2.2 Особенности функционирования некоторых кремнийсодержащих препаратов

Существует и другой путь получения биологически активных кремнийорганических соединений является модифицирование биологически активных органических соединений введением в их молекулу триорганилсилильных и других кремнийсодержащих групп. При этом триорганилсилильные и другие группы чаще всего замещают одни или несколько атомов водорода, связанных с атомами углерода, кислорода, азота или серы.

К соединениям такого типа относятся, например, С и О-три- алкилсилильные производные холина [R₃SiCH₂NR₂CH₂CH₂X]I и [(СН₃)₃NCН₂СHOSiR₃]I. Указанные соединения проявляют Н-холинолитическую активность. Наиболее эффективные в этом отношении соединения оказывают также ганглиоблокирующее действие на парасимпатические ганглии сердца. Гипотензивное действие кремнийорганических производных холина особенно ярко выражено у С-силилзамещенных с R=R'=CH₃ и заместителем X, являющимся группой ОСОСН₃ (70–90 мм рт. ст. при дозе 1 мг/кг) или атомом йода (50–60 мм рт. ст.). Исследованные соединения наряду с депрессорной реакцией вызывают (у кошек) усиление дыхания.

Триметилсилиловый эфир холина практически лишен ганглиоблокирующей активности. При введении его кошкам в дозах 2–10 мг/кг депрессорная фаза сменяется выраженным повышением уровня кровяного давления. Сохранение прессорного эффекта в опытах на спинальных кошках после перерезки блуждающих нервов и выключения из кровообращения надпочечников, а также предотвращение этого эффекта гексаметонием указывает на стимулирующее действие триметилсилилового эфира холина на вегетативные ганглии, особенно симпатические.

Физиологическая активность С-триорганилсилилпроизводных известных органических лекарственных препаратов и других веществ с ярко выраженным биологическим действием сама по себе не представляется сколь-либо удивительной. Однако в ряде случаев введение триалкилсилильной группы в молекулу органического соединения сильно изменяет его активность, а иногда даже придает свойства, не присущие исходным органическим соединениям. Так, например, n-триметилсилилфенилацетилмочевина является более активным антиконвульсантом и обладает более длительным действием, чем фенилацетилмочевина. Орто- и n-триалкилсилилфенетиламин подобно фенетиламину повышают кровяное давление у кошек, однако соответствующие n -триалкилсилилпроизводные, наоборот, приводят к его понижению.

n-Триметилсилилпроизводное лекарственного препарата циклопентолата также вызывает расширение зрачка, но по силе действия значительно уступает атропину. В то же время оно, как и другие 2-диалкиламиноэтиловые эфиры α-(n-триметилсилилфенил)-β-оксипропионовых кислот, обладает другим ценным свойством – проявляет защитную реакцию против отравления тетраэтилпирофосфатом.

Значительно легче синтезировать О-триалкилсилилпроизводные различных лекарственных средств, в том числе стероидных гормонов и простагландинов. Такая модификация обычно не меняет характера действия лекарства, но сильно сказывается на степени и продолжительности действия и чаще всего приводит к их увеличению. Это в определенной мере связано как с повышением липофильности препарата в результате силилирования, так и со скоростью гидролиза силоксипроизводного.

Так, например, органилтестостероксисиланы R_4-nSi(OTS)_n при R=CH₃, n=2 и 3, и при R=C₆H₅, n=1–3, не проявляют сколь-либо значительного андрогенного и миотропного эффекта. Однако триметил (тестостерокси) силан (XIVб) (R=CH₃, n=1) оказывается более активным и более длительно действующим, чем сам тестостерон. Это можно объяснить более быстрым прохождением триметил (тестостерокси) силана через липидный барьер, после чего постепенно происходит его гидролиз с образованием тестостерона (XIVa).

XIV R = H (a), (CH₃)₃Si (б)

Аналогичным образом многие аминоалкоксисиланы в значительно большей мере влияют на координацию движений белых мышей, чем соответствующий аминоспирт. Примером являются соединения типа (CH₃)₄-nSi[OCH₂CH₂N(C₂H₅)₂]_n c n=1 и 2, нарушающие координацию движений белых мышей при дозах 50–60 мг/кг, что приблизительно в пять раз меньше средней эффективной дозы 2-(диэтиламино) этанола и в 11–13 раз меньше их средней смертельной дозы.

Скорость гидролиза О-силилпроизводных метилэфедрина и простагландинов, например 11α,15(S)-бис-(три-метилсилокси)-9-оксо-5-цис, 13-транспростадиеновой кислоты, уменьшается с увеличением pH среды. Увеличение объема органических радикалов, связанных с атомом кремния, вызывает также уменьшение скорости гидролиза триалкилсилилпроизводных эфедрина, норэфедрина и метилэфедрина. Гидрохлориды О-триалкилсилилзамещенных метилэфедрина по гидролитической устойчивости при pH 4,0 можно расположить в следующие ряды; (С₄Н₉)₃Si> C₂H₅(CH₃)₂Si > (C₃H₇)₃Si> (CH₃)₃Si;

(CH₃)₂Si> (C₂H₅)₃Si >C₃H₇(CH₃)₂Si>(CH₃)₃Si;

R₃Si>R₂CH₃Si>R(CH₃)₂Si.

При этом несколько неожиданным является более быстрый гидролиз пропилпроизводных по сравнению с гидролизом этилпроизводных. В то же время коэффициенты распределения этих соединений и системе гептан – вода линейно возрастают с удлинением цепи атомов углерода у атома кремния. Скорость диффузии О и N-триметилсилилпроизводных различных ароматических соединений (CH₃)_4-nSi(OAr)_n и (CH₃)_4-nSi(NHAr)_n зависит от количества метильных групп у атома кремния и в последнем случае увеличивается с уменьшением п [1].

Таким образом, «кремнийорганическая защита» (силилирование) известных лекарственных препаратов может повысить их проницаемость через клеточные мембраны, пролонгировать или усилить их действие, изменить вкусовые качества или каким-либо иным образом увеличить их фармакологическую активность.

Наиболее интересные возможности для создания физиологически активных кремнийорганических соединений открываются при изучении соединений кремния, не имеющих органических аналогов или обладающих действием, обусловленным присутствием в их молекуле атома (или атомов) кремния [5].

XV XVI

К таким соединениям прежде всего относятся силатраны (XV),1-арилпроизводные которых чрезвычайно токсичны для теплокровных животных (см. раздел 11 гл. VII). В дозах ниже смертельной (0,2–0,25 мг/кг) 1-фенилсилатран вызывает двигательное возбуждение и усиление дыхания животных. Описано также местноанестезирующее действие 1 -фенилсилат- рана. 1- Метил - и 1-винилсилатран при достаточно высоких дозах (100–250 мг/кг) действуют успокаивающе и болеутоляюще, понижают температуру тела, увеличивают продолжительность гексобарбитального наркоза. 1-Винилсилатран в дозе 20 мг/кг повышает кровяное давление наркотизированных крыс на 15 мм рт. ст. Фторпропилсилатраны также проявляют транквилизирующий эффект. Ряд карбофункциональных алифатических производных силатрана интенсифицирует биосинтез белка, способствует росту и регенерации соединительных и эпителиальных тканей, шерсти и волос, препятствует развитию атеросклероза и язвы желудка у животных [1].

Особый интерес представляет кремнийорганический препарат мивал, который стимулировал рост волос у людей и шерсти у морских свинок, ускорял заживление резаных ран у кроликов, тормозил развитие атеросклероза у кроликов и рост опухолей у мышей и крыс, Раны, леченные 5%-ной мазью мивала на ланолиново-вазелиновой основе, заживали с меньшим отеком, быстрой эпителизацией, образованием струпа, под которым без нагноения протекал процесс заживления. Мивал прекратил выпадение волос у людей в 63% случаев и вызвал рост волос у половины больных. При этом в случае крупноочагового облысения у всех шести человек волосы полностью восстановились, а в случае тотальной алопеции у двух человек из пяти начался рост пушковых волос и появились волосы на бровях, где раньше они отсутствовали.

Не меньшего внимания заслуживает другой кремнийорганический препарат мигуген, который также обладал противоопухолевым действием, способствовал росту шерсти, заживлению ран и ускоренному восстановлению массы печени [1].

Гистологические, гистохимические и люминесцентно-микроcкопические исследования показали, что после введения этих препаратов у животных обнаруживаются дистрофически измененные опухолевые клетки и начинается развитие коллагена. В ряде случаев наблюдалось образование соединительными тканями более выраженной капсулы вокруг перевиваемой опухоли.

Для лечения карциномы простаты предложен 2,6-цис-дифе- пилгексаметилциклотетрасилоксан (XVI) – самый активный из силоксанов, обладающих действием половых гормонов. Открытие эстрогенного действия у этого соединения явилось полной неожиданностью, ибо до последнего времени полисилокеаны считались биологически инертными. Более того, оно не содержит никаких карбофункциональных или свободных кремнефункцио­нальных групп и не имеет структурной аналогии ни с природными, ни с известными синтетическими гормональными препаратами. Исследования зависимости биологической активности силоксанов от их строения показали, что для проявления ими антпандрогенной активности необходимы присутствие фенильной группы (высокую активность проявляет также фенилгептаметил-циклотетрасилоксан), наличие восьмичленного цикла (линейные ди- и трисилоксаны, циклические трисилоксаны менее активны, линейные тетрасилоксаны и циклические пентасилоксаны неактивны), определенное пространственное расположение (2,6-цис)– фенильных групп (остальные три геометрических изомера неактивны).

Другой новой группой биологически активных кремнийорганических соединений являются комплексы метилсиликоната натрия и калия с органическими кислотами (XVII), например, салициловой, лимонной, аскорбиновой, никотиновой.

CH₃Si (ОН)₂ОК·nRCOOH·mH₂O, возможно

(французский препарат DNR)

XVII

Эти комплексы оказались эффективными для предупреждения экспериментального атеросклероза и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Они обладали также противовоспалительной и про­тивоопухолевой активностью. Комплекс метилсиликоната калия и бензилпенициллина эффективен при лечении вирусного заболевания миксоматоза у животных, на которое ни метилсиликонат калия, ни бензилпенициллин, взятые в отдельности, не действуют. Таким образом, спектр активности пенициллина может быть расширен за счет применения его в комплексе с метилсиликонатом калия. Не исключено, что это окажется справедливым и по отношению к другим антибиотикам.

Можно отметить, что значительной вирулицидной активностью по отношению к различным вирусам гриппа обладает 2-метил-3-(1,1-диэтилсилациклогексил-3) пропионовая кислота.

Многие азотсодержащие кремнийорганические соединения, например, метилдиэтил (2-пиперидиноэтил) силан, триэтил (2-пиперидиноэтил) силан, триэтил (3-пиперидииопропил) силан и п-бис-[диметил(3-аминопропил) силил]бензол, сильно нарушают коор­динацию движений экспериментальных животных.

п-Бис-[диметил(3-аминопропил)силил] бензол в дозе 4,8мг/кг вызывает снижение температуры тела на 3º.

В ходе исследований, развивающихся в этих трех направлениях, изучалась биологическая активность довольно широкого круга кремнийорганических соединений. Данные исследования заложили основу «биокремнийорганической химии» – науки, которая может привести к созданию новых замечательных лекарственных веществ, пестицидов, биозащитных покрытий и других важных типов физиологически активных ве­ществ. Первые успехи в этом направлении уже достигнуты. Кремнийорганические соединения типа DNR включены во французскую фармакопею и применяются для лечения сердечно­сосудистых заболеваний и различных воспалительных процессов. Два новых препарата проходят клинические испытания – 2,6цис-дифенилгексаметилциклотетрасилоксап (KABI 1774, Ci- sobitan^R) в Швеции для лечения рака простаты, мивал в СССР для ускорения заживления ран и для борьбы с облысением [4].

При модификации известных лекарственных средств силилированием и создании новых кремнийорганических препаратов возникает также вопрос об их метаболизме. Большинство О- и N-триметилсилилпроизводных различных лекарств в организме расщепляются с образованием малотоксичных триметилсиланола и гексаметилдисилоксана. В экспериментах па крысах и обезьянах показано, что при пероральном или внутривенном вве­дении в дозах 20–80 мг/кг ¹⁴С-триметилсиланол удаляется из организма на 90% в течение 24 ч. При этом через легкие выделяются 10–30%, с мочой 70–85%, а в желчи обнаружено 1–5% введенного соединения. Гексаметилдисилоксан после перорального введения удаляется аналогично, но при внутривенном введении основная часть соединения выделяется через легкие [4].

Через час после внутривенного введения мышам 2,6-цис-ди- фенилгексаметилциклотетрасилоксана, меченного ¹⁴С в метильной группе, наибольшая радиоактивность наблюдалась в кишечнике, печени, желчи и легких. Затем повышалась концентрация циклосилоксана и (или) его метаболитов в почках и моче. Существенно возрастает радиоактивность в гипофизе и корковом слое надпочечников. Полупериод биологического распада 2,6ч с-дифенилгексаметилциклотетрасилоксана для обезьян при внутривенном введении равен 12 ч, распределение в выдыхаемом воздухе, моче и желчи – 1:20:7. У людей при одноразовой оральной дозе 100 мг циклосилоксана максимальный уровень в сыворотке (1–5мг/л) обнаруживался через 6 ч, полупериод биологического распада в среднем составляет 18 ч [4].

Триметилгексадецилсилан, метиловый эфир ω-триметилсилил- додекановой кислоты и ¹⁴С-полидиметилсилоксан не всасыва­ются через гастроинтестинальный тракт. Последнее соединение после внутрибрюшинного введения не выделялось из организма ни с выдыхаемым воздухом, ни с мочой (в течение 25 дней).

Метаболизм органических лекарственных средств и их сила- аналогов может существенно различаться. Например, в силамепробамате и карбамате диметилпропилсилилметанола от атома кремния отщепляется пропильная группа с образованием дисилоксанов, в то время как в их органических производных про­исходит лишь постепенное ее окисление у второго атома углерода. Различен также метаболизм диметилфенилсилана и изопропилбензола: в первом происходит окисление связи Si–Н (90%), во-втором наряду с окислением метиновой группы (50%) – также окисление одной из метильных групп в гидроксильную (25% связывается в виде глюкуронида) и далее – в карбоксильную [6]:

M=Si

C₆H₅(CH₃)₂SiOH

C₆H₅MH(CH₃)₂₊

CH₃ CH₃

M=C

C₆H₅(CH₃)₂COH +C₆H₅CHCH₂O-G+C₆H₅CHCOOH

Триметилфенилсилан в организме крыс окисляется как в метильной, так и в фенильной группах. В противоположность этому в трет-бутилбензоле окисляется только метильная группа:

M=Si C₆H₅(CH₃)₂SiCH₂OH(31%)+

+HOC₆H₄Si(CH₃)₃(17%)+

C₆H₅M(CH₃)₃ +C₆H₅(CH₃)₂SiCH₂O-X

M=C

C₆H₅(CH₃)₂CCH₂O-G (глюкуронид) 90%