диссертации / 116

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….. 4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Современные представления о сывороточных маркерах остеодеструктивных поражений…………………………………………... 10

1.2.Клинико-эпидемиологическая характеристика инвалидизирующих осложнений при лепре и их дифференциальная

диагностика………………………………………………………………….. 22

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Общая характеристика клинического материала………………………... 42

2.2.Методы исследования………………………………………………………. 44

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Клиническая характеристика больных лепрой, представленных в исследовании………………………………………………………………... 47

3.2.Показатели уровня лактоферрина в сыворотке крови у больных лепрой

и другими заболеваниями инфекционной этиологии

с наличием артралгического синдрома…………………………………… 51

3.3.Показатели уровня остеокальцина в сыворотке крови у больных лепрой и другими заболеваниями инфекционной этиологии с наличием

артралгического синдрома…………………………………………………. 58

3.4.Показатели уровня щелочной фосфатазы и остазы в сыворотке крови у больных лепрой и другими заболеваниями инфекционной этиологии с

3.5.Показатели уровня альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови у больных лепрой и другими заболеваниями различной этиологии

сналичием артралгического синдрома…………………………………… 69

3.6.Алгоритм ранней диагностики поражения опорно-двигательного аппарата при лепрозном процессе…………………………………………. 76

3.7.Обсуждение полученных результатов…………………………………….. 84

ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………... 97

1

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………... 98

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………. 99

2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

α2-МГ– альфа-2-макроглобулин АРЛ – Астраханская риккетсиозная лихорадка БА – бактериальные артриты ЛФ – лактоферрин

МРТ – магнитно-резонансная томография ОС – остаза ОА – остеоартроз

ОДН – остеодеструктивные нарушения ОК – остеокальцин ПА – псориатический артрит

РА – ревматоидный артрит ТЯ – трофические язвы ТБ – туберкулѐз

ТА – туберкулезный артрит ФНО – фактор некроза опухоли ЩФ – щелочная фосфатаза

3

Введение

В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем практической лепрологии являются инвалидизирующие осложнения. К ним можно отнести и изменения в костной ткани, развивающиеся в результате различных нарушений

(Britton W.J., Lockwood D.N., 2004), которые значительно ограничивает двигательную активность больных, снижают качество и продолжительность жизни пациентов.

Патология верхних конечностей выявляется у 90%, а нижних - у 70% от общего числа больных лепрой с инвалидностью.

ВАстраханской области, которая остается в настоящее время основным очагом лепры, поражения верхних конечностей зарегистрированы у 97% больных,

анижних – у 86%, при этом у них наблюдается остеопороз с участками остеосклероза, который, по мнению ряда исследователей (Анохина В.В. с соавт., 2008), является первичным признаком трофических нарушений.

Доказательная база диагностики остеодеструктивных нарушений, как в прошлом столетии, так и в настоящее время базируется на рентгенологических данных (Евстратова В.А. 1957; Войкова О.И., Балыбин Е.С., 2008), которые показательны при сформировавшейся остеопатологии, но не способны дать информацию о начинающейся активизации процессов, приводящих в будущем к остеодеструкциям.

Впроцессе исследования в крови у больных лепрой содержания биохимических и иммунологических показателей в зависимости от типа и периода течения заболевания выявили выраженную реакцию некоторых белков острой фазы и специфических белков костной ткани (Дегтярев О.В., 2007; Muruganand D., 2004; Ishikawa A. еt al., 2001), динамика которых при многих заболеваниях опорно-

двигательного аппарата расценивается как предиктор остеодеструктивных процессов (Bayliss, M.T. еt al., 2001; Grey A. еt al.,2004; Glasson, S.S еt al., 2005).

Особый интерес среди этих белков представляют лактоферрин, альфа-2-

макроглобулин, щелочная фосфатаза и еѐ изомер остаза, а также остеокальцин.

Лактоферрин выступает как протектор морфогенеза костной ткани, защищая ее от резорбции, повышение его уровня в сыворотке крови свидетельствует о

4

наличии воспалительных процессов в костях (Lorget F. et al., 2002; Cornish J., et al.,

2004).

Регулятором активности различных протеолитических ферментов крови и тканей является альфа-2-макроглобулин. В ряде исследований было показано, что концентрация данного белка значительно увеличивается при артритах различной этиологии (Tchetverikov I., 2003; Зорина В.Н., Трофименко Н.А., 2006).

В результате изучения патогенетических аспектов лепрозного процесса выявлено повышение концентрации альфа-2-макроглобулина у больных с активным процессом и при различных осложнениях, которые протекают в более легкой форме при отсутствии выраженной клинической симптоматики. При обострении специфических осложнений, которые приобретают затяжное течение или тяжелую форму, напротив, показано его резкое снижение в сравнении с контрольными значениями (Дегтярев О.В., 2006).

Изучение активности щелочной фосфатазы лейкоцитов у больных лепрой выявило корреляционную зависимость ее снижения от типа и тяжести болезни

(Guillet G.et al.,1990), что даѐт основание предполагать, что уровень этого фермента в крови может свидетельствовать об активности остеодистрофических процессов.

Костная фракция щелочной фосфатазы – остаза, являющаяся маркером функционального состояния остеобластов и свидетельствующая об их способности к делению, позволяет оценивать скорость формирования кости. Исследование кинетики радиоактивного кальция в организме и результаты гистоморфометрии показали положительную корреляционную зависимость между концентрацией остазы и состоянием метаболизма остеобластов (Bettica P. at al., 1995; Withold W. at al., 1994; Мазо Е.Б. и соавт., 2007; Конорев В.А., 2008).

Одним из диагностически перспективных и интенсивно изучаемых маркеров образования костей является остеокальцин. Уровень этого не коллагенового белка в сыворотке крови, по мнению ряда авторов, характеризует костный метаболизм в целом и прогнозирует исход заболеваний костей (Минченко Б.И., 1999; Garnero P.,

1996).

Установлено, что при большинстве состояний, характеризующихся сопряженностью резорбции и синтеза костной ткани, остеокальцин выступает как специфический белок костеобразования, что делает актуальным исследование его

5

динамики при деструктивных изменениях костной ткани при лепрозном процессе

(Raisz L.G., 1996). Перспективность таких исследований подтверждают и немногочисленные сведения в научной литературе, которые указывают на увеличение уровня остеокальцина у больных лепрой с остеопорозом (Moutabarrik

A., 1994; Ishikawa A., 2001).

Таким образом, комплексное исследование содержания белков острой фазы лактоферрина, альфа-2-макроглобулина, маркера образования костей остеокальцина, фермента щелочной фосфатазы и еѐ изофермента остазы,

выявление спицифики их динамики в крови у больных лепрой может служить основой для разработки алгоритма ранней диагностики остеодеструктивных осложнений, что может быть использовано в клинической практике для совершенствования схем терапии и позволит снизить частоту инвалидизирующих осложнений при данном инфекционном процессе.

Цель работы:

Разработать алгоритм ранней диагностики остеодеструктивных изменений у больных лепрой на основе комплексного исследования белков острой фазы воспаления и специфических белков метаболизма костной ткани.

Задачи исследования:

1.Провести анализ клинических особенностей остеодистрофических процессов у больных лепрой с учетом типа заболевания и гендерных характеристики.

2.Изучить содержание белков острой фазы (лактоферрина, альфа-2-

макроглобулина) у больных лепрой и пациентов другими заболеваниями нелепрозной этиологии с наличием артралгического синдрома. Провести их сравнительную оценку, выявить специфику как маркѐров остеодеструктивных процессов при лепре.

3.Исследовать в крови у больных лепрой и пациентов другими заболеваниями не лепрозной этиологии с наличием артралгического синдрома содержание остеокальцина - индикатора метаболизма костной ткани, и оценить специфику его динамики у больных лепрой.

6

4. Исследовать активность фермента щелочной фосфотазы и еѐ изофермента остазы в сыворотке крови больных лепрой и пациентов другими заболеваниями нелепрозной этиологии с наличием артралгического синдрома, оценить их перспективность в качестве маркеров остеодеструктивных изменений у больных лепрой.

5. Разработать алгоритм ранней диагностики деструктивных изменений костной ткани при лепрозном процессе.

Научная новизна

Изучены особенности течения остеодеструктивных изменений при различных типах лепры с учетом гендерных характеристик. Они преобладали при лепроматозном типе лепры, которая составляла более ¾ выборки. У мужчин регистрировались в 1,6 раза чаще, чем у женщин. Первично выявлялись в разные сроки – спустя 40 лет после установки основного диагноза (95%, мужчины) и 20

лет (95%, женщины). При лепроматозном типе лепры мутиляции и остеомиелиты диагностировались раньше – через 10 лет после официальной регистрации заболевания (94%). Они преобладали в области фаланг стоп (67%). Полная утрата кожной чувствительности в области фаланг, голеней, предплечий имела место в

76,8% случаев, ее снижение – в 23,2%. При всех типах лепры признаками обострения деструктивного процесса являлись боли в области фаланг пальцев,

нарушение чувствительности, трофических изменений мягких тканей, остеопороз.

Впервые проведено комплексное исследование динамики уровня лактоферрина, альфа-2-макроглобулина, остеокальцина, активности щелочной фосфатазы и еѐ изофермента остазы у больных лепрой, а также показана зависимость динамики данных показателей от активности остеодеструктивных процессов при лепре.

Впервые установлен референтный уровень лактоферрина, альфа-2-

макроглобулина, остеокальцина, активности щелочной фосфатазы и еѐ изофермента остазы у больных лепрой, информирующий о ранних стадиях активизации процессов остеодеструкции.

На основании полученных данных разработан алгоритм ранней диагностики поражения костной ткани у больных лепрой.

7

Научно-практическая значимость

Клинических маркеры лепры (нарушение кожной чувствительности,

появление болей в области фаланг пальцев, трофические нарушения мягких тканей,

остеопороз и др.) являются предикторами последующих остеодеструктивных изменений (остеомиелит, мутиляции). Их появление обуславливает необходимость ранней диагностики костной патологии и своевременного начала специфического лечения. После регистрации указанных клинических маркеров обострение костного процесса при лепроматозном типе лепры наступает в среднем через 8,5-10 нед.

Критериями диагностики остеодеструкций у больных лепрой являются определение сыворотке крови концентрации лактоферрина, остеокальцина, α2-

макроглобулина, активности щелочной фосфатазы и ее изомера – остазы,

являющихся маркерами ранних деструктивных изменений костной ткани.

Определение содержания данных белков в сыворотке крови может быть использовано в практическом здравоохранении для выявления «скрытой» костной патологии. Данный метод дополнил ранее существующие методы исследования поражений костной ткани при лепре.

Результаты данного исследования расширяют диагностический ресурс деструктивных изменений костной ткани при лепрозном процессе, что позволяет разработать тактику ведения больных при данной патологии, повысить эффективность лечения, значительно уменьшить процент инвалидности и улучшить качество жизни пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.1. Остеодеструктивные изменения наблюдаются при всех типах лепры,

преобладают у мужчин (в 1,6 раза), но развиваются значительно раньше у женщин (спустя 20 лет против 40 лет). Лепроматозный тип лепры преобладает

(более ¾ больных). Клиническими маркерами, предшествующими возникновению остеолизиса и мутиляций являются нарушение кожной чувствительности, появление болей в области фаланг пальцев, трофические нарушения мягких тканей, остеопороз и др. После их регистрации обострение костного процесса при лепроматозном типе лепры наступает в среднем через

8,5-10 нед.

8

2. Остеодеструктивные осложнения у больных лепрой сопровождаются специфической динамикой концентраций белков острой фазы лактоферрина и альфа-2-макроглобулина, специфического белка костеобразования остеокальцина, фермента щелочной фосфатазы и еѐ изофермента остазы.

3. Комплексное исследование концентрации лактоферрина, альфа-2-

макроглобулина, остеокальцина, активности щелочной фосфатазы и еѐ изофермента остазы в крови больных лепрой даѐт возможность осуществлять раннюю диагностику и мониторинг процессов, способствующих развитию костнодеструктивных нарушений.

Апробация диссертации, публикации

Результаты проведенного исследования доложены на врачебных конференциях клиники ФГБУ «НИИЛ» Минздрава России, заседаниях Ученого Совета ФГБУ НИИЛ Минздрава России, Общества эпидемиологов и микробиологов (г.

Астрахань); на обществе дерматовенерологов (г. Астрахань), на I Конгрессе Евроазиатского общества по инфекционным болезням, 1-2 декабря 2010г., (г.

Санкт-Петербург); на IV Международной научно-практической конференции

«Фундаментальные и прикладные исследования в современном мире» 25 декабря

2013, (г. Санкт – Петербург); на III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, 28-30 марта 2011, (г. Москва).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 4 из них в изданиях,

рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы,

материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также выводы, практические рекомендации и список литературы.

Диссертация изложена на 114 страницах печатного текста, содержит 18 таблиц, 5

рисунков. Список использованной литературы включает 161 источник: 36

отечественных и 125 зарубежных.

9