StudentBank (2)

Введение

Иммунологическая толерантность – это состояние ареактивности в отношении того или иного антигена; ее индуцирует предшествующий контакт с этим антигеном. Активно функционирующие механизмы толератности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом и пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочнокишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма; она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей. Между тем возможность такого ответа существует, поскольку иммунная система продуцирует самые разнообразные антигенспецифичные рецепторы, в том числе способные реагировать с аутоантигенами. Поэтому клетки, имеющие подобные рецепторы, должны быть функционально или физически элиминированы.

Способность организма предотвращать развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов, не является генетически запрограммированной, а развивается в онтогенезе. Так, гомозиготные животные гистосовмести-мых линий А и Б взаимно отторгают кожные трансплантаты другой линии, тогда как их гибриды F1 воспринимают трансплантаты как А, так и Б. Отторжение трансплантатов обоих типов вновь проявляется у гомозигот поколения F2. Таким образом, свойство различать «свое / несвое» приобретается в онтогенезе: все эпитопы, закодированные в ДНК организма, должны быть иммунологически определены как «свои», все другие – как «не-

свои».

Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое аутоиммунное заболевание, вызванное нарушением работы иммунных механизмов с образованием повреждающих антител к собственным клеткам и тканям. Для СКВ характерно поражение суставов, кожи, сосудов и различных органов (почки, сердце и др.).

В основе ее лежит хроническое аутоиммунное воспаление соединительной ткани и сосудов, характеризующееся неуклонно прогрессирующим течением с вовлечением в процесс многих внутренних органов и систем. Заболевание встречается преимущественно у женщин молодого и среднего возраста.

Этиология. Многочисленные научные исследования, проведенные в последние годы, позволили получить ряд достоверных данных, свидетельствующих о вирусной природе заболевания. В пользу хронической персистирующей вирусной инфекции свидетельствует выявление электронно-микроскопическим методом в цитоплазме эндотелиальных клеток различных тканей (синовиальной оболочки, кожи) больных СКВ циркулирующих антител к вирусам кори, краснухи, па-рагриппа, у некоторых больных повышается активность латентного вируса Эпштейна-Барр. В эксперименте на новозеландских мышах обнаружены онкорнавирусы типа С. Подтверждением вирусной этиологии СКВ является обнаружение антител к нативной ДНК и двуспиральной РНК - маркерам вирусной инфекции, лимфоцитотоксических антител. Однако для подтверждения вирусной

теории СКВ необходимо выделение вируса обычными вирусологическими методами исследования, что пока сделать не удается

Причина заболевания не выяснена. Предполагается, что пусковым механизмом развития болезни служат вирусы (РНК и ретровирусы). Кроме того у людей имеется генетическая предрасположенность к СКВ. Женщины болеют в 10 раз чаще, что связано с особенностями их гормональной системы (высокая концентрация в крови эстрогенов). Доказана защитное действие относительно СКВ мужских половых гормонов (андрогенов). Факторами способные вызвать развитие болезни могут быть вирусная, бактериальная инфекция, медикаменты.

В основе механизмов заболевания лежит нарушение функций иммунных клеток (Т и В - лимфоцитов), что сопровождается чрезмерным образованием антител к собственным клеткам организма. В результате избыточного и не контролируемого производства антител формируются специфические комплексы, циркулирующие по всему организму. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) оседают в коже, почках, на серозных мембранах внутренних органов (сердце, легкие и др.) вызывая воспалительные реакции.

Ревматоидный артрит (англ. rheumatoid arthritis) — это системное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением мелких суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита неясной этиологии со сложным аутоиммунным патогенезом.

Название происходит от (др.-греч. ῥεῦμα) что значит «течение», суффикс -оидный означает «подобный», ἄρθρον переводится как «сустав» и суффикс —ит (гр. —itis) обозначает «состояние воспаления».

Причины заболевания на сей день неизвестны. Косвенные данные: увеличение количества лейкоцитов в крови и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) - указывают на инфекционную природу процесса. Полагают, что заболевание развивается в результате инфекции, вызывающей нарушения иммунной системы у наследственно предрасположенных лиц; при этом образуются так называемые иммунные комплексы (из антител, вирусов и проч.), которые откладываются в тканях и приводят к повреждению суставов. Но неэффективность лечения РА антибиотиками скорее всего свидетельствует о неправильности такого предположения.

Заболевание характеризуется высокой инвалидностью (70 %), которая наступает довольно рано. Основными причинами смерти от заболевания являются инфекционные осложнения и почечная недостаточность.

Патогенез

Основной патологический процесс при РА – разрушение суставного хряща и субхондральной кости эктопической гиперплазированной синовиальной тканью. В отличие от этиологии, патогенез заболевания изучен достаточно фундаментально и в сведениях о нем гораздо меньше противоречий. РА рассматривается как иммунозависимое заболевание с аутоиммунным компонентом. В пользу

этого свидетельствуют: генетическая связь с комплексом HLA; инфильтрация синовиальной оболочки иммунокомпетентными клетками; наличие в полости сустава и циркулирующих в крови различных типов РФ; В-клеточно-зависимый механизм внесуставных поражений; эффективность иммуносупрессивной терапии.

Установлено, что определяющая роль в патогенезе ревматоидного воспаления суставов принадлежит Т-клеткам. В частности, формирование в синовиальной мембране сложных лимфоидных структур, определяющих деструктивную природу синовита, протекает с обязательным участием Т-клеток с хелперной функцией (Th). Все современные гипотезы патогенеза РА сконцентрированы вокруг двух концепций – Т-клеточно-цитокиновой и неиммунной. Согласно первой из них, активированные специфическим антигеном Т-клетки ответственны за формирование клеточной кооперации, состоящей из лимфоцитов, макрофагов, моноцитов, фибробластов, дендритных и других клеток, которая путем выработки цитокинов индуцирует развитие паннуса и контролирует весь ход хронического воспаления в суставе. Вторая концепция предполагает центральную роль в деструкции суставного хряща неиммунных механизмов, а именно трансформированного, генетически измененного синовиоцита, ответственного за опухолеподобный рост паннуса и обеспечивающего автономность этого процесса. По-видимому, речь идет о взаимодополняющих концепциях, отражающих соответственно раннюю и позднюю стадии РА [6, 16, 24].

Т-клетки, макрофаги и цитокины

Инициирующим этапом патологического процесса является проникновение в полость сустава экзогенного или эндогенного антигена. Он поглощается и обрабатывается макрофагами и дендритными клетками, и затем его активные пептиды выводятся на поверхность этих клеток. Там, находясь в связи с генами HLA-DR, антиген презентируется Т-лимфоцитам CD4+. Сенсибилизированные Т-клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги, фибробласты, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины, стимулирующие рост и пролиферацию тех же Т-лимфоцитов, а также моноцитов, синовиоцитов, хондроцитов, эндотелиальных клеток.

Центральными провоспалительными цитокинами, ответственными за формирование деструктивного клеточногуморального потенциала в синовиальной оболочке, являются ФНО-α и ИЛ-1. Они вырабатываются активированными Т-клетками, моноцитами, макрофагами, фибробластами и эндотелиоцитами. ФНО-α способствует высвобождению других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, высвобождению и активации разрушающих хрящ матриксных металлопротеиназ, экспрессии молекул адгезии, которые обеспечивают миграцию клеток в воспаленную ткань. ИЛ-1 и ИЛ-2, обладая и собственной провоспалительной активностью, стимулируют выработку других провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор – ГМ-КСФ и др.) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый

рецептор ФНО, растворимый рецептор и антагонист ИЛ-1 и др.) со смещением баланса в пользу первой группы. Связующим звеном между активацией клеточного и гуморального иммунитета является ИЛ-6, который играет важную роль в дифференциации В-клеток в клетки, секретирующие антитела. Показано, что уровни ИЛ-6 положительно коррелируют с уровнями РФ. Хотя в последние годы спектр приписываемых ФНО-α и ИЛ-1 биологических эффектов несколько сузился за счет рассредоточения их функций среди других интерлейкинов и интерферона-гамма (ИФ-γ) (см. таблицу), однако они по-прежнему считаются ключевыми фигурами цитокинового каскада. Это подтверждается клинической эффективностью лекарственных препаратов, нейтрализующих активность ФНО-α и ИЛ-1 (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, анакинра и др.) [5, 15, 19, 26].

Синовиальная оболочка при раннем РА представляет собой классическую картину иммунного ответа по Th1 типу, который опосредуется вырабатываемыми активированными Т-клетками цитокинами, особенно ИЛ-2, ИФ-γ, ФНО-α и ГМ-КСФ. Фактически, развитие ревматоидного синовита обеспечивается провоспалительными Th1 клетками, которые характеризуются продукцией ИЛ-2, ИФ-γ и лимфотоксина-α, в условиях нарушенной дифференцировки Th2 клеток, вырабатывающих противовоспалительные цитокины ИЛ-4 и ИЛ-5. Поэтому изменение баланса Th1/Th2 клеток в пользу противовоспалительных Th2 клеток рассматривается как клинически выгодное [7, 8]. Действительно, базисные препараты для лечения РА типа лефлюномида, сульфасалазина, метотрексата и циклоспорина демонстрируют способность модулировать Th1/Th2 баланс [3, 4, 12].

Подобным образом глюкокортикоиды способствуют секреции цитокинов Th2 клетками, вероятно, путем воздействия на активацию моноцитов [2].

Доминирующий в синовиальной оболочке потенциал провоспалительных цитокинов обеспечивает реализацию и других звеньев хронического ревматоидного синовита, в том числе новообразование сосудов (неоангиогенез), миграцию лейкоцитов, активацию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и продукцию простагландинов, высвобождение факторов комплемента.

Дерматомиозит (ДМ)син. болезнь Вагнера, болезнь Вагнера-

Унферрихта-Хеппа — тяжелое прогрессирующее системное заболевание соединительной ткани, скелетной и гладкой мускулатуры с нарушением её двигательной функции, кожных покровов в виде эритемы и отёка сосудов микроциркуляторного русла с поражением внутренних органов, нередко осложняющееся кальцинозом и гнойной инфекцией. У 25-30 % больных кожный синдром отсутствует. В этом случае говорят о полимиозите (ПМ).

болеют чаще женщины

Рассеянный склероз (РС) — тяжелое хроническое,

прогрессирующее, демиелинизирующее заболевание нервной системы, поражающее лиц молодого возраста, приводящее к длительной потере трудоспособности и часто заканчивающееся инвалидностью. В данной статье рассмотрены возможные этиологические факторы РС; молекулярные аспекты иммунопатогенеза; иммунные механизмы

повреждения ткани, включающие эффекты провоспалительных цитокинов, миелин-реактивных CD8+ Т-лимфоцитов, демиелинизирующих антител и комплемента; представлена роль регуляторных Т-лимфоцитов в патогенезе РС и основные направления и перспективы патогенетической терапии.

СКЛЕРОДЕРМИЯ Для системной склеродермии характерны избыточная продукция и отложение коллагена и других белков межклеточного вещества в коже и других органах. Хотя известно, что в развитии заболевания играют роль иммунные механизмы, поражение сосудов и активация фибробластов, патогенез его пока не ясен.

Поражение сосудов

Развитию фиброза при системной склеродермии предшествует поражение мелких артерий, артериол и капилляров кожи, ЖКТ, почек, сердца и легких. При этом нарушается регуляция кровотока и развивается синдром Рейно, который, как правило, бывает первым признаком заболевания.

Вслед за повреждением эндотелия и базальной мембраны происходят утолщение интимы, сужение просвета сосудов и их облитерация.

По мере прогрессирования этих нарушений число мелких сосудов уменьшается, что приводит к хронической ишемии кожи и внутренних органов. При капилляроскопии ногтевых валиков выявляют уменьшение числа капилляров, а также расширение и извитость оставшихся капилляров. Разрастание и расширение непораженных капилляров кожи приводит к появлению телеангиэктазий.