3)Синтез гема. Регуляция. Порфирин.

Гем является небелковой частью многих гемопротеинов:

гемоглобин (до 85% )

миоглобин скелетных мышц и миокарда (17%),

цитохромы дыхательной цепи,

ферменты цитохромоксидаза,гомогентизатоксидаза. – менее 1%.

Синтез гема в основном идет в предшественниках эритроцитов, в клетках печени, почек, слизистой кишечника и в остальных тканях. Первая реакция синтеза с участием δ-аминолевулинат-синтазы (греч. δ - "дельта") происходит в митохондриях. Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы (порфобилиноген-синтазы) протекает в цитозоле. Здесь из двух молекул δ аминолевулиновой кислоты образуется циклический порфобилиноген (монопиррол).

После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются с образованием уропорфириногена (тетрапиррол). Их различают два вида - уропорфириноген типа I и уропорфириноген типа III. В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген I-синтаза, в образования уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III-косинтаза.

Судьба обоих типов уропорфириногена двояка: они могут окисляться до уропорфирина (на рисунке не показано) или декарбоксилироваться до копропорфириногена соответствующего типа. Копропорфириноген III превращается либо в копропорфирин III (не показано), либо идет на синтез протопорфирина IX.

Копропорфириноген III окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX. Последний после связывания с железом образует гем, реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза).

Названия пигментов (уропорфирины и копропорфирины) были даны веществам по источнику их первоначального выделения, при этом восстановленные бесцветные формы называют порфириногенами. Для порфиринов характерно наличие изомерии вследствие различного расположения радикалов.

Регуляция синтеза гемма

1. Скорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез "своих" белков.

2. Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза.

• гем после взаимодействия с молекулой белка-репрессора формирует активный репрессорный комплекс, связывается с ДНК и подавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуется и синтез фермента прекращается. Также имеется отрицательный аллостерический эффект гема на фермент.

• стороны, достаточное количество ионов железа оказывает положительный эффект при синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы. В клетке имеется особый железосвязывающий белок, который в отсутствии ионов железа обладает сродством к мРНК фермента и блокирует ее трансляцию в рибосоме, т.е. синтез белковой цепи. Ионы железа связываются с этим железосвязывающим белком, образуя с ним неактивный комплекс, что инициирует синтез фермента.

3. Положительным модулятором аминолевулинатсинтазы служит гипоксия тканей, которая в эритропоэтических тканях индуцирует синтез фермента.

4. В печени повышение активности аминолевулинатсинтазы вызывают соединения, усиливающие работу микросомальной системы окисления (жирорастворимые токсины, стероиды) – при этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р450, что снижает внутриклеточную концентрацию свободного гема. В результате происходит дерепрессия синтеза фермента.

Порфирины представляют собой циклические соединения, образованные четырьмя пиррольными кольцами, связанными между собой метенильными мостиками (рис. 33.1). Характерным свойством порфиринов является их способность образовывать комплексы с ионами металлов, связывающимися с атомами азота пиррольных колец. Примерами служат железопорфирины, в частности гем, входящий в состав гемоглобина, и магний - содержащий порфирин хлорофилл — пигмент растений, участвующий в фотосинтезе.

В природе металлопорфирины связываются с белками, в результате образуются соединения, играющие важную роль в биологических процессах. К ним относятся:

A. Гемоглобин — железопорфирины, связанные с белком глобином. Гемоглобины обладают способностью обратимо связывать кислород, они транспортируют этот газ в системе кровообращения

Б. Эритрокруорины — железопорфиринопротеины, находящиеся в крови и тканевых жидкостях некоторых беспозвоночных; выполняют такую же функцию, как и гемоглобин.

B. Миоглобины—дыхательные пигменты, находящиеся в мышечных клетках позвоночных и беспозвоночных.