4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2007 №04

грамположительные микроорганизмы. К ципрофлоксацину in vitro чувствительны следующие грамотрицательные микроорганизмы: энтеробактерии (Е. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., P. mirabilis, P. vulgaris, S. marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Aeromonas spp., Plesiomonas shigelloides. Pasteurella multocida, Haemophilus spp., Campylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa. Neisseria spp., Moraxella catarrhalis); умеренно чувствительны некоторые внутриклеточные возбудители (Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium-intracellulare). Среди грамположительных бактерий чувствительны к ципрофлоксацину стафилококки (S. aureus, S. haemolyticus, S. hominis и S. saprophyticus), менее чувствительны стрептококки (S. pyogenes, S. pneumoniae, S. agalactiae). Максимальная концентрация Ципринола в сыворотке зависит от дозы и достигается через 0,5–1,8 ч после перорального приема. Пища не оказывает влияния на достижение максимальных концентраций. Биодоступность составляет 56–77%, период полувыведения – 3–4 ч. От 19 до 40% ци-

профлоксацина связываются с белками сыворотки. Ципрофлоксацин выводится из организма в основном с мочой

внеизмененном виде, в виде метаболитов – 8–20%, частично выводится с желчью.

Разнообразие лекарственных форм (таблетки, раствор для инъекций, инфузий) способствуют широкому применению Ципринола в повседневной практике, обеспечивая высокий комплаенс (10 таблеток по 250 мг, 500 мг или 750 мг, 5 ампул 100 мг/10 мг, флаконы по 200 мг/ 100 мг).

Ципринол хорошо переносится больными, его можно применять 2 раза

всутки. Безопасность лечения ципрофлоксацином была доказана во многих клинических исследованиях. Ципрофлоксацин обладает лучшим профилем безопасности, чем моксифлоксацин и левофлоксацин. Ципринол можно назначать больным с почечной и печеночной недостаточностью, препарат – с наименьшим потенциалом для удлинения интервала QT среди фторхинолонов [8].

Преимуществами препарата являются высокая биодоступность, возможность "настоящего" последовательного лечения, наличие пероральной и внутривенной форм, дозировка 750 мг, меньший риск развития осложнений, вызванных применением катетера, более короткий

срок госпитализации, снижение расходов на лечение (табл. 2).

Учитывая представленные данные, в своей практике мы использовали следующие терапевтические схемы.

I. При лечении смешанных генитальных инфекций, воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ; в стационаре)

Ципринол (100 мл 2 раза в сутки внутривенно капельно) + Орнидазол (500 мг 2 раза в сутки).

Через 2–3 дня больных переводили на пероральный приема Ципринола в сочетании с Орнидазолом (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней)

При сочетании с кандидозом в схему лечения целесообразно добавить Дифлазон (150 мг однократно или 50 мг в течение 7 дней).

Таким образом, перекрывается весь спектр возбудителей ВЗОМТ и распространенных ИППП.

II. При тяжелом течении ВЗОМТ

Назначали Ципринол (200 мл/400 мг 2 раз в сутки внутривенно + метронидазол (100 мл/500 мг 3 раза в сутки внутривенно капельно)

Далее переходили к пероральному приему.

Ципринол (500 мг 2 раза в сутки до 14 дней) + Орнидазол (500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней).

чаев реинфекции целесообразно провести повторное обследование лиц из группы риска (подростки, молодые женщины).

При наличии полового контакта с больным хламидийной инфекцией в течение предшествующих 60 сут необходимо проводить обследование и лечение.

Литература

1.Department of health and human services, Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006. Morbid Mortal Week Rep Rec Rep 2006; 55: RR-11.

2.Ершов Г.В., Бочкарев Д.Н и др. Этиологическая структура и резистентность возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2004; 6 (2): 201–3.

3.Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Современные принципы профилактики и лечения воспалительных заболеваний женских половых органов в оперативной и неоперативной гинекологии. Методическое пособие. М., 2005.

4.Walker CK, Workowski KA, Washington AE et al. Anaerobes in pelvic inflammatory disease. Clin Infect Dis 1999; 28 (Suppl. 1): S29–36.

5.Омельяновский В.В., Буянова С.Н., Щукина Н.А. Основные принципы антибиотикопрофилактики в гинекологии. Вестн. РААГ. 1999; 3.

6.Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М., 1998.

7.Ness RB, Soper DE, Holley RL et al. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) Randomized Trial. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 929–37.

8.Frothingham R. Rates of Tosades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin. Pharmacotherapy 2001; 21 (12): 1468–72.

9.Brenda Price MD, Mark Martens MD. Outpatient management of pelvic inflammatory disease. Cur Wom Heal Reports 2001; 1: 36–40.

цией грибов на стенки влагалища при нарушении механизмов специфического и неспецифического иммунного ответа возможна пенетрация возбудителей в эпителиоциты и формирование фагосомы вокруг гриба, что обуславливает трудности лечения.

В зарубежной литературе выделяют «осложненный» и «вторичный» кандидоз. К осложненному относят хронические формы, а также нетипичную этиологию, выраженные клинические

ственно, внутриматочные спирали – 9 (22,5%) и 2 (4,7%) человек.

Среди перенесенных гинекологических заболеваний во всех трех группах наиболее часто встречались хронические воспалительные процессы органов малого таза (54,4%), инфекции, передаваемые половым путем (35,1%), миома матки небольших размеров у 11 (9,6%) пациенток, эктопия шейки матки – у 52 (45,6%) женщин.

При осмотре в зеркалах гиперемия и отечность стенок влагалища, а также наличие умеренных или обильных выделений из половых путей преимущественно творожистого характера отмечены в 75% случаев у пациенток 1 группы, в 30% – 2 группы и 33,3% наблюдений в 3 группе.

У всех пациенток была выявлена кандидоинфекция, возбудителем которой явился вид C. albicans, чувствительная к флуконазолу.

Данные опроса показали, что улучшение состояния большинства пациенток в 1 группе отметили уже на 1–2 день после приема препарата. При клинико-лабораторном исследовании через 7 дней у 31 (96,8 %) пациентки отсутствовали воспалительные изменения слизистой влагалища и прекратились выделения из половых путей.

При микроскопическом исследовании мазков грибы рода Сandida были обнаружены у 3 (9,4 %) пациенток, в связи с чем им была назначена повторная доза флуконазола –150 мг однократно перорально. При повторном клинико-лабораторном исследовании еще через 7 дней во всех случаях отмечено микологическое и терапевтическое излечение.

Во 2 группе помимо вагинального кандидоза имели место сопутствующие дисбиотические нарушения во влагалище (табл. 1).

На 2–3 сутки после применения флуконазола все пациентки отметили снижение выраженности зуда и интенсивности выделений из половых путей. К концу недели лечения клинические симптомы вагинального кандидоза полностью исчезли у 36 (90%) женщин. При микроскопическом и культуральном исследовании у 30 (75%) пациентки грибы рода Candida не были выявлены, у 5 (12,5%) – выявлены в количестве < 104 КОЕ/мл, а у 5

(%) – в количестве 105 КОЕ/мл. Дисбиотические нарушения во влагалище сохранялись у 10 женщин (25%).

Пациенткам, у которых были вновь выявлены грибы рода Candida, потребовалось продолжение лечения – повторно был назначен флуконазол (150 мг) перорально однократно. Микроскопическое и культуральное исследование, проведенное через 7 дней, показало отрицательный результат на наличие грибов. Однако, рост неспецифических возбудителей инфекционного процесса во влагалище сохранялся в 12,5% случаев.

В 3 группе у всех пациенток во влагалищных мазках отмечено повышенное количество лейкоцитов, отмечен

ляются морфотипы грамотрицательных строго анаэробных бактерий (бактероиды, мобилункус) и гарднереллы, которые характерны для БВ.

Проведение культурального метода исследования, который широко распространен в практике врачей акуше- ров-гинекологов, для постановки диагноза БВ, не имеет диагностического значения и может быть использовано в научных исследованиях или при подозрении на смешанную инфекцию.

Для БВ характерен положительный аминотест. Вагинальное содержимое часто имеет запах гнилой рыбы, который является результатом выработки диаминов (путресцин, кадаверин, триметиламин) в процессе реакции декарбоксилирования аминокислот облигатными анаэробами. Соли этих соединений превращаются в летучие амины при щелочном значении рН. Гарднерелла, с высокой частотой выделяемая при БВ, не продуцирует эти соединения. Поэтому в случаях полного доминирования гарднереллы в составе вагинального микроценоза аминотест будет отрицательным. Значение рН вагинального отделяемого при БВ превышает нормативные показатели (>4,5), что определяется элиминацией лактофлоры или резким снижением ее содержания. Для выполнения рН-метрии можно использовать универсальную индикаторную бумагу с эталонной шкалой. Следует отметить, что рН-метрию не следует проводить во время менструации, сразу после полового контакта или применения гигиеничсеких или спермицидных средств, это может привести к ложноположительным результатам исследования. Проведенный статистический анализ больных БВ показал, что наличие «ключевых клеток» в сочетании с положительным результатом аминного теста позволяет точно диагностировать заболевание в 99% случаев.

Основные принципы, определяющие успех проводимой терапии:

1)создание оптимальных физиологических условий среды влагалища путем назначения на 1 этапе препаратов с антианаэробным действием;

2)восстановление нормального или максимально приближенного к норме микробиоциноза влагалища путем назначения пробиотиков.

В настоящее время препаратами выбора на 1 этапе этиотропной терапии является метронидазол и клиндамицин, обладающие антианаэробным спектром действия. Препараты выпускаются в различной лекарственной форме. Метронидазол (трихопол, метрогил, флагил и др.), относящийся к группе 5-нитроимидазолов, рекомендуют 0,5 г 2 раза в день в течение 5 дней per os или вагинально свечи 0,5 г 1 раз на ночь в течение 5 дней. Также при лечении БВ используется 0,75% метронидазоловый гель, который назначают интравагинально в течение 2-х недель.

Влечении инфекционных заболеваний гениталий, в частности БВ, используют клиндамицин, который представляет собой хлорированное производное линкомицина и обладает преимуществом перед последним, поскольку обладает большей антибактериальной активностью и легче адсорбируется из кишечника. Кроме того, препарат активен в отношении облигатно анаэробных микроорганизмов. Результаты сравнительных исследований продемонстрировали высокую (91%) эффективность клиндамицина применяемого per os и интравагинально в виде крема и свечей при лечении БВ. Клидамицин перорально назначают по 300 мг 2 раза в день per os в течение 7 дней. Среди препаратов локального действия в клинической практике используют препарат клиндамицина фосфат (2% далацинвагинальный крем), выпускаемый в тубах по 20 г с прилагающимися 3-разовыми аппликаторами. Препарат назначают по 1 аппликации (5,0 г) на ночь. Курс лечения 3 дня. Также в настоящее время в практической деятельности врачей используется препарат клиндамицин в виде вагинальных суппозиториев, с прилагаемым к нему аппликатором. Препарат применяется по 1 свече во влагалище на ночь в течение 3-х последовательных дней. Как показали наши исследования оптимальной схемой терапии БВ является двухэтапный метод: на первом этапе – применение антианаэробных препаратов в сочетании с противогрибковыми препаратами (с целью профилактики развития вульвовагинального кандидоза); на втором этапе – пробиотические препараты. Причем следует отметить, что до недавнего времени для восстановления нормальной микрофлоры влагалища использовались местные пробиотики, такие как ацилакт, лактобактерин и др.

Внастоящее время для нормализации вагинальной микрофлоры влагалища на российском рынке появился принципиально новый препарат – Лактогин, первый оральный пробиотик для нормализации вагинальной микрофлоры, который содержит в своем составе штаммы Lactobacillus rhamnosus GR- 1 и Lactobacillus reuteri RC-14. Впервые в 1980 г. канадские ученые G.Reid и A.W.Bruce выделили данные штаммы лактобацилл из урогенитального тракта здоровых женщин, именно поэтому они обладают высокими адгезивными свойствами в отношении вагинальных эпителиоцитов. Следует отметить, что штамм Lactobacillus rhamnosus GR-1 обладает способностью продуцировать бактериоциноподобные вещества и устойчив к спермицидам, а Lactobacillus reuteri RC-14 – продуцировать перекись водорода.

Важно отметить, что используемые локально биопрепараты (ацилакт, лактобактерин и др.) не всегда приводят к желаемому клиническому и терапевтическому эффекту, ввиду того, что входящие в состав препаратов лакто и бифидобактерии выделены из желудочно-кишечного тракта человека и при попадании в несвойственные ему условия обитания, в частности во влагалище, обладают низкими адгезивными свойствами по отношению к эпителиоцитам влагалища. Препарат выпускается в виде капсул для перорального применения. Каждая капсула содержит пробио-

тические штаммы лактобацилл в суммарном количестве не менее 109 живых бактерий. Лактогин назначают по 1 капсуле в день во время еды, запивая водой. Курс терапии – 2–6 нед. Препарат поступает в желудок, где под воздействием соляной кислоты на поверхности капсулы образуется гелеобразный слой, в тонком кишечнике происходит его регидратация и высвобождение лактобацилл. Как показали исследования ряда авторов [9], штаммы Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14 после перорального применения, совершая пассаж по тонкому и толстому кишечнику, способны выживать, колонизировать влагалище и подавлять рост и размножение различных патогенных микроорганизмов. Эффективность терапии препаратом Лактогин по данным различных авторов составляет 82%. Reid G. и соавт. [6] показали, что данные штаммы лактобацилл представляют собой первую пробиотическую комбинацию, которая при пероральном применении снижает колонизацию влагалища патогенными бактериями. Рядом авторов показано, что при применении препарата в течение 2 месяцев не отмечено никаких побочных явлений ни у одной пациентки.

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о высокой эффективности и переносимости препарата Лактогин при отсутствии побочных явлений [7,8,10].

В заключение хотелось бы отметить, что внедрение в широкую клиническую практику новых современных препаратов с учетом показаний и противопоказаний, сопутствующей патологии, предрасполагающих факторов безусловно является чрезвычайно важным для успешного излечения и снижения числа рецидивов заболевания.

Литература:

1.Анкирская А.С. Неспецифические вагиниты/Медицина для всех. 2000 г., № 2 (17).

2.Кисина В.И., Забиров К.И. Урогенитальные инфекции у женщин: клиника, диагностика, лечение – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2005: 280.

3.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. /Генитальная инфекция. М.: Династия, 2003; 140.

4. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Этиопатогенез, диагностика и современные направления в лечении бактериального вагиноза /Русский медицинский журнал. 2002, 10 (18) 795–797.

5. Reid G., A. W. Bruce // Urogenital infections in women - Can probiotics help?./ Postgraduate Medical J., 2003, 79: 429–32.

6.Reid G., A. W. Bruce, N. Fraser, C. Heineman et all // Oral probiotics can resolve urogenital infections / FEMS Microbiol. Immunol, 2001, 30: 49–52.

7.Reid G., D. Beuerman, C. Heinemann, A. W. Bruce // Effect of oral probiotic Lactobacillus therapy on the vaginal flora and susceptibility to urogenital infections / Submitted to FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2001, 32: 37–41.

8.Reid G., D. Charbonneau, J. Erb, B. Kochanowski et all // Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women / Immunol. Med. Microbiol., 2003, 35: 131–4.

9.Gardiner G., C. Heinemann-Gijzen, Reid G. et all // Oral administration of the probiotic combination Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 for human intestinal applications / Int. Dairy J., 2002, 2 (2-3):191–196.

10.Reid G., K. Anukam et all // Oral probiotics for maternal and newborn health / J. Clin. Gastroenterol, 2005; 39.

Цель: сравнить усвоение железа из мультивитаминной пищевой добавки, содержащей железо и кальций (HICA), относительно другой, со сниженной дозой железа, и не включающей кальций (LI).

Методы. В перекрестных исследованиях сывороточное железо измеряли у 12 здоровых женщин, принимавших HICA или LI.

Результаты. Площадь под кривой концентрация–время (AUC) незначительно отличалась для LI (79,1±36,0 мкМ× ч) и HICA (91,4±50,4 мкМ× ч; p=0,37). После стандартизации AUC по дозе относительное усвоение после 8- часового периода было значительно выше для LI (2,3±1,0 мкМ× ч/мг), чем для HICA (1,5±0,8 мкМ× ч/мг; p=0,21).

Выводы. Усвоение железа из добавки LI и HICA было практически равным. В то же время LI содержит небольшое количество, а HICA – фактически удвоенное количество железа. Результат может быть связан с исключением кальция из таблетки препарата LI. Возможно, обеспечивая сопоставимое количество железа для организма, добавка LI может быть легче переносима женщинами, чувствительными к побочным действиям железа.

Введение

Растущая потребность в железе во время беременности складывается из повышающегося количества железа, передающегося как плаценте, так и растущему зародышу, а также из потребности наращивать клеточную массу эритроцитов. Невозможность возместить растущие потребности в железе, вызванную неэффективным усвоением, неадекватным или нарушенным всасыванием железа или хронической кровопотерей, может, в свою очередь, привести к гемодефицитному состоянию, которое впоследствии даст анемию [1]. В развитых странах 10% женщин от 15 до 45 лет страдают анемией [2], а у большинства из оставшихся наблюдается дефицит железа. Данные канадских ученых показывают пониженное потребление железа женщинами детородного возраста при обычном питании по сравнению с необходимым уровнем его потребления [3–6]. Результаты предварительных исследований канадских ученых показали, что многие беременные женщины страдают гемодефицитом [7]. Другие исследования в НьюБрунсвике выявили, что анемия обычна для беременных (21–24%), включая образованных женщин из семей среднего и выше среднего достатка [8–10]. В арктическом районе Квебека, Нунавике, рас-

пространенность анемии у женщин достигает 40% [11]. Поскольку принято считать, что только диета не способна восполнить растущие потребности в железе во время беременности [12], комитет Maternal Nutrition of the National Academy of Sciences рекомендовал принимать во время беременности 27 мг/сут двухвалентного железа [13].

Обычной сложностью при применении добавок железа является побочное действие его высоких доз. Минимальное побочное действие железа описано при приеме его в дозе 60 мг/сут (повышенный риск запоров и проблемы с желу- дочно-кишечным трактом) и устраняется при снижении дозы [14]. Обычно пероральный прием высокой дозы железа связывают с проявлением таких эффектов, как тошнота, запор, утомление, диарея и головные боли, которые проходят после прекращения применения [15–16]. Alward и Kevany обнаружили, что побочное действие железа, влияющее на работу кишечника, может возникнуть у 40% беременных, согласившихся принимать пищевые добавки [17]. Другая группа исследователей определила, что около 10% беременных прекращают потребление железа из-за его побочных эффектов [15]. Уменьшенная доза железа в пищевых добавках для прие-

ма в пренатальный период, возможно, сократит частоту встречаемости и тяжесть побочных эффектов, возникающих при избытке этого микроэлемента, что увеличит возможность его ежедневного потребления в составе пищевых добавок [18].

Достаточно полно описан ингибиторный эффект кальция на всасывание железа при их совместном употреблении [19–21]. Устранение этого взаимодействия может привести к относительному росту биодоступности железа. Основываясь на ингибиторном эффекте кальция на всасывание железа, Департамент здравоохранения Канады (Health Canada) предписал женщинам принимать эти минеральные пищевые добавки в разное время суток [22]. Цель настоящего исследования – сравнительный анализ всасывания железа из пищевой добавки для приема в пренатальный период, содержащей железо и кальций в разных таблетках, с всасыванием железа из обычной пищевой добавки, совмещающей железо и кальций в одной таблетке.

В исследовании женщинам-участни- кам из препарата PregVit предлагали только дневную таблетку, содержащую железо.

Методы

Для участия в исследовании были набраны 12 здоровых небеременных женщин от 18 до 32 лет (средний возраст – 23,75 года). Каждая женщина дала письменное согласие после изучения протокола, утвержденного Советом по этиче-

или 1 таблетку, содержащую высокую дозу железа вместе с кальцием (HICA, Materna) по перекрестной методологии. Вечернюю таблетку PregVit, не содержащую железа, в данном исследовании не использовали. Составы обоих пищевых добавок представлены в табл. 1. Для измерения базового уровня сывороточного железа в 8:00 через введенный катетер отбирали по 5 мл крови. Затем женщины принимали один из мультивитаминов и далее образцы крови у них отбирали через 1, 2, 3, 4, 6 и 8 ч после приема таблетки. Через 4 ч после принятия исследуемой дозы, женщины получали завтрак, который состоял из 2 кусков хлеба с маслом, яичницы-болтуньи из одного яйца и негазированного напитка без кофеина. Такой завтрак включал в себя 2,4 мг железа (табл. 2). Женщины повторяли процедуру в перекрестном эксперименте, получая на следующий день другой мультивитамин. Дни, в которые проходили исследования, были спланированы так, чтобы тесты проводились в одинаковые дни менструального цикла, что позволило правильно контролировать колебания уровня железа в организме [2].

Образцы крови отбирали в пробирки "Vacutainer", кровь оставляли при комнатной температуре на 30 мин, давая ей свернуться, а затем центрифугировали на 1500 об/мин в течение 15 мин при 4°C. Сыворотку отбирали и немедленно замораживали при -20°C. Все образцы анализировали 2 мес, чтобы аналитическая ошибка оставалась постоянной. Сывороточное железо в образцах было измерено при помощи "Synchron LX-20" (Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA). Ошибка измерения метода составила от 1,9 до 2,2%. Среднее значение сывороточного железа оценивали по значению площади под кривой (AUC), количество железа подсчитывали по правилу трапеции [23] и оценивали при помощи двухфакторного анализа Стьюдента. Стандартное значение ионной абсорбции на 1 мг железа рассчитывали как отношение AUC для каждого из витаминных препаратов к дозе железа, просчитанное при помощи того же статис-тического метода. В испытании на 12 женщинах, основываясь на изменчивости уровня сывороточного железа, было обнаружено 20% различие в AUC с вероятность 80% и ошибкой (альфой), равной 5% [24].

Результаты

Одна женщина выбыла из исследования по причине желудочно-кишечного расстройства, вызванного стрессом через 2 нед исследования. От остальных женщин жалобы на побочные эффекты, вызванные приемом одной таблетки мультивитамина в день, не поступали. Среднее значение AUC для сывороточного железа составило 79±36,0 мкМ× ч для LI и 91,4±50,4 мкМ× ч для HICA (p=0,37; рис. 1). Однако при стандартизации AUC по дозе относительное всасывание железа по истечении 8 ч для LI было значительно выше (2,3±1,0 мкМ× ч/мг), чем для HICA (1,5±0,8 мкМ× ч/мг) (p=0,021; рис. 2).

Таблица 2. Содержание железа в стандартизованной пище