КР3 ответы

Антиоксиданты – вещества, способные блокировать реакции свободнорадикального окисления. Витамин Е является универсальным протекторов клеточных мембран от окислительного повреждения. Он занимает такое положение в мембране, которое препятствует контакту кислорода с ненасыщенными липидами мембран.

В норме состав и состояние мембран модифицируется лизосомальными ферментами: липазами, фосфолипазами, протеазами. Под действием различных факторов их активность и содержание в цитозоле может возрасти. Например, в результате гидролиза фосфолипидов в клетке накапливаются свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды. Внедряясь в биомембраны, они изменяют нормальную структуру липопротеиновых комплексов, увеличивают проницаемость, а также меняют конфигурацию мембран в связи с клинообразной формой липидных молекул. Накопление амфифильных соединений ведет к формированию в мембранах кластеров и микроразрывов и, в конечном итоге, к разрушению мембран.

Сапонины – гликозиды растительного происхождения с поверхностно-активными свойствами. Сапонины способны образовывать комплекс с холестерином и формировать поры в двойных слоях мембран клеток, например, в мембране эритроцита. Такое комплексообразование приводит к гемолизу. Оболочка из полупроницаемой становится проницаемой, усиливается проникновение белков и других макромолекул через клеточные мебраны.

Сердечные гликозиды – группа лекарственных веществ растительного происхождения, оказывающих кардиотонические и антиаритмическое действие. Используются для лечения сердечной недостаточности. Основным механизмом действия является угнетение Na/K-АТФазы. Повышенное содержание ионов натрия приводит к угнетению натрий-кальциевого обменника. В результате в цитозоле кардиомиоцита повышается содержание кальция, усиливается эффективность сокращения, работоспособность миокарда.

Ионофоры – гидрофобные молекулы, которые растворяются в липидных бислоях и повышают их ионную проницаемость. Ионофоры обоих типов действуют, экранируя заряд транспортируемого иона так, чтобы последний мог пройти гидрофобную внутреннюю область липидного бислоя. При этом ион удерживается за счет взаимодействия с полярными группами ионофоров.

Вопрос№20: БА,несвязаннаясоструктурой.Общие биологичедепрессснотворные( ,общиекиеанестетикиты, летучиеинсектициды)Наруш. митоза:агентыпоследствия.

Большинство биологически активных соединений чрезвычайно чувствительно к малейшим изменениям структуры. Но нсть класс веществ, не подчиняющихся этому правилу, -биодепрессанты-соединения, подавляющие многие функции клеток у разных видов живых организмов.

В медицине их применяют в качестве снотворных средств и местных анестетиков. Если благодаря высокой летучести соединения можно создавать его высокие концентрации в воздухе, то такие соединения можно использовать как инсектициды, особенно для окуривания зернохранилищ. Антимитотические эффекты обнаруживаются при низких концентрациях не зависят от структуры.

Общие биологические депрессанты

• Большинство соединений, относящихся к классу биодепрессантов, не способно к ионизации.Для объяснения биологического действия биодепрессантов: альдегидов, сложных эфиров, сильных кислот и сильных оснований было выдвинуто множество гипотез.

•Первая гипотеза [1899] а) все химически инертные вещества, растворимые в липидах, обладают свойствами депрессантов; б) наиболее быстро и сильно эффекты депрессантов проявляются в клетках, богатых липидами; в) действие депрессантов, даже в рядах структурно не связанных соединений, усиливается с увеличением коэффициента распределения веществ в системе липид/вода. Более липофильные вещества имеют высокие коэффициенты распределения и наиболее выраженное депрессантное действие

•принцип (в) может быть описан уравнением параболы, а не прямой

•Это следует из того факта, что если вещество настолько липофильно, что практически нерастворимо в воде, то оно может не обладать и свойствами депрессанта, так как будет необратимо накапливаться в первом же липофильном «месте потерь», с которым столкнется в организме.

•Наиболее важная область использования депрессантов в медицине— применение их в качестве снотворных средств, например, тиопентал (смесь

натриевой соли (RS)-5-(1-метилбутил)-5-этил-2-тиобарбитуровой кислоты с безводным натрия карбонатом)(Замедляет закрытие ГАМК-зависимых каналов на постсинаптической мембране нейронов головного мозга, удлиняет время входа ионов хлора внутрь нейрона и вызывает гиперполяризацию его мембраны. Подавляет возбуждающее действие аминокислот (аспаргиновой и глутаминовой). В больших дозах, непосредственно активируя ГАМК -рецепторы, оказывает ГАМКстимулирующее действие.).

• Внедрение специфичных миорелаксантов, таких как короткодействующий дитилин или длительно действующий тубокурарин , позволило резко снизить дозы общих анестетиков .В развитых странах применяют анестетик галотан. интенсивно используют появившийся позже энфлуран .Механизм действия связан с активацией сопряженной с рецептором аденилатциклазы, что приводит к увеличению

образования ц-АМФ, который стимулирует работу кальциевого насоса, в результате этого снижается концентрация кальция в миофибриллах.

•У этих анестетиков значительно сильнее выражено снотворное действие, чем обезболивающее, поэтому обычно их применяют вместе с 20% закисью азота, обезболивающее действие которого значительно сильнее снотворного.

•Исследование мембран, покрывающих нервные волокна, показало высокое соотношение холестерина и фосфолипидов (1:3). Поскольку спинной и головной мозг покрыт мембранами, богатыми липидами, депрессанты действуют на ЦНС в значительно меньших дозах, чем на мускулатуру. Так, коэффициент распределения галотана (между газом и тканью) для мозга (серое вещество) составляет 6,80

•Место действия общих анестетиков в ЦНС точно не установлено. Одни считают, что это полисинаптические области, другие — цитоплазматические мембраны.

•Независимо от строения анестетики и снотворные обладают высокой липофильностью, приближающейся к logP = 2, причем биологическая активность исчезает (или по крайней мере ослабляется) как при снижении, так и повышении этой величины

•Так например при рассмотрении барбитуратов, о которых в дальнейшем идет пояснение можно заметить, что в результате метилирования

обоих атомов азота или при увеличении длины боковой цепи сверх шести атомов углерода, он приобретает способность вызывать судороги. Еще более липофильные молекулы, например дибензилбарбитуровая кислота, неактивны.

Принцип Фергюсона

В 1939 г. корреляция биологического действия депрессантов с их липофильностью была рассмотрена Фергюсоном. Он сформулировал эту проблему в терминах изменения свободной энергии (AG), наблюдающегося при переходе молекулы из основного в равновесное состояние.

Производное G, использованное Фергюсоном, — это парциальная молярная свободная энергия, определяемая как химический потенциал (р).

где р0 — химический потенциал стандартного состояния, А — (термодинамическая) активность (но не концентрация). Из этого уравнения следует, что изменение химического потенциала пропорционально термодинамической активности. Отсюда химические потенциалы всех снотворных веществ, обладающих одинаковым биологическим действием, в растворах должны быть одинаковы.

Во времена Фергюсона трудно определяемые величины термодинамической активности были известны только для некоторых соединений. Поэтому допущения: (только для летучих веществ): если термодинамическую активность чистого вещества (т. е. вещества, находящегося под давлением своих собственных паров) принять за единицу, тогда термодинамическая активность паров этого вещества в воздухе при любой концентрации будет равна относительной насыщенности его паров

!

где рт — парциальное давление паров вещества в воздухе, a ps — давление насыщенных паров этого вещества при данной температуре.

Иначе говоря, любой компонент, распределяющийся равномерно между двумя фазами, должен иметь одно и то же парциальное давление в каждой фазе.

Одной из слабых сторон этого подхода является предположение о биологическом равновесии.

при прекращении подачи анестезирующего газа к больному сразу же в какой-то мере возвращается сознание; при возобновлении подачи анестетика у больного быстро наступает более глубокий уровень анестезии,то есть нет четкого состояния равновесия. Но для того, чтобы иметь возможность использовать простейшие принципы термодинамики Фергюсон счел возможным в первом приближении считать такие состояния равновесными.

Значит, термодинамический потенциал депрессанта одинаков во всех фазах. Тогда для определения термодинамической активности достаточно измерить ее только во внешней фазе, так как термодинамическая активность в биофазе будет такой же.

•Место действия снотворных средств

Структурно неспецифичные агенты, накапливаются в каких-то жизненно важных частях клетки, вызывая тем самым дезорганизацию нормальных метаболических процессов, т. е. они действуют просто как чужеродные тела. Эти агенты могут аккумулироваться клетками, благодаря одному физическому свойству, обусловленному их химическим строением и зависящему только от баланса двух переменных молекулярной структуры, а именно числа гидрофильных и липофильных атомов. Необходимое соотношение этих атомов всегда может быть достигнуто в пределах бесчисленных гомологических рядов различных типов химических соединений.

У млекопитающих наиболее чувствительной фазой являются липопротеидные мембраны (митохондриальные, синаптосомальные или плазматические), расположенные в ЦНС. Накопление депрессанта в такой мембране может вызвать ее набухание. Физика этого явления проста: липофильные вещества способны встраиваться между углеводородными боковыми цепями белков и, возможно, липидов в мембране.

•Влияние температуры и давления

При повышении температуры активность газообразных анестетиков понижается изза усиления перехода молекул анестетика с места действия в газовую фазу

Барбитураты

Эти соединения были предложены в 1903 г. в качестве снотворных средств для замены простых алифатических амидов и сульфонов. Терапевтический индекс барбитуратов со временем был улучшен введением в молекулу боковой цепи, способной к биодеградации в организме (по обычным механизмам метаболизма ксенобиотиков) в течение нескольких часов после введения.Первый снотворный препарат ряда барбитуратов барбитал (веронал) не подвержен метаболическому окислению и выводится из организма очень медленно, вследствие чего в организме больного создается повышенная концентрация препарата. Типичным представителем группы легкоокисляемых барбитуратов является пентобарбитал или нембутал ,

относительная безопасность которого обусловлена разветвленностью боковой цепи, облегчающей окисление. Подобный эффект обеспечивает и наличие двойной связи в боковой цепи.

Для увеличения скорости проявления эффекта препарата коэффициенты распределения барбитуратов могут быть повышены одним из трех следующих способов: 1) увеличением числа атомов углерода насыщенной углеводородной боковой цепи; 2) замещением атома кислорода серой, как в тиопентале —анестетике для внутривенного введения; 3) введением метильной группы к одному из атомов азота цикла. Если липофильность барбитурата становится слишком высокой, например в результате метилирования обоих атомов азота или при увеличении длины боковой цепи сверх шести атомов углерода, он приобретает способность вызывать судороги. Еще более липофильные молекулы, например дибензилбарбитуровая кислота, неактивны.

В настоящее время барбитураты, как снотворные применяют все меньше из-за того, что они вызывают привыкание и даже через 12 ч после однократного приема обычной дозы препарата нередко проявляются расстройства мышления и рассеивание внимания. В настоящее время барбитураты в основном заменяют бенздиазепинами (разд. 12.7), которые хотя и вызывают расстройства, подобные перечисленным, но значительно менее токсичны (имеют более высокие значения ЛД50). Хроническая бессонница лучше излечивается психотерапевтическими методами, чем снотворными средствами.

реакций). Этанол усиливает это ненормальное состояние. Более высокие дозы марихуаны вызывают спутанность сознания, состояния беспокойства и галлюцинации [Thacore, Shulka, 1976].

Соединения, нарушающие митоз

Многие простые биологические депрессанты неблагоприятно влияют на митоз. Они не прекращают деления хромосом, но дочерние хромосомы не расходятся к двум противоположным полюсам веретена, как обычно, а остаются друг около друга.

Это приводит к остановке митоза в метафазе. Из большого числа инертных веществ, действующих подобным образом, можно упомянуть следующие: гексан и другие алифатические углеводороды, спирты, эфир, хлороформ, ацетон, паральдегид, ацетамид, мочевина, ацетофенон, бензофенон, ацетанилид, бензол, хлорбензол, сульфонал [Ostergren, 1951], а также азот и аргон под давлением [Ferguson, Hawkins, Doxey, 1950].

Этот эффект, являющийся характерным признаком биологической депрессии, исчезает при уменьшении концентрации агента. Колхицин относится к другому типу агентов, нарушающих митоз (разд. 5.4.7). Он эффективен при очень низких значениях

термодинамической активности, причем даже небольшие изменения молекулярной структуры существенно сказываются на его биологическом действии. В заключение следует отметить, что вещества, вызывающие такие грубые и необратимые нарушения, как разрывы хромосом (фенолы, кумарины, иприты), резко отличаются по своим физическим свойствам от тех депрессантов, биологическое действие которых не связано со структурой.

Вопрос№21: Механизмыфототоксичностиизбирательность. Фотодинамическаятерапия.

Фототоксичность вещества - это способность веществ понижать устойчивость клеток к неблагоприятному воздействию света. Наиболее часто понятие используется в отношении действия солнечных лучей, преимущественно ультрафиолетового диапазона, на кожу.

Основной механизм возникновнения фототоксичности – действие свободных радикалов, образованных под воздействием активных форм кислорода (АФК).

Кислород участвует в метаболических превращениях аэробных организмов различными путями. В их числе, например, окислительное фосфорилирование, фотофосфорилирование и окислительные превращения в нормальном метаболизме и в биотрансформации ксенобиотиков. В случае окислительных превращений различные оксигеназы вводят в структуру субстратов один или два атома кислорода.

К развитию фототоксического тканевого повреждения приводят несколько патогенетических механизмов, и для многих фототоксичных веществ характерно одновременно несколько путей.

1. Фотодинамические процессы. При поглощении энергии излучения фотосенсибилизирующими (Р) веществами происходит переход их молекул из основного в возбужденное состояние (обычно триплет) (3Р). Такая молекула в возбужденном состоянии может участвовать в окислительных процессах (то есть, фотодинамических процессах) двумя основными путями— реакцией I и II типов, которые приводят к цитотоксическому повреждению.

Реакция 1 типа включает перенос электрона или атома водорода на возбужденную молекулу фотосенсибилизирующего вещества, что приводит к образованию свободных радикалов. Затем эти радикалы могут участвовать в окислительновосстановительной реакции, приводящей к образованию перекиси водорода и соответствующему повреждению клетки

Реакция 2 также известна как процесс передачи энергии. Передача энергии кислороду в основном состоянии приводит к образованию атомарного кислорода (O2), который высоко реактогенен и имеет период существования 50 нс

Разрушение: При переносе на молекулу кислорода нечётного числа электронов образуются свободные радикалы, из которых самым реакционноспособным является гидроксильный радикал. Он значительно легче реагирует с органическими молекулами, чем гораздо менее реакционноспособные пероксид и супероксид, при этом супероксид легко диспропорционирует на пероксид и кислород в присутствии супероксиддисмутазы:

Гидроксильный свободный радикал – это мощный и неизбирательный окислитель, Вызываемое гидроксильным радикалом окисление представляет собой отрыв электрона от органической молекулы с образованием из неё свободного радикала, который с участием кислорода превращается в гидропероксид, генерируя при этом в цепной реакции множество новых свободных радикалов, т.е. идёт реакция инициации и распространения цепи:

Цитотоксическое повреждение происходит в результате окисления, вызванного атомарным кислородом аминокислот и неокисленных жирных кислот; взаимодействие с последними приводит к образованию гидропероксидных ионов, которые инициируют окисление липидов и белков.

Примерами фотодинамических фототоксических реакций являются реакции, вызываемые порфиринами, хинолонами, нестероидными противовоспалительными препаратами, тетрациклинами, аминотрипгилином, имипрамином, сульфонилмочевиной, гидрохлортиазидом, фуросемидом и хлорпромазином.

Другие пути фототокситчности:

2.Синтез фотопродуктов. Облучение может привести к образованию стабильных фотопродуктов, которые вызывают повреждение тканей. Фототоксические продукты обнаружены при облучении фенотиазинов, хлорпромазина, тетрациклинов, хинолонов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

3.Соединение с субстратом. Другим механизмом фототоксичности является обусловленное облучением связывание фотосенсибилизирующего вещества с его биологическим субстратом. Фотосоединительная реакция происходит, когда молекула в возбужденном состоянии образует ковалентную связь с молекулой в основном состоянии. Примером являются ковалентные связи 8-метоксипсоралена с пиримидиновыми основаниями молекулы ДНК, которые приводят к образованию перекрестных сшивок между нитями ДНК.

4.Медиаторы воспаления. В фототоксическом повреждении ткани участвуют медиаторы и клетки воспалительного очага. Биологически активные продукты активации комплемента, медиаторы тучных клеток, эйкозаноиды, протеазы и полиморфноядерные лейкоциты принимают участие в развитии фототоксичности, спровоцированной порфиринами, демеклоциклином и хлорпромазином.

5.Апоптоз. Фотодинамическая терапия (ФДТ) предполагает использование фотосенсибилизирующего средства и электромагнитного излучения в присутствии кислорода с целью излечения предраковых и злокачественных заболеваний кожи. Наряду с выработкой активных форм кислорода, обладающих цитотоксическим эффектом, ФДТ также является мощным индуктором апоптоза.

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – широко применяемый в медицине способ селективного разрушения патологических клеток, окрашенных фотосенсибилизатором (ФС), под действием лазерного излучения.

ФДТ - метод локальной активации накопившегося в опухоли фо-тосенсибилизатора видимым красным светом, что в присутствии кислорода тканей приводит к развитию фотохимической реакции, разрушающей опухолевые клетки

Основную роль в ФДТ играет синглетный кислород, кото-рый образуется в молекулах липидов и белков мембран клеток и внутриклеточных органелл при воздействии на них квантом света.

1.При возбуждении квантом света находящаяся в триплетном состоянии молекула фотосенсибилизатора передает энергию молекуле кислорода, переводя ее в синглетное состояние

2.синглетный кис-лород разрывает атомарные связи в молекулах клетки. При этом происходит их разрушение с образова-нием свободных радикалов и повреждением клеточных мембран, происходящих в течение нескольких минут после начала облучения лазером

Требования к фото-сенсибилизатору:

1.должен быстро выводиться из организма пациентов

2.должен иметь высо-кое поглощение в инфракрасном диапазоне спектра (700–900 нм)

3.должен иметь однородный химический состав

4.должен иметь вы-сокую селективность накопления в опухолевых тка-нях.

5.не должен быть фототоксичным в терапевтических дозах

Селективность накопления фотосенсибилизаторов в опухолевых тканях:

повышенное накопление фотосенси-билизатора приводит к тому, что клетки опухоли поглощают большее количество световой энергии, чем нормальные ткани благодаря следующим особенностям опухолевых клеток:

1.наличием в опухолях большего числа рецепторов, чувствительных к низкомолекулярным белкам [36].

2.Более низкой по сравнению с нормальными тканями pH опухоли

3.большое количество вновь синтезированного коллагена, который связывает порфирины

4.большое количество липидов, имею-щих сильное сродство к липофильным красителям