Модуль Генетика

Цитологические основы комплементарности, примеры.

Комплементарность — взаимодействие неаллельных генов, при котором они дополняют друг друга, а признак формируется лишь при одновременном взаимодействии двух доминантных генов, каждый их которых в отдельности не вызывает развития признака. Например, гороховидная форма гребня у кур определяется доминантным геном A при том условии, что гены второй пары (b) находятся в гомозиготном по рецессиву состоянии — генотип A-bb. Розовидный гребень формируется в обратном случае — генотип aaB-. Если же в генотипе окажутся сразу оба доминантных признака (A-B-), происходит формирование ореховидного гребня.

Также у человека наследуется развитие нормального слуха (гены развития нормальной ушной раковины и слухового нерва), пигментация волос.

Эпистаз, его виды и характеристика. Примеры рецессивного и доминантного эпистаза.

Эпистаз — взаимодействия неаллельных генов, при котором происходит подавления одного гена другим неаллельным геном. Соответственно, гены с таким эффектом называются эпистатическими. Выделяются два вида эпистаза: доминантный и рецессивный.

При доминантном эпистазе подавляющее действие оказывают доминантные гены. Примером может служить наследование масти у лошадей: доминантный аллель гена B контролирует проявление вороной масти, b – рыжей; неаллельный ген C подавляет синтез пигментов, c – не подавляет. У всех особей, в генотипе которых есть ген C, проявляется серая окраска шерсти. В противном случае происходит окраска шерсти в вороной или рыжий цвета. (Близорукость)

При рецессивном эпистазе подавляющее действие оказывает рецессивный аллель гена. Так происходит наследование альбинизма. Так ген А — контролирует зональное распределение пигмента (серый цвет), а — черный цвет. Ген C – контролирует синтез пигмента в норме, c – синтез не происходит. (Бомбейский феномен).

Эффект положения, пример у человека.

Этот вид взаимодействия характерен для генов одной хромосомы, занимающих соседние локусы. Он проявляется в изменении экспрессии гена в зависимости от того, какой аллель другого гена находится в соседнем локусе. Например, формирование резус-фактора крови контролируется тремя парами генов (C, D, E). Доминантный ген D – положительный

21

резус-фактор. Если же рядом ген C – снижение активности гена D. В свою очередь, активность гена C снижается в присутствии гена E. Поэтому при одинаковом фенотипе (резус-положительная кровь) кровь разных людей может быть несовместима.

Определение изменчивости, её виды. Виды и характеристика генотипической изменчивости.

Изменчивость — свойство организмов в онтогенезе отличия от родительских форм в результате изменения генов или их проявления в фенотипе под влиянием внешней среды. Изменчивость подразделяются на модификационную (фенотипическую) и генотипическую. Генотипическая изменчивость делится в свою очередь на комбинативную и мутационную.

Генотипическая изменчивость возникает при изменении генотипа с последующим изменением фенотипа. Как уже говорилось, её разделяют на комбинативную и мутационную.

Комбинативная изменчивость, механизмы её возникновения, значение для онто- и филогенеза.

Комбинативная изменчивость возникает в результате случайного сочетания геном гамет без изменения самих генов. Она обеспечивается кроссинговером, независимым расхождением хромосом в мейозе, случайной встречей гамет при оплодотворении, случайным подбором родительских пар. Несмотря на возникновение большого разнообразия генотипов, новые комбинации генов легко разрушаются. Для закрепления желаемых признаков в потомстве используют близкородственные скрещивания и бесполое размножение.

Мутационная изменчивость, её виды о роль в эволюции. Основные положении теории мутаций де Фриза.

Мутационная изменчивость — это изменение самих генов, вследствие чего изменяется генотип в целом. Основные положения «Мутационной теории»:

-мутации возникают внезапно, скачкообразно

-являются устойчивыми, наследуются

-не образуют непрерывных рядов и не группируются вокруг среднего типа

-идут в разных направлениях

-не затрагивают все признаки и свойства организма

-одни и те же мутации могут возникать повторно

22

Классификация мутаций по изменениям в генотипическом аппарате клетки, характеристика.

В зависимости от того, на каком уровне наследственного материала происходит мутация, различают геномные хромосомные и генные мутации.

Геномные мутации — результат изменения числа хромосом (полиплоидия, гетероплоидия (моносомия, трисомия), гаплоидия). Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом (делеция, дупликация, инверсия, транслокация). Генные мутации — изменения в структуре самого гена (замена, вставка, выпадение).

Классификация мутаций по причине возникновения, их характеристика.

По причине возникновения мутации делят на следующие группы: спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают без участия человека, в то время как индуцированные — по воле человека.

Классификация мутаций в зависимости от типа клеток, их значение.

Поскольку в организме человека различают два типа клеток (соматические и генеративные), то мутации тоже делят на соматические и генеративные по виду клеток, в которых мутация произошла.

Соматические мутации не передаются по наследству, поэтому не отражаются на общей приспособленности вида (только приспособленность организма-носителя).Пример, лейкодермические пятная на коже и онкология.

Генеративные мутации происходят в гаметах, поэтому и наследуются. Такие мутации отражаются на потомках, а следовательно, и на популяции. Пример, наследственные заболевания.

Понятие мутагенов, их классификация и характеристика.

Мутаген (мутагенный фактор) — фактор среды, являющийся причиной мутации. По типу действия мутагены делят на физические (все виды ионизирующего, электромагнитного, лазерного, ультрафиолетового, рентгеновского, крайние значения температуры воздуха и т.д.), химические (кислоты, щелочи, перекиси, соли металлов, формальдегид, пестициды, гербициды, колхицин), биологические (вирусы, бактерии с их токсинами, вакцины, сыворотки, стероидные гормоны, неполноценное питание) и фармакологические (лекарственные препараты).

Для предотвращения действия мутагенов используют антимутагены (аминокислоты, витамины, ферменты, интерферон).

23

МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

Объект и задачи, медицинской генетики. Характеристика человека как объекта мед. Генетики.

Медицинская генетика – это раздел генетики человека, изучающий роль генетических факторов и среды в развитии наследственных заболеваний + методы диагностики и коррекции. На человеке нельзя применять методы гибридологического анализа, проводить прямые эксперименты, обеспечить одинаковые условия для развития потомков от разных браков, малочисленность потомства, сложный кариотип. Преимущество человека как объекта мед. Генетики в том, что фенотип хорошо изучен.

Заболевания наследственные и профессиональные, их отличия. Фенокопия и генокопия.

Наследственные заболевания – это заболевания, этиологическим фактором которых являются мутации. Они сопровождаются поражением генетического аппарата, передаются по наследству.

Профессиональные заболевания – это заболевания, вызванные пагубным влиянием вредных факторов производств и среды (шахтерские династии – антракоз легких). Могут повторятся среди родственников нескольких поколений.

Фенокопия – это изменение фенотипа под действием неблагоприятных факторов, по проявлениям похожа на мутации.

Генокопия – это сходные изменения фенотипа, вызванные мутациями разных неаллельных генов.

Методы медицинской генетики: диагностические, вспомогательнодиагностические и научного значения.

К диагностическим относятся: Цитогенетические, биохимические, иммунологические методы.

Научное значение заключается в установлении генетических закономерностей и медицинских научных исследований.

Цитогенетический метод: сущность, задачи и показания к применению.

Цитологический метод используют для изучения нормального кариотипа человека, а также при диагностике наследственных заболеваний, связанных с геномными и хромосомными мутациями.

Включает в себя:

24

методы экспресс-диагностики пола – определение Х-хрома-

тина (тельце Барри) и У-хроматина.

кариотипирование – определение количества и качества хромосом. Материалом для исследования служат клетки, способные к митозу. Для выявления хромосом в клетках используют два вида окрашивания рутинное и дифференциальное. По рутинной окраске можно выявить все хромосомы, но идентифицировать только 1,2,3,9,16 и Y хромосомы кариотипа. Дифференциальное окрашивание позволяет выявить ГЕННОМНЫЕ И ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ, а также

диагностировать болезни, которые они вызывают. Используются при рождении детей с аномалиями и спонтанных абортах.

Задачи: диагностика хромосомных заболеваний хромосомных болезней, изучение хромосомного полиморфизма в популяциях людей.

Основан на микроскопическом исследовании хромосом.

Биохимические методы: сущность, задачи, показания к применению. Задачи и сущность иммунологического метода.

Биохимический метод изучает концентрацию веществ или активность ферментов в биологических средах организма

Задачи: Выявить первичный ферментный дефект (устранить блок «отсутствие» какого-либо фермента) Отличить НБ, связанные с нарушением различных видов обмена веществ от энзимопатий (болезни обмена веществ наследственной природы), выявить гетерозигот при при рецессивном типе наследования. Выявление геторозигот дает возможность проводить профилактику НБ. Биохимический метод является диагностическим для генных НБ.

Молекулярного-генетический метод, его использование в медицинской генетике.

Молекулярного-генетический метод с его помощью можно вы-

явить локализация мутаций в ДНК, являющихся причиной НБ. Самым распространенным методом является метод полимеразной цепной реакции синтеза ДНК – это метод многократного копирования небольших фрагментов ДНК, выделенных из клеток человека, в особых условиях. После получения достаточного кол-ва ДНК-копий их разделяют и идентифицируют с помощью электрофореза.

Пренатальная диагностика наследственных заболеваний. Амниоцентез.

25

В данный момент существует множество методов пренатальной диагностики, инвазивных и неинвазивных. К собственно генетическим методам относятся хорионбиопсия, паленцтобиопсия, амниоцентез, кордоцентез. Первые два заключаются в отборе клеточного материала из ворсинок хориона и плаценты (на 8 и 12 неделе соответственно) и позволяют проводить раннюю диагностику. Однако вероятность осложнений при этих исследованиях достигает 3%. Кордоцентез проводится на 18-22 неделе беременности, что слишком поздно для повторного исследования в случае неясности. Остается амниоцентез (15-18 неделя), получение амниотической жидкости и клеток плода с помощью прокола плодного пузыря под контролем УЗИ. Забранный материал подвергают ряду биологических, молекулярно-биологических и цитогенетических исследований. Первые определяют дефект белковы продуктов, последние — пол плода, хромосомные и геномные мутации. В настоящий момент этим методом диагностируются все хромосомные аномалии, свыше 60 наследственных болезней обмена веществ несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам.

Показания к применению пренатального обследования: обнаружение хромосомных аберраций у одного из родителей при наличии у родителей доминантного наследственного

заболевания при наличии в семье детей с рецессивным наследственным

заболеванием при возрасте матери старше 35 лет

при наличии в семье детей с врожденными пороками развития спонтанные аборты

Метод дерматоглифики и его значение.

Метод дерматоглифики заключается в изучении кожного рисунка кольцевых фаланг пальцев, ладоней и подошвенной поверхности стоп. Специфические изменения этих структур выявлены у пациентов с синдромами Дауна, Клайнфельтера, Шерешевсого-Тернера, синдромом «кошачьего крика», шизофренией, миастенией, лимфоидной лейкемией.

При исследовании папиллярных узоров выявлены три основных структуры: петля, петля, завиток. На ладони определяются главный ладонный угол atd по точкам-трирадиусам (57 градусов), флексорные борозды ладони — поперечная, косая и большого пальца.

Использование метода как основного простого и доступного способа определения наличия наследственных заболеваний весьма сомнительно по нескольким причинам: изменения, характерные для

26

наследственных заболеваний, могут встречаться у здоровых людей и некоторые изменения являются общими для нескольких наследственных заболеваний.

Близнецовый метод. Сущность метода и цели.

Впервые предложен в 18745 году Гальтоном. В настоящий момент этот метод используется в изучении наследственности и изменчивости у человека для определения соотносительной роли среды в формировании фенотипа. Он позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм некоторых внешних факторов.

Суть метода заключается в следующем. Различают монозиготных и дизиготных близнецов. Первые развиваются из одной яйцеклетки и имеют одинаковый набор генов, вторые развиваются из разных яйцеклеток, поэтому набор генов у них различается. В процессе исследования собираются данный о проценте конкордантности (соответствия) по исследуемому признаку у пар монозигот и дизигот. Последующее сравнение выявляет наследственный характер у признака (конкордантность МБ > ДБ) или ненаследственный (МБ =ДБ).

Однако этот метод имеет ряд трудностей: низкая рождаемость близнецов в популяции, трудность идентификации монозиготности. Для решения последней проблемы применяются следующие исследования: полисимптотный (сравнение близнецов по большому количеству признаков), методы, основанные на иммунологической идентичности близнецов по эритроцитарным антигенам, трансплантационный тест.

Метод моделирования наследственных заболеваний.

Заключается в изучении некоторых наследственных заболеваний у животных (гемофилии у собак, расщелины губы и неба у мышей). Метод базируется на законе гомологических рядов наследственной изменчивости Н.И. Вавилова (виды и роды, генетически близкие, связанные друг с другом единством происхождения, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости). Задачи: выявить точного механизма патологии, испытать новые методы лечения и профилактики.

Популяционно-статистический метод, его цели.

Основан на законе Харди-Вайнберга (частота генотипов по определенному гену в популяции остается постоянной в ряду поколений и соответствует уравнению p2 + 2pq + q2 = 1, где p2 – доля гомозигот по первому аллелю, q2 – частота гомозигот по второму аллелю, 2pq – частота гетерозигот). Задачи: установить соотношение аллелей в

27

популяции/пределах одного поколения, определить сдвиги в генетической структуре популяции.

Метод генеалогического анализа, цели, задачи и этапы проведения.

Заключается в составлении и последующем анализе. Состоит из трех этапов: сбор сведений о болезни у пробанда (объекта исследования) и его родных, составление графической структуры, анализ родословных.

Метод позволяет установить наследственный характер заболевания, тип наследования пенетрантность и экспрессивность, вид взаимодействия генов, оценить интенсивность мутационного процесса, установить сцепленность генов, сделать прогнозирование проявления признаков у потомков.

Типы моногенного наследования у человека.

Аутосомный доминантный, аутосомный рецессивный, X- сцепленный доминантный, X-сцепленный рецессивный, Y-сцепленный, митохондриальный.

Определение и характеристика аутосомно-доминантного типа наследования, примеры болезней.

Аутосомно-доминантного тип наследования — наследование признака, являющегося доминантным и сцепленным с аутосомой. Характеризуется односторонней отягощенностью (достаточно одного больного родителя для проявление признака), больные чаще гетерозиготны, реже гомозиготны, существует прямая передача болезни из поколения в поколение, оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Для родословных характерны следующие черты: наследование признаков по вертикали, у больного ребенка больной родитель, мужчины и женщины одинаково поражены.

Примеры заболеваний: близорукость, косолапость, полидактилия, болезнь Марфана, хорея Гентигтона, поликистоз почек, ретинобластома.

Определение и характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования, примеры болезней.

Признак прослеживает по горизонтали, здоровый ребенок больного родителя может являться носителем рецессивного гена, больные — рецессивные гомозиготы, у больного ребенка оба родителя — носители гена, поражение обоих полов происходит одинаково частотой.

Примеры: фенилкетонурия, эпилепсия, сахарный диабет, псевдогипертрофическая прогрессивная миопатия.

28

Методы медицинской генетики человека

Понятие наследственных заболеваний, их классификация по причине возникновения.

Наследственные заболевания — это заболевания, возникающие по причине нарушения работы генетического материала и передающиеся потомкам. По причине возникновения наследственные заболевания можно разделить на генные, хромосомные, мультифакторные заболевания (МФЗ), болезни с нетрадиционным типом наследования и генетические болезни соматических клеток.

Генные заболевания, классификация, характеристика групп, примеры.

Генные заболевания (около 5 тыс.) вызваны нарушением структуры в нуклеотидной последовательности генов, что приводит к нарушениям синтеза белка. В связи с этим генные наследственные заболевания образуют группу болезней обмена. В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим эффектом.

Энзимопатии основываются на изменении активности фермента или снижении активности его синтеза. В эту группу входят нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия), углеводного (галактоземия, гликогенозы), липидного (амавротическая идиотия Тей-Сакса), стероидного, пуринового, пиримидинового (синдром Лейша-Найяна), ферментативной системы эритроцитов. У гетерозигот-носителей мутантного гена сохраняется около 50% активности фермента.

Гемоглобинопатии включают в себя наследственные заболевания, вызванные первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. Сюда входят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточная анемия, талассемии.

Коллагеновые болезни вызваны нарушениями процессов синтеза и распада коллагена — основного структурного компонента соединительной ткани. Сюда относят болезнь Эллерса-Данлоса, болезнь Марфана и др.

Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимиче-

ским дефектом, как следует из названия, включают различные генетические заболевания с неясным биохимическим механизмом образования.

29

Необходимо отметить, что к этой группе относят в данный момент большинство моногенных наследственных болезней.

Механизмы возникновения моногенных болезней.

Различают два механизма развития моногенных болезней. Генная мутация изменяет большой фрагмент молекулы ДНК (не-

сколько сотен нуклеотидов), мРНК не образуется, белок не синтезируется, в клетке дефицит белка (полное отсутствие структурного, транспортного или белка-фермента или снижение его активности). Сюда входят фенилкетонурия, гликогенозы.

Генная мутация изменяет незначительный отрезок ДНК (один нуклеотид или несколько десятков), мРНК образуется, но с измененной последовательностью, что приводит к синтезу дефектного белка. Сюда входят серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия. Первичный генетический дефект. Механизм развития, клиническая картина, тип наследования.

В основе заболевания лежит изменение структуры белка гемоглобина, поэтому также носит название S-гемоглобинопатии. Наибольшее распространение заболевания обнаруживается в странах Африки, Ближнего и Среднего Востока, Средиземноморского бассейна, Индии. Частота среди населения может достигать 40%.

Гены глобинов расположены в 2-х кластерах на 11p и 16p. Первичный генетический дефект заключается в замене 17-ого нуклеотида с аденином на тимин. Это становится причиной замены в молекуле гемоглобина глутаминовой кислоты на валин. В результате гемоглобин-S после потери присоединенного кислорода приобретает консистенцию высокополимерного геля и становится в 100 раз менее растворимым, чем нормальный гемоглобин. В результате эритроциты с дефективным белком приобретают серповидную форму. Гетерозиготы переносят заболевание гораздо проще гомозигот.

Заболевание проявляется к 4-5 месяцу жизни, одновременно с увеличением числа эритроцитов. Раннее возникновение анемии приводит к задержке умственного и физического развития. Характерны башенный череп, утолщение лобных швов черепа в виде гребя, кифоз грудного и лордоз поясничного отдела, симметричное опухание суставов конечностей, боли в груди, животе и спине, желтушность кожи, спленомегалия. Дети часто болеют.

Гетерозиготы чувствуют себя почти здоровыми в нормальных условиях. Проблемы начинаются при гипоксии.

Хроническое течение серповидно-клеточной анемии приводит к сморщиванию и уменьшению размеров селезенки, ослабление иммунитета, увеличение возможности ишемических инсультов, ретинопатия,

30