Модуль Генетика

импотенция, почечная недостаточность, преждевременные роды, спонтанные аборты.

Наследуется аутосомно-рецессивно.

Фенилкетонурия. Первичный генетический и ферментативный дефекты, клиническая картина, тип наследования диагностика, лечение.

Известная также как болезнь Феллинга, фенилкетонурия — это врожденная, генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением кислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующими тяжкими поражениями ЦНС. Частота распространения 1 на 10 000 человек.

Первичный генетический дефект: мутация гена фермента фениа- ланин-гидроксидазы на 12q. Это приводит к снижению активности ФАГ в клетках печени, которая катализирует превращение фенилаланина в тирозин. У больных преобразование фенилаланина происходит до токсичной фенилпировиноградной кислоты.

Симптомы новорожденных не проявляются. Проявление происходит в возрасте 2-6 месяцев: с началом кормления молоком появляются вялость, беспокойство, гипервозбудимость, срыгивание, мышечная дистония, судорожный синдром, упорная рвота.

Ко второму полугодию замечается отставание ребенка в психомоторном развитии: снижение активности, прекращение узнавания родных, безучастность, отсутствие попыток сесть или встать на ноги. Аномальный состав пота и мочи становится причиной «мышиного запаха». Наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема, склеродермия. К 3-4 глубока олигофрения и почти полное отсутствие речи.

ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА

Хромосомные заболевания, причины их возникновения, механизмы развития моно- и трисомий.

Хромосомные заболевания – группа заболеваний, вызванных изменением в структуре (хромосомный уровень) или количестве (геномный уровень) хромосом в кариотипе. В таких случаях происходит нарушение тонкого баланса в генетическом материале, приводящее к смерти организма или, в лучшем случае, тяжелым отклонениям в онтогенезе.

Наиболее распространенные нарушения в структуре хромосом – делеции и дупликации, однако возможно образование кольцевой хромосомы – замыкание хромосомы в кольцо с последующей инактивацией всех

31

генов данной хромосомы. Они могут быть спонтанными или индуцированными (кластогены – мутагены, вызывающие нарушение или поломку хромосом, приводящую к удалению, добавлению или перестройке участков хромосом). Такие изменения необязательно будут присутствовать во всех клетках организма.

Механизм, обеспечивающий нарушение числа хромосом в кариотипе, - нерасхождение хромосом в мейозе во время гаметогенеза одного из родителей. В такой случае одна из гамет несет обе хромосомы из гомологичной пары, а вторая – ни одной. В первом случае в зиготе будет присутствовать три вместо двух гомологичных хромосом (явление трисомии), а во втором – одна (трисомия).

Моносомии и трисомии могут обнаруживаться как в аутосомах, так и в гоносомах, быть как частичными (изменение в структуре хромосомы), так и полными (изменение в числе хромосом).

Полная трисомия или моносомия – причина анеуплоидии.

Моносомии по половым хромосомам, их характеристика, методы лабораторной диагностики.

Моносомии по половым хромосомам возможны только для X- хромосом. Единственным заболеванием в этой группе является синдром Шерешевского-Тернера (45, X0), вызванный отсутствием отцовской X- хромосомы. В противном случае эмбрион погибает.

Популяционная распространенность варьирует от 1:1500 до 1:5000 новорожденных. Встречаются полная (70%) и мозаичная (30%) формы. В данный момент допускается возможность митотической природы нерасхождения хромосом, а не мейотической.

На ранних стадиях развития у эмбриона половые клетки закладываются в нормальном количестве, но потом происходит их быстрая инволюция, которая служит причиной нарушения гормонального баланса.

Для больных характерна триада признаков: половой инфантилизм, кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи, деформация локтевых суставов. Цельная клиническая картина гораздо обширнее и «богаче»: женский фенотип, низкий рост (до 150 см), «шея сфинкса», низкая граница роста волос на затылке, грудная клетка щитообразной формы с широко расставленными сосками, дисгенезия гонад, первичная аменорея, бесплодие. Происходят обширные изменения со стороны костно-су- ставной (укорочение пястных и плюсневых костей, отсутствие фаланг пальцев, деформация лучезапястного сустава), кровеносной (пороки крупных сосудов), нервной (задержка психичекого и речевого развития) систем. Проявляются рецессивные, сцепленные с полом заболевания.

Диагностика этой группы заболеваний основана на цитогенетических методах: кариотипировании и определении полового X-хроматина.

32

На первом этапе происходит лечение стероидным препаратами в минимальной дозировке с постоянным гинекологическим контролем. С 14-16 лет проводится эстрогенизация (введение женских половых гормонов). Иногда назначается терапия соматотропином. Беременность возможна только с помощью ЭКО и донорской яйцеклетки с крайне неблагоприятным прогнозом (успешными были единичные случаи). В целом для жизни благоприятный.

Трисомия по половым хромосомам, их характеристика, методы лабораторной диагностики.

Рождение жизнеспособных особей возможно для обеих половых хромосом в случае человека. Здесь выделяют два основных заболевания: синдром Клайнфельтера и синдром дисомии по Y-хромосоме (могут не засчитать за трисомию, поэтому аккуратнее подавать информацию).

Синдром Клайнфельтера развивается при наличии в генотипе мужчины «лишней» X-хромосомы. Возможны также полная и мозаичная форма. Встречаются невообразимые комбинации половых хромосом (46XXXY, 46XXXXY, 46XXYY), которые однако являются крайне редкими и характеризуются обширным набором патологий высокой тяжести. Наиболее распространенный кариотип – 46,XXY – встречается у 0,2% мужского населения Земли, что делает это заболевание третьим среди эндокринных нарушений среди мужчин.

У больных наблюдаются недоразвитие яичек, вторичных половых признаков, бесплодие, длинные конечности, высокий рост, гинекомастия, нарушения речевого развития, легкая умственная отсталость, частое развитие аутизма или психозов.

Диагностика заболевания сводится к цитогенетическим методам. Однако около половины проявления этого синдрома предположительно остаются незарегистрированными из-за низкой тяжести патологий. Большинство пациентов обращаются по поводу бесплодия или гинекомастии.

Синдром удвоения Y-хромосомы встречается у 1 из 1000. Обнаружена у преступников с аномально высоким ростом (более 185 см), склонных к агрессии и насилию. Однако связи между лишней хромосомой и склонностью к преступности не обнаружено.

Отклонения в физическом развитии незначительны: уже упомянутый высокий рост, неправильное строение зубов, увеличение размеров нижней челюсти, нарушения в локтевых и коленных суставах.

В психоэмоциональной сфере также нет тяжелых патологий: иногда выявляется легка дебильность, импульсивность, внушаемость, возбудимость.

Трисомия X в данный момент рассматривается как пограничное состояние между нормой и патологией, поскольку лишние хромосомы

33

инактивируются, что приводит генетический баланс в норму. Выраженных отклонений у женщин не надблюдается.

Аутосомные моносомии и трисомии, их характеристика.

Синдром Дауна – трисомия по 21 аутомосоме, характеризующаяся отклонениями как в физическом развитии, так и в психоэмоциональном. Регистрируется 1 случай на 500-800 новорожденных. Причиной могут быть нерасхождение хромосом при гаметогенезе, нарушение клеточного деления после оплодотворения, наследование генетической мутации от родителя. Поэтому выделяют простую (94%), мозаичную (1%) и транслокационную (4%) формы заболевания. Вероятность рождения больного ребенка увеличивается с возрастом матери. Для больных характерны уплощенное лицо, короткая широкая шея, плоские ушные раковины, монголоидный разрез глаз, эпикантус, макроглоссия, толстые губы, пониженный мышечный тонус, готическое небо, пониженный иммунитет. Дети часто отличаются умственной отсталостью легкой и средней степени, сниженным моторным развитием. Диагностика проводится на 11-13 неделе с помощью УЗИ, биохимического анализа крови матери. После рождения возможно проведение молекулярно-генетических тестов. Лечения нет.

Синдром Эдвардса – трисомия 18 хромосомы. Встречается довольно редко из-за несовместимости с жизнью. Для выживших характерны умственная отсталость, уменьшенный рост, микростомия, короткие глазные щели, оттопыренные ушные раковины, короткая грудная клетка, нарушения строения мозгового черепа, врожденные пороки сердца и многие другие патологии.

Синдром Патау – трисомия 15 хромосомы. Для больных характерны умственная отсталость, низкий рост, дефекты глаз, ушей, губ, мозгового черепа, кожи, полидактилия, долихоцефалия. Прогноз для больных крайне неблагоприятный (1-2 года).

Наследственные заболевания, вызванные изменением структуры хромосом.

ДОРАБОТАТЬ

Диагностика и лечение хромосомных болезней.

Теории раковой трансформации клеток.

Медико-генетическое консультирование: виды и характеристика.

Роль медико-генетических консультаций в профилактике наследственных болезней.

34