диссертации / 29

Наиболее известными иммунопривилегированными органами

являются: мозг, глаза, семенники. Но изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание [55,130].

Иммунопривилегированное состояние глаза обеспечивается наличием ряда "пассивных” и "активных" факторов. Особенности анатомического

строения глазного яблока относятся к «пассивным» факторам. Наличие

гематоофтальмического барьера препятствует поступлению в глаз иммунокомпетентных клеток [51,55,154,117,127,139].

Ограничение доступности иммунопривелигированных органов обеспечивают и другие механизмы:

- низкий уровень экспрессии главного комплекса гистосовместимости I

класса. Стромальные клетки глаза редко экспрессируют или совсем не экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС)

классов I и II, необходимые Т-клеткам для распознавания антигенных субстанций [32,33,51,119];

-экспрессия неклассических иммунорегуляторных изотипов главного комплекса гистосовместимости;

-экспрессия лиганда Fas, который контролирует рецептор Fas

лимфоидных клеток [128,129].

Одним из "активных” факторов является локальная продукция цитокинов, вызывающих иммуносупрессию. Содержание во влаге передней камеры трансформирующего фактора роста (TGF-P-2), α-

меланоцитстимулирующего гормона, вазоактивного кишечного

(интестициальный) полипептида, кальцитонинсвязанного пептида,

свободного кортизола способствует подавлению активных проявлений иммунитета [34,51].

11

1.3 Современные взгляды на патогенез увеитов

Патогенез увеитов можно представить следующим образом. При изменении проницаемости ГОБ в условиях нарушения функционирования систем, определяющих иммунологический гомеостаз, антигены и патологические иммунные комплексы поступают в глаз, где они взаимодействуют со специфическими и неспецифическими компонентами иммунной защиты [77,152].

Иммунологически неактивные в норме интраокулярные ткани начинают активироваться под действием иммуномедиаторов. Ведущую роль в этом процессе играют провоспалительные цитокины. Известно, что ФНО-α и ИЛ-1β способны вызывать изменения в эндотелии сосудов ГОБ,

повышая его проницаемость и повышая активность воспалительных процессов в глазном яблоке [51,77,152].

Вкрови появляются тканеспецифические антигены,

сенсибилизированные лимфоциты и антитела. Происходит усиление системных аутоиммунных реакций. Внутриглазное воспаление может

воспаление. Причинами неспецифического внутриглазного воспаления могут быть: инфекции, травмы и оперативные вмешательства [136,145]. Бактерии,

вирусы, хламидии вызывают различные виды воспалительных ответов в органе зрения. Грамм+ и грамм– бактерии вызывают острый воспалительный ответ с абсцедированием. Кислотоустойчивые бактерии вызывают гранулематозное воспаление и казеозный некроз, грибы – хроническое гранулематозное и негранулематозное воспаление и реакцию гиперчувствительности, вирусы – хроническое негранулематозное воспаление и клеточную трансформацию. [118,136,145,152].

Антигенспецифический иммунный ответ подразделяется на клеточный

и гуморальный ответы. Более важным механизмом тканевого повреждения

12

при увеитах представляется не гуморально опосредованный путь воздействия, а Т-клеточный механизм иммунного реагирования. Происходит ослабление Т-клеточного иммунитета, особенно его хелперного звена

[51,112].

В оба процесса вовлекаются антигенпрезентирующие клетки – макрофаги и дендритические клетки. Пигментный эпителий сетчатки может сам образовывать и презентовать антигены. А местные антигены, такие как

S-антиген, аррестин, интерфоторецепторный ретиноид - связывающий протеин, рековерин, родопсин, увеальные меланинассоциированные протеины, трансдуцин, белки хрусталика могут приобретать новые антигенные свойства [40,125,134,141].

При увеитах увеличиваются концентрации простагландинов в глазу,

источником которых может быть ткань радужки и цилиарного тела [40,46].

Установлено так же наличие перекрестнореагирующих антигенов эндотелия сосудов с антигенами увеа, сетчатки, зрительного нерва, капсулы хрусталика, гломерул почек, синовиальной ткани и сухожилий суставов и т.д.

[40,50,83].

Клетки эндотелия сосудов, клетки пигментного эпителия, клетки эндотелия роговицы, Мюллеровы клетки – это основные собственные клетки,

участвующие в воспалительных реакциях в глазном яблоке. Эти клетки изменяют поверхностные маркеры МНС первого и второго класса, молекулы адгезии прежде инфильтрации глаза воспалительными клетками. Молекулы МНС второго класса повышают количество сывороточных лимфокинов,

включая IFN-γ. МНС узнаются Т-лимфоцитами. Специфические Т-клетки активируют взаимодействие рецептор-лиганд (CD 28\B 7) и секрецию цитокинов (IL-1ß, IL-6). Молекулы адгезии поддерживают миграцию лейкоцитов к очагу воспаления. Лейкоциты, в свою очередь, выделяют провоспалительные цитокины. Под их воздействием происходит активация клеток эндотелия и лейкоцитов, находящихся в кровяном русле [4,30].

13

На этой стадии происходит высвобождение таких ростовых факторов,

как трансформирующий фактор роста и тромбоцитарный фактор роста, что индуцирует пролиферацию, неоваскуляризацию и другие патологические процессы [30,96,97,109,136].

Иммунопатологические исследования при увеитах свидетельствуют о выраженной инфильтрации сосудистой оболочки различными клеточными элементами, попадающими в глаз из кровяного русла: гранулоцитами,

макрофагами, лимфоцитами. При увеитах выявляются все три типа гранулоцитов. Полиморфноядерные нейтрофилы (признак активного воспаления) характерны для бактериальных эндофтальмитов и болезни Бехчета [128]. Эозинофилы проявляются при аллергических процессах и паразитарных инфекциях [19,120].

При исследовании уровней гидрокортизона и кортикостерона в сыворотке крови выявлено резкое уменьшение фракций гидрокортизона и увеличение кортикостерона у больных с тяжелыми, рецидивирующими и хроническими формами увеитов, что имеет большое значение в оценке тяжести увеита и прогнозе течения заболевания. У больных увеитами,

особенно при хроническом и рецидивирующем течении, уменьшены фракции свободного и белковосвязанного гидрокортизона в сыворотке крови при увеличении кортикостерона, обладающего при его увеличении провоспалительным эффектом [26, 27, 28]. Эти изменения косвенно указывают на состояние иммунодефицита у больных и требуют назначения иммунокоррегирующей терапии, а также являются биохимическими критериями прогноза увеитов и определяют основные подходы к назначению гормональной терапии этих больных.

Важную роль в развитии увеита играет нарушение синтеза цитокинов и изменение правильного функционирования цитокиновой сети [79,149].

Характер иммунного ответа при воспалительных заболеваниях зависит от преимущественной активации отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов,

которые обладают способностью синтезировать цитокины различных типов

14

[30,107]. При увеитах обнаружено замедление процессов гибели и обновления лимфоцитов [4,108,142]. Клетки памяти, представленные В и Т– лимфоцитами, в течение довольно длительного времени существуют в стекловидном теле, радужной оболочке, цилиарном теле и хориоидее. Эти клетки могут участвовать в рецидивах внутриглазного воспаления [36,107].

1.4 Цитокины. Их роль в патогенезе увеитов

Решающее значение в патогенезе различных заболеваний в последнее время отводится цитокинам. Цитокины регулируют течение воспалительных и репаративных процессов в организме. Выраженность воспаления часто определяется уровнем содержания цитокинов.

Цитокины – группа низкомолекулярных белков, продуцируемых различными клетками организма, обладающих разнообразными регуляторными функциями. Наиболее активными продуцентами цитокинов являются активированные Т-лимфоциты и макрофаги. Цитокины можно условно подразделить на следующие группы: гемопоэтические факторы

(колониестимулирующие факторы, интерлейкины (ИЛ-3 и ИЛ-7), регуляторы естественного иммунитета (ИФН-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНО-α), регуляторы специфических иммунных реакций (ИЛ-2 и ИЛ-4, ТФР-β), регуляторы воспалительных реакций, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа (ИФН-γ, ИЛ-5 и ИЛ-10) [38,96,97,107,132,147,149].

Деление на группы весьма условно, поскольку для всех цитокинов характерно так называемое плеотропное действие, т.е. они – полифункциональные молекулы, действующие более чем на одну клетку-

мишень и стимулирующие у различных мишеней различные процессы (рост,

дифференцировку, экспрессию определённых мембранных антигенов).

Спектры биологических активностей цитокинов иммунной системы в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином [19,75,87,121].

15

Важную роль в патогенезе увеитов играют как провоспалительные,

такие как ФНО-α, TNF-α, ИЛ-1 и ИФН-γ, так и иммунорегуляторные цитокины - ИЛ-10 и ТФР-β [30,38,109]. Так же характерен для увеитов высокий уровень таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-2,ИФН-γ и

ИЛ-1 и низкий уровень противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 во внутриглазной жидкости и сыворотке крови [111,132].

Эксперименты на животных подтвердили возможность появления увеита с помощью самих провоспалительных цитокинов при их внутриглазном введении. Так, при введении в полость глаза ИЛ-1β, ИЛ-6 и

TNF-α у животных были отмечены типичные клинические проявления увеита

– опалесценция, клеточная инфильтрация и белковая экссудация в передней камере глаза [38,109,110,116,151,153]. Интраокулярные инъекции этих цитокинов способствуют развитию увеита, а последующее введение антител

кФНО или антагониста рецептора ИЛ-1β подавляет воспаление.

Экспериментально установлен также увеитогенный эффект ИЛ-8. Другие цитокины, такие как ИЛ-6, ИЛ-10, ТФР-β, ИЛ-4, ИФН-α, ИФН-γ, проявляют неоднозначный эффект, в разных условиях усиливая или, наоборот, угнетая внутриглазное воспаление. При первичном введении ИЛ-6 в стекловидное тело происходит развитие увеитов у крыс, но при повторных инъекциях формируется устойчивость к заболеванию. Объяснением этого могут служить его особые свойства. ИЛ-6 является типичным цитокином воспаления, но ограничивает при этом выработку других провоспалительных цитокинов, что определяет его двойственную патогенетическую роль [87].

В литературе есть сведения о роли цитокинов в развитии увеитов при ревматоидном артрите, болезни Бехчета, саркоидозе. Уровень ИЛ-8 в

сыворотке крови существенно повышен при ревматоидном артрите. Высокая степень активности увеита так же коррелирует с увеличением концентрации данного цитокина в сыворотке крови [81].

Цитокины работают по «каскадному» принципу. Антигены стимулируют секрецию цитокинов «первого ряда» – ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6,

16

которые стимулируют выработку цитокинов «второго ряда» ИЛ-2, а также

ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН-g и др. Эти цитокины регулируют образование

ранних цитокинов. Данный принцип действия позволяет не только регулировать иммунный ответ, но и усиливать его, вовлекать в реакцию все

возрастающее число клеток [41,50]. Биологические свойства ИЛ-1

относится к цитокинам «первой волны». ИЛ-1 обладает свойствами нейроэндокринного гормона. Он усиливает продукцию АКТГ и простагландинов, способствует выработке ИЛ-2 Т-лимфоцитами и повышает экспрессию рецептора для ИЛ-2 [39,40]. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию В-

лимфоцитов, секрецию антител и экспрессию мембранного

иммуноглобулинового рецептора. ИЛ-1 увеличивает секрецию гепатоцитами сывороточных белков, С-реактивного белка, гаптоглобина, α -антитрипсина и церулоплазмина [42,80,89,97].

Интерлейкин 6 (ИЛ-6) оказывает влияние на функционирование многих органов и систем организма: кровь, печень, иммунную и

эндокринную системы, влияет на обмен веществ. ИЛ-6 является мощным

активатором гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а

глюкокортикоиды регулируют его секрецию по принципу отрицательной обратной связи. Увеличение концентрации ИЛ-6 в крови наблюдается при

тяжелых воспалительных процессах, инфекциях, травмах. ИЛ-6 подавляет

секрецию ФНО-α и ИЛ-1 , но активирует продукцию печенью белков острой фазы воспаления. В этом смысле ИЛ-6 обладает двояким действием. Его можно рассматривать как провоспалительный, так и противовоспалительный цитокин [105,138].

Интерлейкин 8 (ИЛ-8) – провоспалительный цитокин. Его роль

При любом нарушении активности ИЛ-8 происходит тяжелое нарушение функций нейтрофилов. Продуцируется он под действием неспецифических факторов, таких как травма и гипоксия [135]. Активируют его образование и различные бактериальные продукты, липополисахариды и

провоспалительные цитокины ФНО-α и ИЛ-1 [50,80,105].

TNF-α – цитокин с широким спектром действия. TNF-α усиливает

продукцию хемотаксических факторов, обладает пирогенными свойствами,

С[30,50].

Всвою очередь, TNF-α стимулирует выделение каскада эндогенных медиаторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующих факторов, интерферонов и др.) из различных клеток. TNF-α усиливает фагоцитарную активность и цитотоксичность полиморфноядерных лейкоцитов, оказывает прямое воздействие на дифференцировку T-и B-

клеток [50].

Интерлейкин 10 (ИЛ-10) обладает многими противововоспалительными свойствами. Продуцируется Т-клетками (Th2) и

рассматривается как антагонист ряда других цитокинов. Он способствует снижению продукции всех провоспалительных цитокинов, интерферона,

подавляет секрецию активированными моноцитами ИЛ-1β, TNF и ИЛ-6 [19].

Интерлейкин 12 (ИЛ-12) является сильным провоспалительным цитокином. Он стимулирует продукцию других цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-15,

ИЛ-18, ФНО-α. Под влиянием ИЛ-12 незрелые Т-лимфоциты дифференцируются в Т-хелперы 1-го типа, усиливаются процессы их пролиферации и дифференцировки, ускоряется созревание дендритных клеток [87].

ИФН-γ обладает всеми основными свойствами интерферонов. Он активирует мононуклеарные фагоциты; повышает экспрессию молекул МНС

18

I и II класса; непосредственно влияет на дифференцировку Т и В-

лимфоцитов; активирует нейтрофилы и естественные киллеры [87].

1.5 Значение бально-рейтинговой системы в диагностике увеитов

Для проведения дифференциальной диагностики различных форм увеита необходим анализ структурного и функционального состояния сосудистой оболочки и сетчатки на разных этапах патологического процесса.

Так как при данном заболевании характерно быстрое развитие осложнений, а клиническое течение не всегда соответствует морфологическим изменениям, требуется комплексное изучение всей картины заболевания.

Несмотря на имеющиеся исследования в данном направлении,

малоизученными остаются факторы риска в возникновении и развитии увеита, не разработаны эффективные методики комплексной диагностики и лечения с учетом тяжести течения заболевания. Важным аспектом получения прогностических и диагностических данных в последнее время стали новые методы обработки информации [12].

Методы многопараметрического анализа и построенные на их принципе системы классификации и прогноза получили широкое применение в кардиологии, экстренной медицине, спортивной медицине,

онкологии и др. Многие методы статистики возникли или развивались для решения задач медицинской классификации и прогноза [10,48,101].

Наиболее эффективной представляется такая система, которая предусматривает количественные критерии оценки тяжести, позволяющие охарактеризовать состояние глаз при обострении увеита, прогрессирование заболевания в динамике, а также позволит проводить сравнительные корреляции с использованием параметров достоверности. Определение степени информативности, «значимости» отдельного симптома помогает более быстрому и точному проведению диагностики и правильному назначению лечебных мероприятий [86,91].

19

Методы и алгоритмы оценки текущего состояния пациента должны составить основу построения автоматизированной системы для врача – офтальмолога [12].

1.6 Описание современных методов лечения увеитов

Лечение воспалительных заболеваний сосудистой оболочки глаза проводится в зависимости от причины, вызвавшей их. Однако очень часто выявить причину заболевания, особенно при первых его признаках, не удается. Поэтому фармакотерапия воспалительной патологии сосудистого тракта должна заключаться в раннем применении местного и общего неспецифического противовоспалительного лечения – инстилляции мидриатических средств, местное и общее применение антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, ангиопротекторов и антиоксидантов [8,59,63,104,122].

Выбор метода местной терапии зависит от преимущественной локализации процесса. При воспалении переднего отдела глазного яблока целесообразно сочетание инстилляций лекарственных средств и введение их под конъюнктиву. При поражении ресничного тела и периферии хориоидеи и сетчатки рекомендуется вводить их в субтеноново пространство. К заднему полюсу глаза и средней периферии глазного дна лекарственные средства нужно подводить через ирригационную систему в ретробульбарное пространство. Этим достигается максимальное воздействие препарата на воспалительный очаг, что способствует более эффективному лечению

[21,23].

Для лечения больных увеитами используется поэтапный подход.

Применяется патогенетическая – глюкокортикоиды (дексаметазон с/к, в/в),

ингибиторы протеолитических ферментов, нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, индометацин),

дезинтоксикационные (гемодез в/в, энтеродез per os), десенсибилизирующие

20