4 курс / Акушерство и гинекология / Ведение_женщин_в_пери_и_постменопаузе_РАМ

фекты добавления андрогенов женщинам с сердечнососудистым риском не ясны, но есть указания, что они могут отличаться в зависимости от молекулы, дозы и пути введения.

В последнее время у женщин с этими проявлениями применяются кремы с андрогенами, а также предложен пластырь с тестостероном в дозе 300 µг, лицензированный для женщин с хирургической менопаузой. В ряде стран Европы начали применять гель с дигидротестостероном у женщин, предъявляющих жалобы на снижение либидо. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности и безопасности этих средств. Нет также убедительных данных в поддержку пользы и безопасности дегидроэпиандростерона, за исключением пациенток с недостаточностью коры надпочечников. В нашей стране пока не зарегистрированы препараты для терапии андрогенного дефицита у женщин.

Ключевые практические выводы

-У женщин в постменопаузе, особенно после двухсторонней овариэктомии, предъявляющих жалобы на сексуальные расстройства и/или резкое снижение энергии, для появления которых нет других причин, следует рассматривать возможность заместительной терапии андрогенами

-Нет данных о долгосрочной безопасности терапии андрогенами у женщин

81

ТИБОЛОН

Тиболон — синтетический стероид, 3α- и 3βгидроксиметаболиты которого связываются с рецепторами эстрогенов, а 4- -изомер — преимущественно с андрогенными и гестагенными рецепторами. Тиболон обладает тканеселективным действием в различных органах и тканях.

Согласно Международной Анатомо-Терапевтическо- Химической классификации лекарственных препаратов, рекомендованной ВОЗ, в январе 2008 года тиболон переведен из группы G03DC (Производные эстрена (Прогестагены) в группу G03CX (Другие эстрогены). Показанием для назначения тиболона служат симптомы эстрогенной недостаточности и профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе.

Недавно опубликованы результаты рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования LIFT (Long-term Intervention on Fractures with Tibolone), в котором участвовали 4538 женщин в постменопаузе с доказанным остеопорозом (Т-критерий -2,5 или менее -2 и 1 перелом в анамнезе) в возрасте 60 — 85 лет (средний возраст — 68,3 лет), которые были рандомизированы для получения либо тиболона в дозе 1,25 мг (доза 1,25 мг не зарегистрирована в РФ), либо плацебо. Длительность лечения составила, в среднем, 34 месяца.

Основной целью исследования явилось изучение влияния тиболона на снижение риска переломов позвоночника, а также безопасности приема препарата в данной группе женщин (оценка риска непозвоночных переломов, рака молочной железы, тромбозов и ССЗ). Наряду со сни-

жением риска переломов позвоночника (ОР = 0,55, ДИ

95 % 0,41 — 0,74, P<0,001) и не позвоночных переломов

(ОР=0,74; 95% ДИ, 0,58 — 0,93, P = 0,01) в группе жен- щин, получавших тиболон, отмечалось увеличение риска

инсультов(ОР=2,19;95%ДИ,1,14—4,23,P=0,02).Сле-

82

дует подчеркнуть старший возраст участниц этого исследования, значительно превышающий таковой у женщин, которым обычно назначается гормональная терапия менопаузальных расстройств, а повышение риска инсульта, как известно, коррелирует с возрастом пациентов.

Врандомизированном сравнительном исследовании STEP (Study of Tibolone’s Effects in osteoPenia) у женщин на фоне тиболона установлено более значимое увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника через 1 год (2,2% vs. 1,2%) и через 2 года терапии (3,8% vs. 2,1%), в бедренной кости — после двух лет приема, а также улучшение качества жизни и сексуальной функции по сравнению с пациентками, принимавшими ралоксифен.

Многоцентровое, многонациональное, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследованиеLIBERATE(LivialInterventionfollowingBreast cancer; Efficacy, Recurrence, And Tolerability Endpoints) было инициировано с целью изучения частоты рецидивов рака молочной железы у женщин после оперативного лечения этого заболевания в течение предшествующих 5 лет, получавших 2,5 мг тиболона в сравнении с плацебо. Исследование было остановлено Экспертным Советом помониторингуданныхбезопасности,ранеенамеченного срока, в связи с увеличением частоты рецидивов заболе-

ваниявсравнениисплацебо(ОР=1,40;95%ДИ1,14 —

1,70). Таким образом, тиболон не следует рекомендовать для купирования климактерических нарушений женщинам после оперативного лечения рака молочной железы.

Вотношении других параметров безопасности, таких как смертность, ССЗ, онкологические заболевания органов репродуктивной системы, тиболон не оказывал значимого статистически достоверного воздействия.

Впоследние годы проведено несколько рандомизированных исследований, в которых сравнивалось влияние тиболона и комбинированных режимов ЗГТ, таких как КЭЭ 1,25 мг + МПА 2,5 мг и E2 1 мг + норэтисте-

83

рона ацетат (НЭТА) 0,5 мг (THEBES, TOTAL) на состояние эндометрия и молочных желез. На фоне приема тиболона частота кровянистых выделений из половых путей и нагрубания молочных желез была ниже. В исследовании LISA было показано, что тиболон оказывал более благоприятное влияние на сексуальную функцию по сравнению с трансдермальной эстроген-прогестагенной ЗГТ (E2 50 мкг /НЭТА 140 мкг), благодаря непрямому андрогенному эффекту, снижению уровня ГСПС и увеличению концентрации свободного тестостерона.

АЛЬТЕРНАТИВА ЗГТ

При непереносимости эстрогенов или наличии противопоказаний могут быть рассмотрены многочисленные альтернативные методы терапии. В большинстве случаев эффективность и безопасность дополнительных альтернативных лекарственных средств не была продемонстрирована в доказательных исследованиях, поэтому необходимо дальнейшее изучение этих вопросов.

Нейроактивные препараты

Нейроактивные препараты, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина эффективны в отношении умеренно выраженных вазомоторных симптомов и могут недолго использоваться в случаях, когда ЗГТ противопоказана, например, у пациенток после курса лечения по поводу рака молочных желез. Их долгосрочная безопасность нуждается в дальнейшей оценке. Недавно появились данные, что антиконвульсант габапентин уменьшает выраженность приливов жара (до 60%). Альфа-адренергические агонисты, например, клонидин, также показали умеренную

84

эффективность в купировании приливов жара. В целом, при использовании нейроактивных средств нужно помнить об их потенциальных побочных эффектах (тошнота, чрезмерная седация, сонливость), необходимости подбора дозы (титрования) и постепенного ее снижения при отмене терапии, за исключением современных СИОЗС, которые, как правило применяются по 1 таблетке в день.

Фитоэстрогены и фитогормоны

К альтернативным методам лечения относятся растительные препараты: фитоэстрогены и фитогормоны. Фитоэстрогены — вещества растительного происхождения, функционально близкие к 17β-эстрадиолу, связывающиеся со специфическими рецепторами и вызывающие эстрогенные эффекты, но в 100-1000 раз слабее. К ним относятся изофлавоны (наиболее изученные, лигнаны и куместаны). Фитоэстрогены могут оказывать благоприятное воздействие на некоторые сердечно-сосудистые факторы риска, замедлить скорость потери кости, но при их применении не было продемонстрировано снижения частоты важнейших конечных точек в ходе доказательных исследований, в том числе сокращения риска переломов.

Фитогормоны — средства, полученные из лекарственных растений (цимицифуга рацемоза, рапонтицин, мальброзия), не обладающие эстрогенным действием, но оказывающие положительное влияние на менопаузальные симптомы. В настоящее время особый интерес вызывают препараты, являющиеся экстрактами из корневища цимицифуги кистевидной (клопогон кистевидный, Cimicifuga racemosa, Black cohosh), обладающие положительными клиническими эффектами в отношении вазомоторных и психо-эмоциональных симптомов, костного метаболизма и не оказывающие негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему, эндометрий и молочные железы. Эффекты растительных препаратов слабее таковых ЗГТ. Показаниями для назначения фитогормонов

85

являются: абсолютные противопоказания к гормонотерапии; менопаузальные симптомы легкой степени; остеопения (в составе комплексной терапии); «возвратная терапия» при лечении аГн-РГ; предстоящее оперативное лечение; период обследования перед назначением ЗГТ; невозможность консультирования врачом-гинекологом; онкологические заболевания половых органов в анамнезе; высокий риск рака молочных желез. Учитывая отдельные сообщения о гепатотоксическом эффекте препаратов содержащих цимицифугу у пациенток с заболеваниями печени такие препараты следует использовать с осторожностью. Рекомендуется использовать стандартизованные и уже изученные препараты, например, экстракт цимицифуги кистевидной BNO1055, который входит в состав препарата Климадинон.

Ключевые практические выводы - Женщины,не желающие по каким либо причинам

принимать ЗГТ, или эта терапия им противопоказана, могут выбрать негормональные препараты для лечения менопаузальных проявлений.. Степень снижения этих симптомов, как правило, менее выражена, чем при приеме ЗГТ.. Данные о долговременной безопасности и эффективности этой терапии не достаточны..

Терапия метаболических расстройств

исердечно-сосудистых заболеваний негормональными препаратами

Впостменопаузе максимальные усилия должны быть на- правленынаснижениевеса(неменее7-10%вгод)спомощью измененияобразажизни,усиленияфизическойактивностии сбалансированного питания. Для лечения ожирения применяются фармакологические средства (орлистат, сибутрамин)

ибариатрические (оперативные) методы терапии.

86

У женщин в отличии от мужчин ХС-ЛПНП имеют меньшее значение в качестве фактора риска ССЗ, поэтому эффективность применения статинов для первичной профилактики не столь однозначна, особенно при низком и умеренном риске этих заболеваний. Принимая во внимание особенности нарушения липидного обмена у женщин, целесообразно проводить лечение, направленное на снижение уровня ЛПОНП, богатых ТГ, что достигается путем снижения их синтеза в печени или усиления выведения. К таким препаратам относятся фибраты и омега-3-полинасыщенные жирные кислоты (омега-3-ПНЖК) в больших дозах (8501000 мг эйкозопентаеоновой и докозогексаеновой кислот

вдень). В препарате Омакор омега-3-ПНЖК содержатся

всвободном виде, поэтому быстро встраиваются в мембрану клеток, в том числе кардиомиоцитов, восстанавливая их функциональные свойства (сократимость и проводимость). Проведенные клинические исследования (GISSI-P, GISSIHF) показали, что Омакор эффективно снижает смертность у пациентов с ИБС, перенесших инфаркт миокарда, и при наличии сердечной недостаточности. Фибраты регулируют активность многих генов, участвующих в метаболизме глюкозы и СЖК, синтезе ТГ и разрушении липопротеинов, а также в процессах сосудистого воспаления, поэтому более эффективны у пациентов с нарушением углеводного обмена. Так, по данным исследований FIELD и DAIS фенофибрат Трайкор в отличии от статинов уменьшает риск развития не только макрососудистых (ИБС, ИМ), но и микрососудистых осложнений, характерных для пациентов с СД 2, во многом, благодаря сочетанному противовоспалительному и антитромботическому эффектам (снижение уровня важнейших маркеров воспаления, фибриногена, ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), молекул адгезии и др).

Целевые показатели липидного обмена у женщин,

к достижению которых следует стремиться в ходе лечения, являются следующими: ХС-ЛПНП < 2,6 ммоль/л; ХС-ЛПВП > 1,3 ммоль/л; ТГ < 1,7 ммоль/л; ХС-не-

87

ЛПВП — < 3,4 ммоль/л; ОХС/ХС-ЛПВП или ТГ/ ХС-ЛПВП < 4:1.

Необходим также тщательный контроль гипергликемии (уровень глюкозы натощак: < 6,1 ммоль/л). При безуспешности попыток нормализации параметров углеводного обмена с помощью изменения образа жизни, особенно при выявлении НТГ, требуется наблюдение у эндокринолога и назначение метфомина.

Крайне важным является регулярное измерение уровня АД (оно не должно превышать 130/80 мм рт.ст., оптимальным у пациентов с МС считается уровень < 120/80 мм рт.ст). При наличии ИР особенно показаны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), поскольку эти препараты не только обладают гипотензивным действием, но и препятствуют развитию и прогрессированию СД 2 типа. В клинических и экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что блокада МР нормализует эндотелиальную функцию благодаря множественным механизмам: увеличению образования оксида азота и улучшению эндотелий-зависимой вазодилятации; ингибированию преобразования сосудистого ангиотензина I в ангиотензин II; снижению накопления коллагена; ингибированию оксидаза-зависимого образования свободно-радикальных соединений; пролонгированию тромботического ответа на повреждение сосудистой стенки; подавлению образования некоторых провоспалительных маркеров и др. Показано, что назначение комбинации эстрогенов, обладающих свойствами иАПФ, и БРА у женщин в постменопаузе с АГ более эффективно по сравнению с монотерапией последних, поскольку эти средства обладают синергическим благоприятным эффектом не только в отношении уровня АД, но и атеросклероза.

В постменопаузе происходит некоторое снижение фибринолитической активности и, наоборот, усиление коагуляционного потенциала: повышается содержание фи-

88

бриногена, антитромбина и ИАП-1, а также усиливается активность фактора VII, что предрасполагает к развитию ССЗ, в том числе инсультов, характеризующихся у женщин высокой степенью инвалидизации. В этой связи, представляются важными результаты крупномасштабного РКИ — Исследования Здоровья Женщин (Women’s Health Study), в котором 39 876 женщин в возрасте ≥ 45 лет получали аспирин в малых дозах (100 мг через день) в течение более 10 лет. Поскольку дизайн разрабатывался с учетом длительности исследования, для обеспечения оптимального соотношения безопасности в отношении желудочно-кишечного тракта и эффективности терапии в нем применялась оригинальная кишечнорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты (Аспирин Кардио®), обладающая значительными преимуществами по сравнению с другими, так называемыми «улучшенными» формами, включая буферные, комбинированные с антацидом и растворимые препараты. В ходе этого исследования получены доказательные данные о профилактическом влиянии препарата в отношении инсультов:

снижениеобщегочислаинсультовсоставило17%(ОР=0.83; 95% ДИ 0.69-0.99; P=0.04), а риск ишемического инсульта уменьшилсяна24%(ОР=0.76;95%ДИ0.63-0.93;P=0.009)

по сравнению с группой плацебо.

Препараты для лечения остеопороза

Препараты, лицензированные для вторичной профилактики и лечения остеопороза, предупреждения переломов у женщин с установленным остеопорозом включают бисфосфонаты, СЭРМ (ралоксифен), терипаратид, стронция ранелат, кальцитонин и анаболические стероиды. Ниже кратко рассматриваются данные об использовании этих препаратов для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза с уровнем доказательности представленных результатов.

89

У женщин в постменопаузе азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ибандронат, золедроновая кислота, ризедронат) повышают МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра, а также снижают риск переломов позвонков и периферических переломов, а алендронат — и переломов предплечья [А]. Из всей группы костнопротективных препаратов на фоне ряда азотсодержащих бисфосфонатов (алендронат, ризедронат, золедроновая кислота) продемонстрировано снижение риска переломов шейки бедра, относящихся к наиболее тяжелым остеопоротическим переломам. Однако, профилактический эффект большинства азотсодержащих бисфосфонатов выявлен только у женщин старше 65 лет с диагностированным остеопорозом и снижением Т-критерия в области позвоночника и бедра < — 2,5. Таким образом, бисфосфонаты могут использоваться для лечения остеопороза, особенно у женщин старших возрастных групп с переломами вследствие остеопороза в анамнезе. У женщин в ранней постменопаузе с риском развития остеопороза алендронат и ризедронат увеличивают или поддерживают МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра [А]. Нет доказательных данных о сокращениии риска переломов шейки бедра среди молодых женщин в ранней постменопаузе при лечении этими препаратами. Золедроновая кислота, назначенная после перелома проксимального отдела бедра, снижает частоту всех новых клинических переломов и риск летальных исходов, независимо от их причины [А]. Комбинированный прием алендроната с ЗГТ или ралоксифеном у женщин в постменопаузе в большей степени, чем монотерапия, увеличивает МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра, однако нет данных о снижении риска переломов. Стронция ранелат увеличивает МПК позвонков и проксимальных отделов бедренной кости и уменьшает риск переломов тел позвонков,шейкибедраидругихпериферическихпереломову женщин с постменопаузальным остеопорозом [А]. Следует подчеркнуть, что эффективность стронция ранелата по

90