Литература / Albert_Izbiratelnaya_toxichnost_Tom_2_1989

Та блиц а 11.9. Безопасность N-оксида 2-меркаптопиридина и отсутстиие

железа (тест на бактерицидность и иоде, дистиллироианной и стекле; Staph.

Безвредность этого хелатного соединения в отсутствие желе­

за показана в табл. 11.9. Его широко применяют в моющих средствах. В качестве компонента шампуней этот комплекс ока­ зался весьма эффективен против Pityrosporum ovale, вызываю­ щих образование перхоти. Он также широко используется в промышленности в качестве фунгицида (для обработки тка­

ней, охладительных систем и добавления в смазочные масла). Диметилдитиокарбаминовая кислота, или ДМДК (3.57), -

активный фунгицид, применяющийся в сельском хозяйстве

в виде натриевой соли и комплексов с железом и цинком.

В формуле ( 11.15) изображен комплекс с медью в соотноше­

нии 1 : 1.

Изучение показало, что это соединение действует как анти­

фунгицид только в виде комплекса с медью [Goks0yr, 1955~

Sijpesteijn, Jansseп, van der Kerk, 1957]. Некоторые результа­

ты этих работ приведены в табл. 11.10.

Из данных табл. 11.10, указывающих на наJшчие «обращен­

ного эффекта концентрации», следует необходимость ионов ме­

талла (медь) для действия ДМДК на Aspergillus niger. Желе­ зо в исследованном случае оказывается неэффективным. К нему нечувствительны и другие плесневые грибы [Sijpesteijn, Janssen, 1959]. Из табл. 11.10 видно, что на активность решающим

образом влияет соотношение металла и хелатирующего агента,

так же как и в случае оксина [табл. 2.3; Albert et al., 1956}.

Голландские ученые считают, что существование зоны отсут­

ствия ингибирования (находящейся между 10 и 50 частями на

миллион ДМДК) объясняется крайне малой растворимостью

комплекса ДМДК с медью (в соотношении 2: 1) в воде. Раство­

римость комплекса в воде 0,01 части на миллион, что ограничи­ вает поступление агента в клетку. Третья зона, токсическая

(появляющаяся при концентрациях 50 частей на миллион), была приписана токсическому действию ДМДК, не связанному

с :комплексообразованием [Sijpesteijn et а!., 1957].

Кобальт является антагонистом действия диметилдитио­

карбамата натрия на Aspergillus niger, так же как и оксина (катализатор - медь) на дрожжи (разд. 11.7). Бактерицидное

действие ДМДК, активируемое медью, см. Liebermeister ( 1950).

Таблиц а 11.10. Влияние меди на ингибирование роста Aspergillus пiger

диметилдитиокарбаматом натрия (и течение 3 дней при 25 °С; среда: глюкоза,

соли и витамины и иоде, дистиллированной в стеклинной аппаратуре рН 7)

Накопление пировиноградной кислоты в опытах с Aspergillus указывает на молекулярное место действия ДМДК, оксина

и пиритиона: они катализируют окислительное разрушение ди­

гидролипоевой (тиоктовой кислоты) (2.28) [Sijpesteijn, J anssen, 1959]. Дигидролипоевая кислота представляет собой важ­

ный ко_фермент окислительного декарбоксилирования пировино­

rраднои кислоты дигидролипоилацетилтрансферазой, компонен­

том мул~тиферментного комплекса, называемого пируватдегид­

рогеназои.

Подробнее о диметилдитиокарбаматах см. Thorn, Ludwig ( 1962). В сельском хозяйстве комплексы ДМДК с цинком и же­

лезом используют в основном лз-за их адгезивных свойств, по­ зволяющих им удерживаться на растениях даже во время дли­

тельных дождей. Применяют также тетраметилтиурамдисуль­

фид, полученный окислением ДМДК. Этот дисульфид в поле­

вых условиях медленно превращается в ДМДК.

Испытания in_ vitro на Plasmodium f alciparum хелатирую­

щих агентов, деиствующих подобно оксину (оксин, 5-метилок­

син, N-оксид 2-меркаптопиридин, N-оксид 2-меркаптохинолин и

диэтилдитиокарбамат натрия), показали, что эти соединения являются по меньшей мере такими же сильными ингибиторами,

как хинин (использовавшийся в качестве контрольного образ­

ца) [Scheibel, Adler, 1982]. До сих пор неизвестно, аналогичен

ли механизм биологической активности 2,2'-бипиридила тако­

вому оксина. Однако для его производных характерен «обра­ щенный эффект концентрации», что справедливо и по отноше­

нию к тем производным, которые обладают активностью на

Микоплазмы, мельчайшие из самовоспроизводящихся прокари­

от, лишены клеточных стенок; для их роста необходим холесте­

рин (этим они отличаются от бактерий). М. gallisepticum ча­

сто вызывают респираторные заболевания у цыплят, выращи­

ваемых в закрытых помещениях. Этот организм также ингиби­

руется орто-фенантролином (11.18), причем особенно сильно

если метильные группы находятся в орто-положениях к атомам

азота. Для биологического действия этих соединений необхо­

димо присутствие стехиометрических количеств меди. Это по-

шенным содержанием магния и прекращающие синтез белка

при действии этих антибиотиков. Ионы никеля, кобальта и цин­

ка, образующие с тетрациклином значительно более прочные

связи, чем магний, в отличие от последнего не снимают дейст­

вия этих лекарственных веществ [Weinberg, 1954]; с помощью

флуоресцентных мет?дов удалось показать, что обра~ование

хелатных соединении с магнием в рибосомах бактерии пред­

шествует ингибированию синтеза белков тетрациклинами

[White, Caпtor, 1971].

Благодаря способности к хелатообразованию, лекарственные

препараты тетрациклинового ряда инактивируются во внутрен­

них органах 5>ольного ионами кальция или магния, поступаю­

щими с пищеи, например с молоком, или с антацидными лекар­ ственными средствами. Подобная инактивация приводит к тому.

что для многих больных эффект применения этих антибиотиков

значительно снижается. Препараты тетрациклинового ряда

обычно принимают перорально. Сам тетрациклин назначают

довольно часто, однако, кроме него, существует ряд тетрацикли­

новых препаратов, эффективных в более низких дозах, - демек­

лоциклин, метациклин и их подкласс - доксициклин и мино­

циклин, отличающиеся пролонгированным действием.

11.9. Вещества, биологическое действие которых отчасти

обусловлено хелатообразованием

Кроме перечисленных выше, в клинике широко применяют

и многие другие хелатирующие агенты. Строение этих веществ таково, что они не могут не соединяться с тяжелыми металла­

ми в тканях, однако механизм их действия не настолько изучен,

чтобы можно было утверждать, что их действие обусловлено

только хелатообразованием. Независимо от того, в какой степе­

ни механизм действия этих веществ определяется их способ­ но:тью к хелатообразованию, это свойство заслуживает даль­

ввиде аниона (11.38). Метильное производное изониазида

ре) значительно быстрее поглощают изониазид [Youatt, 1962].

Содержание меди в сыворотке крови поддерживается на низ­ ком уровне (см. разд. 11.0), но, учитывая, что инфекция вызы­

вается небольшим количеством бактерий, а лечение довольно

продолжительно, меди оказывается достаточно для того, чтобы

превратить терапевтические концентрации лекарственного ве­

щества в хелатное соединение. Однако действие изониазида

нельзя отнести полностью за счет хелатообразования, так как

ни один из двух его изомеров не оказывает сколько-нибудь за­

метного действия на М. tнberculosis даже in vitro хотя их кон­

станты устойчивости несколько выше [Albert, 1956], что пока­

зано в табл. 11.11. Известно, что изониазид проникает только

в клетки нерезистентных бактерий туберкулеза, но не в клетки

резистентных штаммов; его не поглощают также такие распро­

страненные бактерии, как Staph. aureus и Е. coli, на которые изониазид вообще не действует [Youatt, 1958].

Очевидно образование хелатного соединения со следовыми

количествами меди придает лекарственному веществу дополни­

тельную липофильность, необходимую для проникновения ч~­

рез наиболее гидрофобную из бактериальных оболочек. Kru-

ger-Thiemer (1957) и Seydel и сотр. (1976а) установили, что

изониазид представляет собой транспортную форму (проле­

карство) истинного лекарства изоникотинамида (в который он

окисляется в организме). Этот амид превращается далее в ана­

.тrог никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Замещение НАД

этим аналогом приводит к нарушению метаболизма липидов.

Несомненно то, что терапевтические концентрации изониазида

вызывают понижение содержания НАД в микобактериях, что

приводит к прекращению синтеза миколевой кислоты - типич­ ного воскообразного материала, образующего защитную плен­

лог изониазида и обнаружили, что он идентичен соединению,

выделенному из штамма М. tuberculosis Нз1Изониазид дейст­

вует только на те штаммы М. tuberculosis, которые содержат

пероксидазу (высокопатогенные штаммы, не резистентные к ле­

кар~ственным препаратам, содержат избыток перок,сидазы).

~ер?ксидаза превращает изониазид в изоникотиновую кислоту

ш v1tro (в бесклеточной системе), поэтому при лечении изони­

азидом изоникотиновая кислота накапливается в бактериальных

клетках. Никотиновая кислота и ее гидразид могут служить

антагонистами бактерицидного действия изониазида in vitro.

Ранее полагали, что изониазид действует на Mycobacteria,

соединяясь с пиридоксалем. Однако вскоре это утверждение

было опровергнуто, хотя некоторые побочные эффекты, наблю­

даемые у больных, можно отнести и за счет этой реакции.

Б. Другие хелатообразующие противотуберкулезные препа­

раты. Тиоацетазон (тиосемикарбазон-пара-ацетамидобензальде­

гида) (11.41), известный также под названием амитиозон обла­

дает специфическим действием на туберкулезные бактер~и, ко­

торое, однако, значительно слабее, чем у изониазида. Между

этими двумя лекарственными веществами не возникает пере­

крестной резистентности. Тиосемикарбазоновая группа образу­

ет uхелатную связь с тяжелыми металлами; антибактериальное деиствие тиоацетазона усиливается в присутствии меди, которую он восстанавливает до одновалентного состояния (связь, обра­

зуемая с цинком прочнее, чем с медью) [Stiinzi, 1982].

Противотуберкулезные свойства тиосемикарбазон-2-ацетил­

пиридина усиливаются в результате комплексообразования с же­

лезом или медью[SсоvШ, I(layman, Franchino, 1982]. s

11

~yCH=N-NH-C-NH 2

МеСО-НNЛ~

Тноацетаэон

(11.41)

ОН-СН2 СН20Н

tн-NH-CH2-CH2-NH-tн

Днанноя салнцнловой кислоты

(11.43)

При лечении туберкулеза для предупреждения развития ре­

зистентности изониазид обычно применяют в сочетании с риф­

ампицином (4.37) [Fox, 1977]. Однако из-за высокой стоимости

рифампицина его обычно заменяют высокоэффективным этам-

188

бутолом ( 11.42), который, однако, совершенно неактивен в от­ ношении других видов бактерий. Этамбутол представляет собой

простое гидроксиалкилпроизводное этилендиамина (см.

табл. 11.1), образующего хелатные соединения с металлами подобно незамещенному соединению. Избирательность этамбу­

тола обусловлена стерическими препятствиями, возникающими

из-за наличия а-ветвей в боковых цепях [Shepherd, Wilkinson, 1962]. В процессе метаболизма это лекарственное вещество пре­

вращается в соответствующую дикарбоновую кислоту, обла­

дающую значительно более сильной способностью связывать

медь и цинк [Cole, Мау, Williams, 1981].

Пара-аминосалициловая кислота и стрептомицин (первые адъюванты, применявшиеся вместе с изониазидом) почти вышли из употребления. Салициловая кислота - сильный хелатирую­

щий агент при условии достаточной щелочности среды для об­ разования лиганда дианиона (11.43) [Perrin, 1958]. Салицило­

вая кислота обладает мягким антибактериальным и фунгицид­ ным действием; она широко применяется для размягчения огру­ бевшей кожи, действуя как мягкая форма фенола. Производные

салициловой кислоты, такие как салициланилид, салициламид

и салициловый альдегид, не способны образовывать карбокси­

лат-анионы и являются менее сильными хелатирующими аген­

тами [Perrin, 1958]. Ацетилсалициловая кислота, в молекуле

которой блокирована только фенольная группа, не образует хе­

латов, однако при лечении ревматических болезней она легко гидролизуется в организме до салициловой кислоты, которая,

как полагают Sih и Takeguchi (1973), образует хелатный комп­

лекс с медью в простагландинсинтетазе. Антибиотик антимицин

имеет структуру 3-формамидосалициламида и способен прочно

связывать ион трехвалентного железа [Farley, Strong, Bydalek,

1965].

Налидиксовая кислота (4.33) связывает тяжелые металлы

с карбоксильной и оксо-группами [Ctumplin, Midgley, Smith, 1980]. Неизвестно, играет ли это какую-либо роль в ее биологи­

ческом действии, заключающемся в ингибировании синтеза

ДНК (разд. 4.0.5). Антибактериальное действие койевой кисло­

ты ( 11.11), пирона, выделяемого из некоторых грибов, усилива­

ется катионами металлов [Weinberg, 1957]. Полипептидный антибиотик бацитрацин (разд. 13.2) в присутствии ЭДТА утра­ чивает антибактериальное действие на Staph. aureus; однако

вприсутствии катионов двухвалентных металлов оно восста­

навливается [Adler, Snoke, 1962].

В. Противовирусные лекарственные средства. Феноксиуксус­ ная кислота (разд. 4.0.2, том 1) образует с цинком и другими

двухвалентными металлами шестичленный цикл [Stiinzi, Perrin, 1979]. Полагают, что противовирусная активность метиса­

зона (6.19) и его аналогов (разд. 6.3.1, том 1) обусловлена об­

разованием хелатного соединения, в котором металл удержива•

ется между атомом кислорода и вторым атомом азота боковой

189

цепи [O'Sullivan, Sadler, 1961]. Это лекарственное вещество

восстанавливает медь до одновалентного состояния, а с цинком

{)бразует более прочную связь, чем с медью [Stiinzi, 1982]. Ме­

тисазон способен дезактивировать в культуре ткани многие

-содержащиеся в сердцевине некоторых пород хвойных деревь­

ев. Эти соединения связывают медь, появляющуюся случайно

в незначительных количествах, и тем самым обеспечивают за­

щиту древесины от грибов на несколько десятилетий (что обус­

ловливает сохранность неокрашенных деревянных зданий). Мо­ ноизопропилпроизводные соединения трополона, туйяплицины

распространены довольно широко. Полагают, что в основе меха­

низма их действия лежит ингибирование образования ацетил­

КоА из ацетат-ионов [Raa, Goksoyr, 1966].

Д. Противораковые препараты. Тиосемикарбазоны облада­

ют противовирусными и противотуберкулезными свойствами,

.а также противораковой активностью, например тиосемикарба­

зон 5-гидроксипиколинового альдегида (4.12) (разд. 4.0.1, том I). Эти соединения эффективно ингибируют рибонуклеозид­

дифосфатредуктазу, фермент, превращающий рибо- в дезокси­ рибонуклеотиды, что приводит к подавлению синтеза ДНК.

Предполагают, что в основе действия тиосемикарбазонов лежит

взаимодействие с железом, необходимым для ферментов [Agra-

металла), поэтому были предприняты попытки отыскать аген­ ты, более прочно связывающие металл, среди тридентатных

производных этого альдегида [Ankel, Petering, 1980] и среди

квадрадентатных бис-тиосемикарбазонов 1,2-дикарбонильных

-соединений, таких как 3-этокси-2-оксобутиральдегид [Petering, 1972]. Ионы двухвалентной меди могут переносить это соеди-

нение в живые клетки [Sartorelli, Creasey, 1969].

Блеомицин (4.28) - наиболее широко применяемый в кли­

нике противораковый металлосвязывающий препарат, исполь­

зует железо для активации кислорода воздуха и затем разру­

шает ДНК (разд. 4.0.4).

Сильнее всего D-пеницилламин ( 11.26) действует на адено­ карциномы, имплантированные крысам. Это происходит за счет

190

дезактивации фермента супероксиддисмутазы, контролируемого

медью и цинком, нормальные к.'Iетки компенсируют его недо­

статочность за счет аналогичного фермента, контролируемоrО'

магнием, которого в раковых клетках мало [Okuyama, Hitoshi"

1981; Oberley, 1982].

Диметилглиоксим ( 11.45) действует на карциному Эрлиха'

и саркому Крокера на мышах, однако он проявляет противоопу­ холевую активность при добавлении в среду незначительных

нетоксичных количеств ионов двухвалентной меди [Takamiya,

1960].

Конканавалин А - белок, выделяемый из канавалии мече­

видной, способен связывать углеводороды и обладает свойства­ ми, характерными для «лектина». Этот белок агглютинирует

Jлокачественные клетки и подавляет их рост [Sharon, Lis, 1972], однако при этом агглютинируются также и эритроциты.

Каждый мономер конканавалина А содержит один участок,

связывающий ионы кальция, и другой, связывающий катионы

Zn 2+, Со2+ или Mn 2+; для проявления биологической активности оба этих участка должны быть заняты соответствующим ме­

таллом.

Е. Препараты для лечения протозойных инфекций. Биала­

микол ( 11.46), появившийся в 1950 г., был первым синтетиче­

ским препаратом, непосредственно атакующим паразитов при

амебиазе. Он обладает хелатирующими свойствами глициново­ го типа [Dill et а!., 1957]. Тиосемикарбазон 2-ацетилпиридина

в низких дозах (20 мг/кг) излечивает инфекции, вызванные

Pl. berghei у мышей (20 мг/кг) [Кlaymann et а!., 1979].

Такие хелатирующие агенты, как кофейная кислота (3,4-ди­

гидроксикоричная кислота), неокупреин (2,9-диметил-ортофе­

нантролин) и 2-пиридилгидразон пиридин-2-аля, при внутри­

венном введении излечивали всех мышей, которым вводили ле­

тальную дозу Trypanosoma brucei [Shapiro et а!., 1982]. Счита­

ется, что эти агенты лишают паразитов жизненно важного же­

леза, содержащегося в глицерофосфатоксидазе, которая (толь­

ко в этих организмах) осуществляет окисление в конце мета­

болического пути.

Ж. Антигельминтные препараты. Даже простые N,N'-хела­

тирующие агенты обладают антигельминтными свойствами, осо­

бенно 2,2'-бипиридил (11.19) и орто-фенантролин (11.18)

[Baldwin, 1948Ь; Dwyer et а!., 1952]. Широко используют

также вермицид, тиабендазол (6.36), который прочно связыва-

191

ет катионы переходных металлов двумя атомами азота [Kowa-

la et а!., 1971].

NH-NH 1

1

OON

N

3. Фармакодинамические средства. Металлосвязывающие свойства адреналина, тироксина и гистамина уже обсуждались в разд. 11.1. _µействие полипептидных гормонов, содержащих

двухвалентных металлов. Так, сокращение матки под действи­ ем окситоцина усиливается катионами Со2+, Mn 2+ и Ni2+, но

ос~абляется Са2+ и Cu2+. Полагают, что металл образует трой­

нои комплекс с гормоном и его рецептором [Schild, 1969].

Хелатирующее действие приписывают иногда и кортизону,

однако доказательства этого факта до сих пор не получены.

Мнение о том, что индолил-3-уксусная кислота является регу­

лятором роста растений вследствие хелатирующего действия,

было опровергнуто после того, как удалось доказать, что это

Многие металлосвязывающие агенты способны снижать по­

вышенное давление крови у человека, действуя непосредствен­

но на мускулатуру кровеносных сосудов [Schroeder, Perry,

Menhard, 1955], например апрессин (11.47), димеркапрол (11.23) и тиоцианат натрия, высвобождающийся при внутри­

венном введении нитропруссида натрия при гипертонических

кризах. Апрессин - одно из наиболее распространенных лекар­

ственных средств, назначаемых перорально при умеренных фор­

мах гипертонии. Он образует хелатное соединение с катиона­

ми переходных металлов, связывая их подобно этилендиамину

между двумя атомами азота. Аналогичные гидразиновые про­

изводные других азотсодержащих гетероциклов обладают та­

кими же терапевтическими свойствами.

Амринон (5-амино-3,4'-бипиридил-6-он) в настоящее время

применяют перорально при застойной сердечной недостаточно­

<:ти [Benotti et а!., 1978]. Этот препарат способен связывать

катионы металлов между заместителями в положениях 5 и 6.

Об ионофоретических сердечных средствах см. разд. 14.2.

Антидиабетическое лекарственное средство фенформин

(~-фенил-этилбигуанид) образует хелатные соединения с иона­

ми двухвалентной меди и обладает сродством, близким к тако­

вому глицина. Среди родственных ему соединений способность

к хелатообразованию с медью изменяется параллельно анти­

диабетической активности, выражающейся в ингибировании

глюконеогенеза в печени [Foye, O'Laughlin, Duvall, 1961].

11.10.Особые случаи образования прочных комплексов

Вводных растворах комплексы большинства катионов ме­

таллов находятся в динамическом равновесии с их компонен­

тами. При нарушении этого равновесия мгновенно возникает новое. Однако особопрочные комплексы могут существовать

в течение нескольких часов (или даже дней); их биологические

свойства значительно отличаются от свойств их компонентов. Эти комплексы образуются ионами металлов, имеющих 3, 4 (низкоспиновые), 5 или 6 d-электронов, что обусловливает вы­

сокие затраты энергии для стабилизации поля лигандов при

образовании комплекса. Особопрочные комплексы наиболее ча­ сто образуются переходными металлами: платиной, иридием, осмием, палладием, родием, рутением, а также (несколько реже) никелем, кобальтом и железом. Наиболее легко особо­

прочные комплексы с этими переходными металлами образуют галоид- и особенно цианид-анионы, затем следуют другие азот­

и кислородсодержащие анионы, обладающие подобными свой­ ствами в меньшей степени.

В 1938 г. Beccari обнаружил, что некоторые особопрочные хелатные соединения обладают курареподобными свойствами, например, координационный комплекс, образованный ионом

двухвалентного железа и тремя молекулами 2,2'-бипиридила и

имеющий заряд, равный двум, вызывает слабую форму парали­

ча и остановку дыхания у кроликов. Позднее ему удалось по­

казать, что кролики, так же как и лягушки, выделяют этот

комплекс в неизмененном виде [Beccari, 1941]. Продолжая эти

исследования, Dwyer, Gyarfas, O'Dwyer (1951) изучали комп­

лексы железа, никеля, кобальта, рутения и осмия и обнаружи­

ли, что комплекс рутения с 2,2',2"-терпиридилом обладает наибольшей актинностью, ра;вной одной деоятой а,ктивности тубо­ курарина. Активными были только его положительно заряжен­

ные комплексы. В экспериментах на мышах или на изолиро­ ванной диафрагме крыс было обнаружено, что парализованные

мышцы отвечают на прямую стимуляцию электрическим током,

а паралич, так же как и вызванный тубокурарином, снимается

действием физостигмина. Эти комплексы не содержат незащи­

щенных химически активных групп и их окислительно-восстано­

вительные потенциалы находятся вне биологических пределов. Таким образом, геометрия и заряд особопрочных комплексов

определяют их биологическое действие, а роль металла сводит­

ся только к удерживанию остальных атомов в конфигурации,

дополняющей таковую рецептора [Shulman, Dwyer, 1964].

Позднее были синтезированы соединения, содержащие два по­

ложительно заряженных центра на таком же расстоянии друг

от друга, как и в молекуле тубокурарина, и обладающие боль­

шей, чем у тубокурарина, активностью [Taylor, Callahan, Sha-

ikh, 1975].

Препарат цис-дихлордиаминплатина (11.48) способен вы­

зывать регрессию больших солидных опухолей саркомы-180

[Rosenberg, Van Camp, 1970]. Это лекарственное вещество, из­

вестное под названием цисплатин, оказалось лучшим для лече­

ния опухолей семенников и яичников, нередко полностью их из­

лечивая. Цисплатин часто применяют и пр-и лечении рака моче­

вого пузыря и др. [Rosencweig et al., 1977; Einhorn, Williams,

1979]. Основные токсические эффекты цисплатина - рвота,

миелосуппрессия, ототоксичность и (наиболее тяжелое) повреж­ дение почек. Препарат вводят внутривенно; нефротоксичность

удается предотвратить, повышая диурез.

Цисплатин представляет собой пролекарство. Он становится

биологически активным только после того, как оба атома хло­ ра замещаются гидроксигруппами. Соответствующий транс-изо­ мер неактивен. Механизм действия этого препарата заключает­

были получены заменой двух молекул аммиака двумя молеку­

лами циклогексиламина [Connors et al., 1972]. В настоящее

время в клинике прошел испытания карбоплатин ( 11.49), кото­

рый обеспечивает быструю ремиссию при раке яичников, не об­ ладает ни нефро-, ни ототоксичностью и в меньшей степени вы­

зывает тошноту [Calvert et al., 1982].

Подробнее о противораковых препаратах, содержащих пла­

тину, см. Roberts, Pera ( 1983).

Спирогерманий ( 11.50) - особопрочный комплекс, применяе­

мый при раке толстой кишки и яичников, один из немногих про­

тивоопухолевых препаратов, не оказывающий повреждающего

действия на костный мозг. Большие дозы спирогермания ток-

Все комплексы золота, применяемые для лечения тяжелеи­

ших форм артрита, содержат этот металл, связанный в одно­

валентном состоянии атомом серы. Эти соединения можно от­

нести к комплексам только на основании того, что они медлен­

но образуются, но быстро обмениваются. До недавнего времени

все эти препараты вводили только инъекционным путем, одна­

ко теперь существует пероральный препарат ауранофин (11.51)

194

[Berglбf, 1977]. Его химическая формула - 1-тио-~-D-глюкопи­

ранозато (триэтилфосфин) золото-2,3,4,6-тетраацетат.

АсО~СН2

с

АсО Sдu-PEtз

Оде

11.11. Основные принципы создания новых хелатирующих

агентов, перспективы их применения

При изыскании новых хелатирующих агентов следуе; преж­

де всего иметь в виду, что большинство этих соединении лише­ но биологической активности. Например, среди металлосвязь!­ в:~ ющих агентов, обычно применяемых для аналити1:еских целеи,

Ни один хелатирующий агент не активен в биологическои

среде, если константы устойчивости его компонентов по мень­

шей мере не столь же высоки, как у комплексов обычных ами­

нокислот, например глицина (см. табл. 1!.1). Однако и У ве­

ществ с очень высокими константами устоичивости трудно ожи­ дать наличия биологической активности, так как потеря таких

веществ в результате их насыщения металлом происходит еще

до того, как они достигнут места действия. В некоторых случа­

ях для проявления этими соединениями активности должен про­

исходить хотя бы умеренный обмен катионов [Schubert, 1957].

При поиске новых хелатирующих агентов необходимо знать

место их биологического действия: внутри или снаружи клетки.

Если молекула должна проникать в клетку, то в нее необходи­

мо ввести липофильные группы. Для этой цели используют

.атомы vглерода, галогенов, водорода и серы, а ат~мы азота и

кислорода придают молекулам гидрофильные своиства; конт­

роль можно проводить по величине коэффициентов распределе­

ния в системе масло - вода. Результаты введения гидрофиль­

ных и липофильных групп в молекулу оксина см. в табл. 11.8. В комплексы, подобные образуемым этилендиамино_м (см.

рис. 11.2), в которых металл сохраняет первоначальныи заряд,

необходимо вводить липофильные группы для повышения их

способности проникать в клетку, причем количество таких

групп должно быть больше, чем для незаряж~нных комплексов.

Очень небольшие изменения в химическои структуре моле­

кулы могут вызвать значительные сдвиги в величинах коэффи­

циентов распределения. Так, введение в цикл оксина дополни­

тельного атома азота с образованием 3-азаоксина (8-гидрокси-

хиназолина) резко повышает гидрофильность молекулы - коэф­

фициент распределения в системе масло - вода уменьшается от 67 до 5 (см. табл. 11.8). Введение в боковую цепь заместителя,

состоящего всего из трех атомов углерода (пропильная груп­

па), восстанавливает коэффициент распределения до прежнего

значения.

Увеличить способность вещества проникать в клетки можно,

не только руководствуясь коэффициентами распределения, но и используя лиганды, сходные с природными субстратами,

например аминокислоты, углеводороды, холин, пурины и пири­

мидины.

Стерические и другие химические различия, которые могут

способствовать избирательности, рассматривались в разд. 11.4. Многие биологически активные хелатирующие агенты не­

пригодны в качестве пероральных средств для человека просто

потому, что они недостаточно избирательны. Необходимо всегда

соблюдать осторожность с металлосвязывающими веществами,

поскольку некоторые из них, такие как диметилдитиокарбамат

натрия [Kadota, Midorikawa, 1951], повреждают островки Лан­ герганса и вызывают диабет у подопытных животных. Анало­

гичным образом действуют и 5-амино- и 2-метилпроизводные

оксина [Kadota, АЬе, 1954].

Известны некоторые случаи, в которых хелатирующие аген­

ты способны преодолевать резистентность по отношению к ле­ карственным препаратам (разд. 6.5, том 1).

Современные проблемы поиска хелатирующих средств охва­

тывают все вопросы, обсуждавшиеся в разд. 11.9, а также совре­ менные методы детоксикации и обеззараживания тканей, по­

врежденных химически токсичными или радиоактивными ме­

таллами, попытки предупреждения хелатообразования как при­

чины кариеса зубов, а также предотвращение потерь кальция

из костной ткани в пожилом возрасте, которые являются при­ чиной преждевременного старения.

Глава 12

СТЕРИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Биологическое действие химического соединения в большой

степени зависит от формы и размера его молекул. Для проявле­ ния некоторых типов биологической активности необходимым

требованием является планарность молекулы, для других -

объемность, трехмерность структуры. Например, бензольное

кольцо ( 12.1) - плоское, и все шесть связей, направленные от кольца к атомам и группам, также лежат в этой плоскости.

Плоское строение имеют и все другие сопряженные системы

(т. е. системы, у которых каждая вторая связь двойная).

В отличие от них молекулы алифатических и алицикличе­

ских соединений непланарны. Такова, например, молекула цик­

логексана ( 12.2), отличающаяся от бензола наличием шести

дополнительных атомов водорода; только четыре из шести ато­

мов углерода лежат в одной плоскости, а все связи направле­

ны к ней под разными углами. Атропин (7.16) -лекарственное

вещество с неплоским кольцом, тогда как акридин (10.8) -ти­

пичный пример лекарственного вещества с планарной молеку­

лой. И плоские, и трехмерные структуры часто встречаются в лекарственных веществах, иногда даже входят в одну молеку­

12.0. Некоторые основные принципы

Зависимость биологической активности от площади планар­

ной части молекулы в ряду химиотерапевтических лекарствен­

ных средств была впервые показана для производных амино­

акридина, в молекулах которых площадь, необходимая для про­

явления противобактериальных свойств, равна 0,38 нм2 [ Albert,

Rubbo, Burvill, 1949], что обусловливает взаимодействие такой

молекулы с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями ДНК

(разд. 10.3.2). Если бензольное или пиридиновое кольцо моле­ кулы взаимодействует с плоским участком, окружающим рецеп­

тор, т? дополнительный выигрыш в энергии адгезии, обуслов­

ленныи ван-дер-ваальсовыми связями, составляет 2-3 ккал/моль (8-12 кДж/моль).

При замене ароматического цикла в молекуле лекарственно­

го вещества на более гидрированный необходимо учитывать геометрическую форму нового цикла. Молекула циклопентана вследствие тесного расположения заместителей (даже если это атомы водорода), почти плоская, так же как и пятичленный

цикл рибозы. Циклопентеновый цикл тоже имеет плоскую

структуру, тогда как молекулы циклогексена и циклобутана

и особенно циклогексана ( 12.2) деформированы. Даже если бы циклобутановое кольцо имело плоскую структуру, энергия его

ван-дер-ваальсова взаимодействия составила бы всего 2/ 3 от та­

ковой бензольного кольца. К снижению энергии ван-дер-вааль­ сова взаимодействия приводит и то, что каждый заместитель,

непосредственно связанный с небензоидным циклом, выведен из

его плоскости.

Замена фенильной группы в молекуле лекарственного ве­

щества другими циклами позволяет установить, насколько не­

обходима плоская структура для биологической активности данного соединения. Так, при замене бензольного кольца в мо­

лекуле фенамина и других лекарственных веществ, производных фенетиламина или фенилэтаноламина, циклобутановым, цикло­

пентановым, циклогексеновым и циклогексановым кольцами,

всегда наблюдается ослабление фармакодинамического дейст­

вия [Burger et а!., 1961, 1963].

В органическом синтезе хорошо известно влияние стериче­ ских затруднений на протекание химических реакций (разд. 2.5

и 2.5.1). Например, реакция этерификации триметилуксусной кислоты ( 12.3) протекает в более жестких условиях, чем ук­

сусной кислоты.

Стерические препятствия, возникающие между двумя груп­

пами, находящимися по одну сторону двойной связи, могут при­ водить к нарушению планарности этой связи и изменению физи­ ческих и химических свойств молекулы. В разд. 13.1 описано,

каким образом можно создать стерические препятствия фер­

ментативному гидролизу в молекулах полусинтетических пени­

циллинов. Точно так же при синтезе лидокаина (7.13) учиты­

вали, что две орто-метильные группы в его молекуле будут за­

труднять гидролиз амидной связи, поэтому его действие будет

длительнее по сравнению с другими местными анестетиками.

В некоторых случаях стерические затруднения оказываются необходимыми для проявления фармакологического эффекта.

Примером такого соединения может служить гипотензивный

препарат орнид ( 12.4). Биологическая активность сохраняется

198

при замене в его молекуле атома брома на хлор, йод, метиль­

ную или нитрогруппу, но исчезает при замене атома брома на

атом водорода. Следовательно, роль орто-заместителя заключа­

ется в выведении группировки, обладающей основным характе­

ром, из плоскости бензольного кольца [Вiura, Сорр, Green,

1959]. Стерическое взаимодействие двух этильных групп обус­

ловливает эстрогенные свойства стильбэстрола (разд. 12.2).

Для решения стереохимических проблем следует использо­

вать молекулярные модели. Существуют два типа таких моде­

лей; первый - это с к еле т н ы е или р а м о ч н ы е модели,

предложенные Дрейдингом или К:ендрью. В них обозначены

центры связей, соединяющих атомы, и они очень удобны для

поиска конформаций, обеспечивающих взаимодействие двух мо­

лекул. Другой тип - шар и к о вые модели, позволяет оценить

не только форму молекулы, но и занимаемый ею объем. Поэто­

му они очень удобны для рассмотрения общей формы, поверхно­

сти и объема молекулы. На практике химики пользуются все­

ми тремя видами моделей. Существуют еще и ССS-модели, ко­

торые, являясь в принципе скелетными, могут быть легко пре­

[Clarke, 1977].

Построение молекулярных моделей см. Walton ( 1978).

12.1. Оптическая изомерия

Атом углерода более всех других атомов способен к образо­

ванию различных стереоизомеров, о которых пойдет речь в этом

идвух последующих разделах. Большинство оптических

изомеров возникает из-за того, что в молекуле вещества есть

атом углерода, связанный простыми связями с четырьмя разны­

ми атомами или группами атомов. Атом углерода с четырьмя

разными заместителями называется а с им метрическим.

Четыре связи атома углерода, имеющего сферическую фор­

му, направлены к вершинам тетраэдра, в центре которого ра~­

положен сам атом углерода. Углы между связями равны 109 .

У простой молекулы, образованной атомом углерода, соеди­

ненным с четырьмя заместителями А, В, С и D, при сохранении

порядка расположения заместителей все проекции равноценны.

Так, формулой (12.5) представлен вариант, когда заместители

В, С и D лежат в одной плоскости, а заместитель А находится

над ней. Этот же тетраэдр можно повернуть так, что любой из заместителей (В, С или D) окажется над плоскостью, в которой

Рассмотрим этот вопрос подробнее на примере молочной кис­

лоты ( 12.9).

199

Если к центральному атому углерода присоединены четыре

стителеи в пространстве, а именно (12.10) и (12.11). Эти две структуры являются зеркальным отображением друг друга, как правая и левая рука. От греческого слова «kneir» произошло

слово «хиральный», поэтому такая пара соединений называется

хиральнои или энантиомер (раньше применяли и такие назва­

ния, как энантиоморфы или оптические антиподы).

Оба энантиомера обладают идентичными химическими свой­

ствами. У них одинаковы и физические свойства за исключени­

ем одного: каждый вращает плоскость поляри;ации света на

один и тот же угол в противоположные стороны. У всех хи­

ральных молекул есть оптические изомеры. Оптически активные

вещества избирательно абсорбируются на таких оптически ак­

тивных поверхностях, как поверхность белковых молекул и по­

этому один и тот же биологический эффект двух опти~еских

изомеров может быть выражен в разной степени.

в

C--1--'D

А

При написании структурной формулы значительно проще

изображать молекулу в плоскости, располагая в центре атом

углерода и отходящие от него четыре связи к заместителям -

в четырех углах тетраэдра. При такой записи изображением

одного энантиомера молочной кислоты служит формула

(12.10), а другого-формула (12.11). Клинообразное изобра­

жение связи обозначает, что атом на утолщенном конце клина

находитсяu над плоскостью бумаги, а атомы на конце пунктир­

ных линии-:- под плоскостью бумаги, на которой расположен центральныи атом углерода. Плоское изображение (12.10) со­

ответствует объемному изображению ( 12.6). В сложных молеку­

лах или для ускорения записи клинышки в изображении связей можно заменить утолщенными линиями, как, например в (7.11),

но пунктирные линии нельзя заменять тремя точками, так как последними обозначают водородные связи.

Часто при нагревании, а также под действием кислоты или

щелочи один чистый энантиомер может превращаться в смесь,

содержащую равное количество обоих энантиомеров; при этом оптическая активность пропадает. Такое явление называют ра­

цемизацией. Разделение рацемической смеси оптических изоме­

ров возможно с помощью оптически активных ионов с противо­

положным (относительно энантиомеров) зарядом или фермен­ тов, разрушающих лишь один энантиомер [Wilen, 1971; Wilen, Collet, Jacques, 1977]. Иногда удается разделить энантиомеры

хроматографией на асимметрических носителях [Albert, Serje-

ant, 1964].

По данным 1980 г. из 2000 наиболее широко применяемых

лекарственных веществ около половины составляют хиральные

соединения. Из синтетических препаратов в виде оптически ак­ тивных энантиомеров применяют только 88. Из 550 пестицидов лишь 103 имеют хиральный центр.

Молекула с двум я различными асимметрическими атомами углерода существует в виде четы р е х энантиомеров, образую­

щих две различные рацемические смеси. Энантиомеры из двух

рацемических смесей не являются зеркальными отображениями

друг друга и называются диастереомерами, например, четыре

стали зеркальным отражением друг друга, необходима более

чем одна перестановка заместителей. В конце ,раздела 12.3 приведен другой способ изображения диастереомеров ( 12.42).

Четыре диастереомерные формы эфедрина

12. 1.1. Определение абсолютной конфигурации

Со времен Био и Пастера любое соединение, вращающее

плоскость поляризации света влево, обозначили знаком (-), а его энантиомер соответственно ( +). Эту классификацию, от­

ражающую только свойства, но не строение соединения, при­ меняют и сейчас в тех случаях, когда неизвестна абсолют­

ная конфигурация (строчные буквы l и d вышли из употреб-