фармокология

1.Характеристика нейролептических средств. Особенности химической структуры. И фармакологического действия нейролептиков из группы фенотиазина. Практическое применение. Возможные проблемы при их применении.

Нейролептикам относят вещества, которые оказывают выраженное транквилизирующее (успокаивающее) действие и обладают антипсихотическими свойствами, т. е. способны устранять 6ред и галлюцинации. Благодаря такому сочетанию свойств нейролептики уменьшают состояние эмоционального, психического и двигательного возбуждения, а у больных психическими заболеваниями ослабляют, кроме того, бредовые и галлюцинаторные явления.

Нейролептики уменьшают двигательную активность и тонус скелетной мускулатуры Кроме того, они способствуют наступлению гипотермии при искусственном охлаждении организма. У нейролептиков весьма выражены противорвотные свойства, которые связаны с их способностью угнетать рвотный центр путем блокады рецепторов триггерзоны продолговатого мозга, через которые осуществляется стимуляция этого   центра.  Нейролептики  усиливают   (потенцируют) действие наркотических, снотворных, анальгетических и других средств, угнетающих ЦНП. Наиболее характерным побочным свойством нейролептиков является их способность вызывать симптомы лекарственного паркинсонизма.

Перечисленные выше свойства нейролептиков обусловлены их влиянием на передачу нервных импульсов в центрах головного мозга. Так, известно, что нейролептики подавляют активирующее влияние ретикулярной формации на кору головного мозга и уменьшают активность некоторых других его отделов. Снижение тонуса скелетной мускулатуры связано с тем, что нейролептики нарушают контроль со стороны ретикулярной формации и двигательных центров головного мозга за деятельностью спинного мозга. Непосредственного влияния на нейроны спинного мозга нейролептики не оказывают.

Важное значение в механизме действия нейролептиков имеет их способность подавлять в некоторых нервных центрах передачу импульсов, которая осуществляется с участием норадреналина и дофамина. По принципу влияния на передачу импульсов большинство нейролептиков является блокаторами адрено- и дофаминергических рецепторов в ЦНС. Имеются доказательства того, что антипсихотическое действие, противорвотный эффект и способность нейролептиков вызывать симптомы паркинсонизма связаны с блокирующим влиянием этих веществ на дофаминергическую передачу нервных импульсов в некоторых отделах головного мозга.

Транквилизирующее  их действие,  по-видимому,  связано  с  угнетением адренергической передачи возбуждения в мозге.

Некоторые нейролептики влияют на функции вегетативной нервной системы, в связи с чем при их применении может наблюдаться снижение артериального давления, изменение тонуса гладких мышц внутренних органов, секреции желез и т. д.

По химической структуре нейролептики можно разделить на: 1) производные фенотиазина (аминазин, трифтазин, левомепромазин и др.); 2) вещества разного химического строения     (галоперидол,    дроперидол,    хлорпротиксен    и    др.).

 Производные фенотиазина

Аминазин    (хлорпромазин)   был первым внедренным в медицинскую практику нейролептиком  (1952). Как типичный нейролептик он оказывает выраженное антипсихотическое и транквилизирующее действие.

Под влиянием аминазина снижаются тонус скелетной мускулатуры, двигательная активность и  температура  тела.

Аминазин потенцирует действие различных веществ, угнетающих ЦНС: средств для наркоза, снотворных, анальгетиков и др.

Угнетая рецепторы триггер-зоны продолговатого мозга и в связи с этим понижая активность рвотного центра аминазин оказывает противорвотное действие, т. е. предупреждает и ослабляет тошноту и рвоту.

Влияние аминазина на вегетативную иннервацию проявляется прежде всего α-адреноблокирующим действием которое в сочетании с угнетающим влиянием на центры, регулирующие тонус кровеносных сосудов, проявляется выраженным гипотензивным эффектом. Аминазин обладает также слабовыраженными атропиноподобными (м-холиноблокирующими) свойствами, в связи с чем он вызывает уменьшение тонуса   гладкой  мускулатуры  и   снижение   секреции   желез.

Наиболее широко аминазин применяют в психиатрии для терапии шизофрении и других психозов. Кроме того, аминазин назначают в качестве противорвотного средства при неукротимой рвоте беременных, опухолях мозга, лучевой болезни, а также при рвоте, обусловленной применением некоторых лекарственных средств (морфин, противоопухолевые средства и др.).

При применении аминазина возможно развитие ряда побочных эффектов местного и резорбтивного характера. При

местном действии аминазин вызывает раздражение тканей. Поэтому при внутримышечном введении аминазина могут возникать инфильтраты, при внутривенном — тромбофлебиты, а при приеме внутрь — диспепсические расстройства.

Аминазин вызывает аллергические реакции, причем не только у больных в процессе лечения, но и у лиц, работающих с этим препаратом, — медицинских сестер, фельдшеров, фармацевтов. Поэтому при работе с аминазином и другими производными фенотиазина следует избегать попадания препаратов на кожу и слизистые оболочки. После работы необходимо мыть руки холодной водой (желательно слегка подкисленной)  без мыла.

Подобно другим нейролептикам, аминазин вызывает признаки паркинсонизма, для устранения которых используют циклодол . Противопаркинсонические средства, стимулирующие дофаминергическую передачу (леводопа, мидантан), в таких случаях не применяют, так как они ослабляют антипсихотическое действие аминазина и других нейролептиков.

Кроме перечисленных выше побочных эффектов, аминазин может вызывать психические депрессии, ортостатический коллапс,  изменения  картины крови,  поражения печени.

Аминазин противопоказан при заболеваниях печени, почек, органов кроветворения, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсации сердечной деятельности, ревмокардите, гипотонии и наклонности к тромбофлебитам.

Трифтазин (стелазин) — одно из наиболее активных по антипсихотическому действию нейролептических средств фенотиазинового ряда. Обладает более выраженными по сравнению с аминазином противорвотными свойствами. Вместе с тем трифтазин в меньшей степени, чем аминазин, потенцирует действие снотворных и наркотических веществ. В отличие от аминазина не обладает спазмолитическими свойствами, оказывает очень слабый адреноблокирующий эффект и поэтому в терапевтических дозах практически не изменяет уровня артериального давления.

Применяется трифтазин в основном в психиатрической практике для лечения психозов. В ряде случаев он имеет преимущество перед аминазином благодаря большей антипсихотической активности. Трифтазин назначается также в качестве противорвотного средства.

Из побочных эффектов наиболее часто под влиянием трифтазина развиваются симптомы паркинсонизма.

Кроме аминазина и трифтазина, в современной практике используются и другие высокоактивные нейролептики фенотиазинового ряда: левомепромазин (тизерцин), фторфеназин (модитен), фторфеназина деканоат (модитен-депо) и др., которые обладают рядом особенностей. Например, для левомепромазина характерно очень быстрое развитие антипсихотического и транквилизирующего эффекта, что позволяет использовать этот препарат для купирования острых приступов психомоторного возбуждения разной природы. Модитен-депо отличается большой (до 1—2 нед) продолжительностью действия и в связи с этим используется при лечении длительно и вяло текущих психозов.

Фармакокинетика

Нейролептики хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро распределяются в тканях организма, легко проникают через ГЭБ; их высокие концентрации создаются в лёгких, печени и надпочечниках. Биодоступность нейролептиков варьирует от 60 до 80%.

Сmax в крови производных фенотиазина и бутирофенона при пероральном приёме отмечают через 2-6 ч, а Т1/2 составляет 10-35 ч, у бензамидов — 0,5-3 ч и 3-10 ч соответственно. Эти показатели у представителей нового поколения атипичных нейролептиков составляют соответственно у клозапина — 1,5—2,5 и 12 ч, у рисперидона — 2 и 32 ч, у оланзапина — 5—8 ч и 21—54 ч, у кветиапина — 1,2—1,8 ч и 6 ч. Сss препаратов в крови достигается в среднем через неделю после начала лечения.

Нейролептики связываются с белками плазмы на 85—99%. Большинство препаратов легко проникает через плаценту (за исключением тиоксантенов) и в небольших количествах — в грудное молоко.

Хотя концентрация нейролептиков в плазме крови не коррелирует напрямую с эффективностью терапии, для большинства нейролептиков существует определённый нижний порог концентраций, после достижения которого чаще всего развивается клинический эффект.

Нейролептики метаболизируются в печени путём гидроксилиро-вания, окисления или деметилирования и последующего конъюги-рования с глюкуроновой кислотой. Многие нейролептики, особенно фенотиазиновые производные, образуют активные метаболиты. Большинство нейролептиков метаболизируется системой цитохромов Р450 (в частности, галоперидол, перфеназин, флуфеназин, тиоридазин, левомепромазин, зуклопентиксол, флупентиксол и рисперидон — изоферментом IIP6, а клозапин и левомепромазин — IA2), что нужно учитывать при сочетанном применении нейролептиков с другими ЛС, имеющими с ними общие пути метаболизма.

Большинство нейролептиков выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов почками, некоторые препараты (например, пипотиазин, хлорпротиксен, дроперидол, тиоридазин) экскретируются преимущественно с жёлчью.

Показания

• Острые и хронические психозы различной этиологии (например, шизоаффективный психоз и шизофрения, органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния, детские и старческие психозы).

• Синдромы психомоторного возбуждения (например, психотического, маниакального, тревожного, психопатического).

• При шизофрении для купирования и профилактики обострений, коррекции негативных (дефицитарных) расстройств, сдерживания темпа прогредиентности.

• Некоторые обсессивно-компульсивные расстройства.

• Синдром Туретта и другие гиперкинетические двигательные расстройства (например, хорея Хантингтона, гемибаллизм).

• Нарушения поведения и сферы влечений при психопатиях и психопатоподобных синдромах, в том числе у детей.

• Некоторые психосоматические и соматоформные расстройства (например, болевые синдромы, сенесто-ипохондрическая симптоматика).

• Выраженная бессонница.

• Неукротимая рвота.

• Премедикация перед наркозом, нейролептаналгезия (дроперидол).

Несмотря на перечисленные разнообразные показания к применению нейролептиков, в 80—90% случаев их применяют в психиатрической практике при шизофрении или для купирования маниакального возбуждения.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома и аденома предстательной железы (для препаратов с холиноблокирующими свойствами), порфи-рия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции в анамнезе на нейролептики этой же химической группы, тяжёлые нарушения функций почек и печени, заболевания ССС в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, оказывающими депримирующее действие на ЦНС, коматозное состояние, беременность и лактация (особенно производные фенотиазина).

2.Сравнительная характеристика действия физостигмина,прозерина,галантамина,фосфакола.

Стр.234-238

3.Фармакодинамика тиопентала-натрия, его прямое, косвенное и побочное действия. Меры помощи при передозировки тиопентала-натрия.

Стр.163

4.Сущность синергизма в действии на сердце атропина и эфедрина.

При недостаточной эффективности одного препарата допустимо сочетание двух средств однонаправленного действия.