ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Лебедева Татьяна Михайловна

Клинико-патогенетическое значение герпеcвирусов при длительных субфебрилитетах у детей

14. 00. 08 — Педиатрия

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Учайкин

Москва–2014

ГЛАВА 1. ДЛИТЕЛЬНЫЙ СУБФЕБРИЛИТЕТ: ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА.

1.1. Понятие длительного субфебрилитета, распространенность длительного

3

ГЛАВА 4. АКТИВНАЯ ПЕРВИЧНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

ГЛАВА 5. РЕАКТИВИРОВАННАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИИ У

ГЛАВА 6. ЛАТЕНТНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ С

4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ — антиген

АлАТ — аланинаминотрансфераза АМ — атипичные мононуклеары АНФ - антинуклеарный фактор АсАТ — аспартатаминотрансфераза АСЛ-О — антистрептолизин АТ — антитело

ВГЧ-6 — вирус герпеса человека VI типа

ВГЧ-6И — инфекция, вызванная вирусом герпеса человека VI типа ВГЧ-6М — мононуклеоз, вызванный вирусом герпеса человека VI типа ВПГ — вирус простого герпеса

ВПГИ I, II — инфекция, вызванная вирусом простого герпеса I, II типов ГВ — герпес-вирусы ГВИ — герпесвирусная инфекция

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ДС — длительный субфебрилитет ЖКТ — желудочно — кишечный тракт ИМ — инфекционный мононуклеоз ИФА — иммуноферментный анализ

НРИФ — реакция непрямой иммунофлюоресценции ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция ОРЗ — острое респираторное заболевание ПЦР — полимеразная цепная реакция РФ- ревматоидный фактор СОЭ — скорость оседания эритроцитов СРБ-с- реактивный белок ЦМВ — цитомегаловирус

ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция ЦНС — центральная нервная система

5

ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия ЭБВ — Эпштейна–Барр вирус ЭБВИ — Эпштейна–Барр вирусная инфекция ЭКГ — электрокардиограмма ЭхоКГ — эхокардиограмма

anti CMV IgM, Ig A, IgG — антитела к ЦМВ — иммуноглобулиныкласса M, A, G

anti EA EBV IgM, IgG — антитела к раннему антигену вирусаЭпштейна– Барр — иммуноглобулины класса М, G

anti HHV– 6 IgM,6 Ig A,6 IgG — антитела к вирусу герпеса человека VI типа — иммуноглобулины класса M, A, G

anti VCA EBV IgM, IgG — антитела к капсидному антигену вируса Эпштей- на–Барр — иммуноглобулины класса М, G

CMV — цитомегаловирус

EA — early antigen(маркер репликации вируса Эпштейна-Барр)

EBNA-I — Epstein–Barrnuclearantigen-1(маркер персистенции вируса Эпштей- на–Барр)

HHV-6 — вирус герпеса человека VI типа IFN — интерферон

IL — интерлейкин

NK–клетки — естественные киллеры

TNF-α — фактор некроза опухолей альфа

VCA — viral capsid antigen (капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр)

6

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В связи с высокой частотой встречаемости и важностью задач, решаемых на практике, проблему длительного субфебрилитета можно считать актуальной в педиатрии.

По данным многих отечественных клиницистов, в структуре всех обращений в детскую поликлинику число детей с синдромом длительного субфебрилитета имеет тенденцию к росту и составляет не менее 15% среди всех обращений в поликлинику и около 6% среди госпитализированных в стационары [13,35,67,74]. Лечение таких больных часто приводит к необоснованной полипрагмазии, применению антибактериальных средств, в том числе длительными и повторными курсами, возникновению дисбиоза, росту токсикоаллергических состояний и может являться причиной снижения состояния здоровья и комплаентности жизни.

Природа длительного субфебрилитета остается не изученной. Большинство авторов придерживается точки зрения о полиэтиологичности длительного повышения температуры тела, рассматривая в качестве причины патологию эндокринной, нервной, иммунной систем [6,47,83].

По ходу исследования этой проблемы неоднократно возникали основания думать и о роли инфекционных патогенов (вирусы Коксаки А, В, ECHO, аденовирусы, стрептококки, стафилококки), но многочисленные исследования в разные годы в этом направлении не увенчались полным успехом [13,62].

Сведений о роли вирусов семейства Herpesviridae в формировании синдрома длительного субфебрилитета у детей в настоящее время практически нет.

А между тем, персистирующая герпесвирусная инфекция (ГВИ) в современных условиях рассматривается, как одна из форм взаимодействия макро- и микроорганизма на клеточном уровне; такая форма позволяет возбудителю не только длительное время находиться в организме в латентном состоя-

7

нии, но и активно репродуцироваться, приводить к срывам механизмов адаптации, нарушая, тем самым, гомеостаз организма, одним из основных составляющих которого является терморегуляция, быть причиной формирования вторичных иммунодефицитов, аутоиммунной патологии, обладать онкогенным действием [16,47].

В связи с изложеным, возникла необходимость проведения настоящего исследования, посвященного выявлению роли герпесвирусной инфекции в формировании синдрома длительного субфебрилитета.

Цель исследования:

Установить частоту встречаемости герпесвирусных инфекций у больных с длительным субфебрилитетом. Оценить их клиническое и патогенетическое значение и обосновать принципы лечения на основании использования этиотропных и иммунокоррегирующих средств.

Задачи исследования:

1)Дать определение синдрома «длительный субфебрилитет».

2)Выявить формы герпесвирусных инфекций у детей с длительным субфебрилитетом.

3)Определить этиологическую структуру активной первичной и реактивированной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.

4)Исследовать варианты течения и клинические особенности активной первичной, реактивированной и латентной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.

5)Патогенетически обосновать применение этиотропной и иммунокоррегирующей терапии.

Научная новизна

Впервые представлены научные данные, позволяющие рассматривать длительный субфебрилитет симптомом инфекционного заболевания, протекающего в форме как активной, так и латентной инфекции на примере герпесвирусных инфекций.

8

Определен удельный вес первичных активных (13,3%), реактивированных (30,4%), и латентных форм ( 56,3%) инфекции, чаще протекающей, как смешанные инфекции (75%), реже как моно-инфекция (25%).

Выявлены клинические особенности, в том числе характер температурных кривых, при первичной активной, реактивированной и латентной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.

Установлена взаимосвязь выявления антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови у детей с длительным субфебрилитетом, с формированием сопутствующей соматической патологии (церебро-астенического синдрома — у 30%, патологии ЖКТ — у 50%, сердечно-сосудистой системы — у 50%).

Патогенетически обоснована необходимость этиопатогенетической терапии у детей с длительным субфебрилитетом. Показана клиническая эффективность этиотропной и иммунокоррегирующей терапии при длительном субфебрилитете у больных с активной герпесвирусной инфекцией.

Практическая значимость

Определены особенности клинико-лабораторных проявлений ГВИ, по которым можно предположить, является ли ГВИ этиологическим фактором синдрома ДС. Практическим результатом проведенного исследования явились рекомендации по улучшению диагностики ГВИ у детей с синдромом ДС, ее этиологической расшифровке путем комплексного обследования больных с ДС на маркеры активной репликации ВПГ I, ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ-6: вирусные антигены в лейкоцитах крови, ДНК вирусов в крови, слюне и моче, антитела к вирусам классов IgM и IgG, для доказательства наличия у больного активного вируса. Показано, что важно выявить не сам факт присутствия ГВ в организме, о чем косвенно свидетельствуют АТ к вирусу класса IgG в крови, а принципиально выявить маркеры его активной репликации: антигены в лейкоцитах крови, которые являются ранними маркерами ГВИ и/или ДНК вируса в крови. Имеет значение так же и обнаружение ДНК ГВИ в моче и слюне, антител к вирусу класса Ig М, и нарастание уровня АТ класса Ig G в крови выше диагностических значений в 4 раза.

9

Предложенная схема комплексной этиопатогенетической терапии ГВИ у детей с ДС будет способствовать сокращению сроков клинических проявлений, в том числе и субфебрилитета, что способствует сокращению койко-дня для больных и уменьшению пребывания на больничном листе матерей, ухаживающих за больным ребенком.

Внедрение в практику

Результаты диссертации внедрены в практику работы Морозовской детской городской клинической больницы и Центральной Клинической больницы УПД РФ. Основные положения работы используются при проведении занятий и чтении лекций студентам на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета с курсом вакцинопрофилактики № 1 и № 2, ГОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета Росздрава, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были доложены на ХII конгрессе педиатровинфекционистов России (Москва, 2012 г.); ХIII конгрессе педиатровинфекционистов России (Москва, 2013 г.); на V Всероссийской научнопрактической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2012 г.); на IV Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (2014 г.), на секции педиатров-инфекционистов (2014 г.), на совместном заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета с курсом вакцинопрофилактики ГОУ ВПО РНИМУ № 1 и № 2, сотрудников лаборатории эпидемиологии оппортунистических инфекции НИИ Эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи и врачей Морозовской детской городской клинической больницы (Москва,2013, 2014 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка ли-

10

тературы, включающего 82 отечественных и 134 зарубежных источника. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 3 выписки из историй болезни,22 таблицы,12 рисунков.