Моногенные формы сахарного диабета Учебное пособие

У большинства пациентов IPEX-синдром манифестирует в неонатальном периоде либо в течение первых 3–4 месяцев жизни. Классическая триада включает в себя аутоиммунную энтеропатию (100%), сахарный диабет (70%), поражение кожи (65%). Другими проявлениями синдрома являются: выраженная задержка психо-моторного развития (50%), поражение щитовидной железы (30%), рецидивирующие инфекции (20%); реже встречаются аутоиммунная цитопения, пневмонит, нефрит, гепатит, артрит, миозит, алопеция. Повышение уровня IgE и увеличение количества эозинофилов характерно для пациентов с классической тяжелой формой заболевания.

К иммунологическим маркерам эндокринопатий относят IAA, ICA, GAD, IA-2, антитела к транспортеру цинка (ZNT8), антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину. Нередко выявляются аутоантитела к нейтрофилам, эритроцитам и тромбоцитам, антинуклеарные, антимитохондриальные, антитела, антитела к кератину, коллагену и др. Аутоиммунная энтеропатия, (обильная водянистая диарея) существенно осложняет течение заболевания. Ее иммунологическими маркерами являются антитела к энтероцитам – виллину (VAA) и гармо-

нину (HAA).

Также описаны случаи манифестации заболевания в возрасте старше года, когда имеются не все клинические и лабораторные проявления синдрома.

В связи с тяжестью заболевания и высокой летальностью крайне важна ранняя диагностика и своевременное начало терапии. Наиболее эффективным методом лечения является пересадка костного мозга или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. С целью подавления аутоиммунной агрессии можно использовать иммуносупрессивные препараты (сиролимус, такролимус, циклоспорин А), или их сочетание со стероидными. При эндокринной недостаточности проводится соответствующая заместительная терапия, кроме того, используют нутриционную поддержку, симптоматическую терапию.

Синдром Роджерса

(Tiamin-responcive megaloblastic anemia (TRMA))

Ген SLC19A2 расположен на 1q24.2, содержит 6 экзонов и кодирует транспортер тиамина 1 (THTR-1), который является единственным переносчиком тиамина в сенсорных клетках внутреннего уха, β-клетках, эритропоэтических предшественниках и клетках пигментного ретинального эпителия.

Тиамин – водорастворимый витамин, в больших концентрациях присутствующий в скелетных мышцах, сердце, печени, почках и головном мозге. Играет существенную роль в метаболизме углеводов, включен в систему защиты клетки от апоптоза, участвует в синтезе пентоз (предшественников нуклеиновых кислот) и нейротрансмиттеров. В высоких концентрациях тиамин способен проникать в клетку через мембрану с помощью пассивной диффузии.

При вариантах в гене SLC19A2 нарушен механизм активного транспорта тиамина. Большинство клеток имеют компенсаторный механизм в виде THTR- 2, и только клетки THTR-1-зависимых тканей испытывают дефицит тиамина. Нехватка тиамина приводит к нарушениям транспорта и утилизации глюкозы, а также апоптозу β-клеток.

20

Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные варианты в гене ассоциирова-

ны с заболеванием, имеющим классическую триаду: тиаминзависимая мегалобластная анемия, СД и сенсоневральная тугоухость. Из более редких компонентов синдрома описаны врожденные кардиальные мальформации, ретинальная дегенерация и оптическая атрофия, аминоацидурия, синдром поликистозных яичников.

Возраст манифестации СД при синдроме варьирует, описаны случаи НСД, но чаще СД диагностируют в детском возрасте.

Раннее назначение терапии тиамином улучшает показатели углеводного обмена и приводит к более длительному периоду без инсулинотерапии. При этом не исключено ухудшение компенсации СД в период пубертата. Гематологические и эндокринные расстройства в большинстве случаев успешно лечится тиамином, более того, раннее его назначение, однако в последующем возможно назначение инсулина, особенно в период пубертата.

В 2018 г. опубликованы данные долгосрочного наблюдения группы пациентов (n=15), получавших лечение тиамином, у большинства из которых наблюдалось улучшение показателей углеводного обмена, а у четверых инсулин удалось отменить. И, хотя до настоящего времени эффективная и безопасная доза тиамина не определена, исследование показало, что дозы тиамина менее 150 мг/сут не приводили к значимым изменениям гликемии, а дозы препарата более 300 мг/сут не применялись.

Макроцитарная анемия в структуре синдрома обычно манифестирует в раннем возрасте; реже встречаются тромбоцитопения и нейтропения. Показатели крови улучшаются в течение нескольких недель после начала приема тиамина в дозах 25–250 мг/сут (по данным разных авторов), но сохраняется макроцитоз. При неэффективности лечения анемии тиамином (что особенно характерно для периода пубертата) показано заменное переливание крови.

Потеря слуха развивается, как правило, в более позднем возрасте вне зависимости от назначения тиамина.

Данные об эффективности лечения тиамином для предотвращения окулярной макулопатии отсутствуют.

Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика различных форм МСД представлена в таблице 3 приложения 1.

21

22

23

24

25

26

Список литературы

1.Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Сахарный диабет у детей и подростков. М.: ГОЭТАР-Медиа; 2013.

2.Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. Под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой. М.: Практика; 2014.

3.Зубкова Н.А., Гиоева О.А.,. Тихонович Ю.В. и др. Персонализация коррекции нарушений углеводного обмена с учетом генотипа у пациентов с сахарным диабетом типа MODY, обусловленного мутациями в генах GCK, HNF1A, HNF4A. World Journal of Personalized Medicine. 2017; 1(1): 40–8.

4.Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И. и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России. Проблемы эндокринологии. 2015; 5: 14–25.

5.Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г. и др. Особенности клинических проявлений диагностики и лечения неонатального сахарного диабета ассоциированного с активирующими мутациями в гене KCNJ11. Педиатрия. 2011; 90(1): 48–55.

6.Федюнина И.А., Ржанинова А.А., Гольдштейн Д.В. Генетические механизмы развития поджелудочной железы. Медицинская генетика. 2012; 9: 3–39.

7.Туркунова М.Е., Дитковская Л.В., Башнина Е.Б. и др. Подтверждение патогенетической гетерогенности сахарного диабета у детей. Медицина: теория и практика. 2019; 4(S): 551–2.

8.Barbetti F., Mammi C., Lui M. et al. Neonatal Diabetes: Permanent Neonatal Diabetes and Transient Neonatal Diabetes. Diabetes Associated with Single Gene Defects and Chromosomal Abnormalities. Front Diabetes. Eds F. Barbetti, L. Ghizzoni, F. Guaraldi. Basel, Karger. 2017; 25: 1–25.

9.Hattersley A.T., Greeley S.A.W., Polak M. et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: the diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr. Diabetes. 2018; 19(Suppl. 27): 47–63.

10.Hattersley A.T., Patel K.A. Precision diabetes: learning from monogenic diabetes. Diabetologia. 2017; 60: 769–77.

11.Hoffman L.S., Jialal I. Diabetes, Maturity Onset in the Young (MODY). 2020.

12.Kherra S., Blouin J.-L., Santoni F., Schwitzgebel V.M. Precision medicine for monogenic diabetes: from a survey to the development of a next-generation diagnostic panel. Swiss. Med. Wkly. 2017; 147: w14535.

13.Glotov O.S., Serebryakova E.A., Turkunova M.E. et al. Whole-exome sequencing in Russian children with non-type 1 diabetes mellitus reveals a wide spectrum of genetic variants in MODY-related and unrelated genes. Mol Med Rep. 2019; 20.

14.Polak M. Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms. Orphane J. Rare Dis. 2007; 2: 12.

15.Rubio-Cabezas O., Ellard S. Diabetes mellitus in neonates and infants: genetic heterogeneity, clinical approach to diagnosis, and therapeutic options. Horm. Res. Paediatr. 2013; 80: 137–46.

16.Shepherd M., Shields B., Hammersley S. et al. Systematic population screening,using biomarkers and genetic testing, identifies 2.5% of the U.K. pediatricdiabetes population with monogenic diabetes. Diabetes Care. 2016; 39: 1879–88.

17.Stekelenburg C.M., Schwitzgebel V.M. Genetic defects of the β-cell that cause diabetes. Novelties in Diabetes. Endocr Dev. Eds. C. Stettler, E. Christ, P. Diem. Basel, Karger, 2016; 31: 179–202.

18.Temple I.K., Mackay D.J.G. Diabetes Mellitus, 6q24-Related Transient Neonatal. Eds M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon et al. Seattle (WA): University of Washington. 2018.

19.Vaxillaire M., Froguel P. Maturity-Onset Diabetes of the Young: From Genetics to Translational Biology and Personalized Medicine. Diabetes Associated with Single Gene Defects and Chromosomal Abnormalities. Front Diabetes. Eds F. Barbetti, L. Ghizzoni, F. Guaraldi. Basel, Karger. 2017; 25: 26–48.

20.Turkunova M., Bashnina E., Ditkovskaya L.V., Glotov O. et al. Whole-exome sequencing for monogenic diabetes in russian children reveals high frequency of genetic variants in modyrelated and unrelated genes. Diabetes Technology and Therapeutics. 2019; 21(S1): 335.

27