Механизмы обезвреживания токсических веществ в печени: микросомальное окисление, реакции конъюгации

Большинство ксенобиотиков обезвреживаются путём гидроксилирования в результате микросомального окисления:

RH ROH

В мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭР) практически всех тканей локализована система микросомального (монооксигеназного) окисления), отвечающая за течение первой фазы обезвреживания.

Микросомальная система включает несколько белков, составляющих электронтранспортные цепи (ЦПЭ). В ЭР существуют две такие цепи:

• первая NADPH-зависимая

• вторая NADH-зависимая

1. Nadph-зависимая монооксигеназная система

Состоит из двух ферментов - NADPH-Р450 редуктазы и цитохрома Р450;

Цитохром Р450 передает 2ё на 1 атом молекулы О2, который превращается в О2-

При взаимодействии О2- с 2 протонами образуется вода (О2-+ 2Н+→ Н2О). Второй атом кислорода включается в гидроксильную группу вещества RH, образуя R-OH.

2. Nadh-зависимая монооксигеназная система

Включает фермент NADH-цитохром-b5редуктазу, цитохром b5 и фермент - стеароил-КоА-десатуразу.

Окисление NADH происходит цитохром-b5-редуктазой, а далее электроны идут на цитохром b5, который далее передаёт электроны на ферменты (цитохром Р450, стеароил-КоА-десатуразу). Стеароил-КоА-десатураза

передает электроны на 1 атом кислорода, образуя воду при участии протонов. Второй атом кислорода включается в стеариновую кислоту.

Суммарное уравнение реакции гидроксилирования вещества RH ферментами микросомального окисления:

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+.

2-ая фаза – реакции конъюгации

Гидроксилирование позволяет перейти процессу обезвреживания ко второй фазе – реакции конъюгации, в ходе которой к созданной функциональной группе будут присоединяться другие молекулы эндогенного происхождения

– глюкуроновая кислота, глицин, глутатион, серная кислота и др. Образованный конъюгат удаляется из организма

Распад гема, образование и обезвреживание билирубина. «Прямой» и

«непрямой» билирубин.

Эритроциты живут 90-120 дней, после чего разрушаются. В крови высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином и переносится в клетки ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС): селезенки, костного мозга, печени, где происходит его катаболизм.

1. реакция протекает при участии НАФДН-зависимого комплекса – гемоксигеназы, локализован этот комплекс в мембране эндоплазматического ретикулума рядом с цепью микросомального окисления.

Гем индуцирует транскрипцию гена гемоксигеназы, абсолютно специфичной по отношению к гему.

Билирубин – основной желчный пигмент–красно-желтого цвета. Билирубин образуется не только при распаде гемоглобина, но также при катаболизме других гемсодержащих белков, таких как цитохромы и

миоглобин. Билирубин- конечный продукт распада всех гемсодержащих белков.

Дальнейший метаболизм билирубина происходит в печени. Билирубин, образованный в клетках РЭС (селезёнки и костного мозга), плохо растворим в воде, по крови транспортируется в комплексе с белком плазмы крови альбумином. Эту форму билирубина называют неконъюгированным или непрямым билирубином

В дальнейшем метаболизм билирубина складывается из трёх процессов:

• поглощение паренхимальными клетками печени;

• конъюгация билирубина в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов;

• секреция из эндоплазматического ретикулума в жёлчь.

В результате реакций конъюгации образуется хорошо растворимый в воде прямой или конъюгированный, билирубин.

Прямой билирубин – это нормальный компонент желчи, попадающий в кровь в незначительном количестве. Он может проходить через почечный барьер, но в крови в норме его мало, поэтому в моче обычными лабораторными методами он не определяется.