИР. Основными их свойствами являются способность снижать глюконеогенез, глюкогенез в печени, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике и усиливать секрецию инсулина. Эти свойства бигуанидов сделали их «препаратами выбора» для лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением.

В настоящее время применяется единственный препарат из бигуанидов — метформин. Бигуанидам при неадекватной терапии свойственно вызывать лактоацидоз (блокада утилизации

74

лактата печенью и мышцами, что обусловливает накопление молочной кислоты в крови и развитие метаболического лактоацидоза). Вместе с тем, как показано в клинических исследованиях, метформин обладает минимальным риском развития лактоацидоза. Метформин не влияет существенно на секрецию инсулина, что позволяет избежать гипогликемии при лечении этим препаратом. Повышение чувствительности тканей к инсулину в ходе лечения метформином снижает гиперинсулинемию, величину массы тела и АД.

Помимо бигуанидов, при нарушении толерантности к углеводам и высоком постпрандиальном уровне глюкозы возможно назначение акарбозы. Этот препарат относится к классу ингибиторов альфа-глюкозидаз. Результаты российского исследования Апрель показали, что акарбоза положительно влияет на основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, снижая избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и гипертензию. Механизм действия акарбозы — обратимая блокада альфа-глюкозидаз в тонком кишечнике, что приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасывании моносахаридов. Последнее приводит к значительному снижению постпрандиальной гипергликемии и секреции инсулина.

Препараты, отличающиеся от бигуанидов и акарбозы по механизму действия, применяемые для лечения ожирения, — Орлистат и Сибутрамин.

Орлистат (Ксеникал) тормозит всасывание жиров пищи в же- лудочно-кишечном тракте вследствие ингибирования желудоч- но-кишечных липаз — ключевых ферментов, осуществляющих гидролиз триглицеридов пищи, высвобождение жирных кислот и моноглицеридов. В результате около 30% триглицеридов пищи не усваиваются, что создает дефицит калорий по сравнению с применением только гипокалорийной диеты. Орлистат применяется у тех пациенток, которые предпочитают жирную пищу, так как при чрезмерном употреблении углеводов препарат малоэффективен.

Сибутрамин (Меридиа, Линдакса) — мощный ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина в нейросинапсах гипоталамических ядер. Изменяя таким путем чувствительность центра насыщения и аппетита к периферическим афферентным сигналам, препарат влияет на обе стороны энергетического баланса — поступление и расход энергии. Препарат создает ощущение сытости и таким путем снижает аппетит.

75

Другим важным эффектом сибутрамина является увеличение расхода энергии на термогенез, что способствует снижению массы тела. Имеются весьма убедительные данные о способности сибутрамина влиять не только на снижение массы тела, но и на свойство препарата нормализовать АД. При этом чем выше исходный уровень АД, тем более выражен гипотензивный эффект препарата. Сибутрамин рекомендуется пациенткам с повышенным аппетитом, которым трудно постоянно ограничивать себя. Это те пациентки, которые неоднократно предпринимали попытки похудеть, но терпели фиаско из-за постоянного чувства голода и невозможности ограничивать себя в еде. Важное преимущество сибутрамина — отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта даже при длительном приеме.

Сибутрамин в настоящее время рассматривается как препарат, способный замедлять прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений МС. Вместе с тем, с учетом не очень хорошей переносимости пациентками Орлистата и Сибутрамина (в отличие от Метформина), эти препараты не могут быть средством для долговременного решения проблемы лечения избыточной массы тела.

3.3.3. Лечениегипертензии

Артериальная гипертензия при МС является не только симптомом заболевания, но и одним из звеньев его патогенеза. Согласно «Рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению АГ», разработанным экспертами Всероссийского Научного Общества Кардиологов (2008), целевыми уровнями АД для всех категорий пациентов с АГ являются значения, не превышающие 140/90 мм рт. ст. Однако у больных высокого и очень высокого риска, к которым относятся больные с МС и СД, артериальное давление не должно превышать 130/80 мм рт. ст.

Основной причиной АГ при МС является гиперволемия, возникающая из-за повышенной реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне гиперинсулинемии. Поэтому мочегонные препараты служат основным воздействием у пациентов с МС для снижения величины АД. Вместе с тем следует учесть, что все тиазидные диуретики в той или мере ухудшают углеводный обмен, особенно у лиц с наследственной предрасположенностью к СД. Диабетогенное действие тиазидных диуретиков выражается в повышении уровня глюкозы крови, взятой натощак, гликированного гемоглобина, снижении толерантности к глюкозе, появлении клинических симптомов СД и

76

даже развитии гиперосмолярной комы. Начальные изменения показателей углеводного обмена проявляются при назначении гидрохлортиазида в дозе 25 мг в сутки. У лиц молодого возраста нарушение толерантности к глюкозе выявляется в среднем после 5 лет непрерывного приема тиазидных мочегонных средств, а у пациентов старше 65 лет — в течение 1–2 лет приема препарата. У больных СД показатели гликемии ухудшаются в течение нескольких дней от начала приема тиазидных диуретиков, тогда как у пациентов с АГ без сопутствующего СД — через 2–6 лет непрерывного приема препарата. Тиазидные диуретики, помимо неблагоприятного влияния на углеводный обмен, могут ухудшать показатели липидного обмена, повышая содержание общего холестерина и триглицеридов в крови.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота) также способны вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию и развитие гиперосмолярной комы.

Влияние калийсберегающих диуретиков на углеводный и липидный обмен остается не совсем ясным. Однако применение этих препаратов у пациентов с СД ограничено из-за высокого риска развития гиперкалиемии.

Другой диуретик и вазодилататор, близкий по строению и фармакологическим свойствам к тиазидным препаратам, — это Индапамид. В российской многоцентровой программе Минотавр с участием 619 больных с МС и АГ Индапамид проявил себя как препарат, способный не только эффективно снижать уровень АД, но и положительно влиять на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена. Выявленные в ходе программы Минотавр дополнительные положительные метаболические эффекты Индапамида при лечении им больных с МС (кардио- и нефропротективное действие наряду с гипотензивным эффектом) делают его «препаратом выбора» из группы мочегонных средств для лечения пациентов с ожирением и нарушениями углеводного и липидного обмена.

Лечение гипертензии у пациенток с МС более эффективно с использованием комбинации препаратов с различным механизмом действия. Так, помимо мочегонных средств, назначаются β-блокаторы симпатической нервной системы.

Неселективные β-блокаторы неблагоприятно влияют на углеводный и липидный обмен. В противоположность им, в последние годы созданы высокоселективные β-блокаторы, практически лишенные неблагоприятных побочных влияний на метаболизм углеводов и жиров. Такими препаратами в настоящее время яв-

77

ляются небиволол, бисопролол, метапролола сукцинат в форме замедленного действия и ряд других β-блокаторов этого класса. Как указывают эксперты Всероссийского научного общества кардиологов (2009), высокоселективный бисопролол не влияет негативно на углеводный обмен: не отмечено пролонгирования гипогликемических состояний или повышения уровня глюкозы и гликированного гемоглобина в плазме крови и появления глюкозурии. Содержание холестерина и триглицеридов существенно не менялось на фоне лечения этим препаратом. Гипотензивный эффект бисопролола был одинаково выраженным у молодых и пожилых пациентов.

Особое место среди препаратов с β-блокирующим эффектом занимают соединения с вазодилатирующим эффектом. Так, например, небиволол (принимаемый в дозе 5 мг в сутки) обладает высокой селективной β-активностью и одновременно влияет на продукцию оксида азота — основного эндогенного вазодилататора, образование которого снижено у пациентов с МС. Выраженный вазодилатирующий эффект небиволола, создаваемый повышением NO-зависимой вазодилатации, приводит к снижению общего сопротивления кровотоку и следовательно к улучшению чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулину. В результате показано улучшение показателей углеводного и липидного обмена в виде снижения уровня глюкозы, общего холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Следует подчеркнуть бÓльшую эффективность лечения гипертензии у пациенток с МС комбинацией препаратов, чем монотерапии одним из них. Так, можно считать твердо доказанной эффективность назначения комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретиков в комплексной терапии пациенток АГ на фоне МС (например, эналаприл в дозе 20 мг и гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг). Вместе с тем следует по возможности избегать назначения этим больным комбинации β-блокатора и диуретика, так как оба препарата неблагоприятно действуют на обмен глюкозы и липидов.

Ограниченный объем данной главы не позволяет подробно остановиться на всех методах и препаратах, применяемых для лечения МС у пациентов разного возраста. Да в этом нет и особой необходимости, так как гинеколог, занимающийся лечением гиперпластического синдрома, сочетающегося с метаболическими нарушениями, будет вынужден консультироваться с коллегойкардиологом, который назначит адекватное лечение, указав схемы приема и дозы соответствующих препаратов.

78

Таблица 3.4

Методы лекарственной терапии нарушений обмена жиров и углеводов при метаболическом синдроме

В целом, исходя из собственного опыта клинических наблюдений, непростую проблему лечения МС можно кратко определить формулой: «Легко диагностировать, трудно лечить, еще труднее сохранять достигнутые результаты длительное время в компенсированном состоянии».

Вместе с тем терпеливые разъяснения врача и понимание пациенткой основных целей медикаментозной терапии создают у нее внутреннюю мотивацию к практически пожизненному лечению МС.

79