Моногенные формы сахарного диабета Учебное пособие

тоцитов с нормальной периферической чувствительностью к инсулину. Это может объяснять гиперинсулинемию и дислипидемию с повышенным уровнем триглицеридов при сниженном – ЛПВП.

Самыми частыми экстрапанкреатическими проявлениями у пациентов с гетерозиготными вариантами в HNF1B является поражение почек, обусловленное аберрантным развитием органа (почечные кисты, разнообразные формы гипопластических гломерулярных заболеваний, врожденные мальформации). Другие клинические проявления, такие как аномалии генитального тракта, гепатоз с гиперферментемией встречаются реже. При обследовании большой группы пациентов с врожденными заболеваниями почек и подтвержденными вариантами в гене HNF1B СД был выявлен лишь в половине случаев. У части пациентов с вариантами в HNF1B описан изолированный MODY5. С увеличением длительности заболевания подавляющее большинство пациентов с MODY5 требуют инсулинотерапии.

Ген RFX6 картирован на 6q22.1, состоит из 19 экзонов и является транскрипционным фактором (regulatoryfactor X, 6), играющим важную роль в развитии β-клеток после активации гена NGN3.

Функция гена RFX6.

1.Усиливает секрецию глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП), который вырабатывается К-клетками двенадцатиперстной кишки и проксимальным отделом тощей кишки и стимулирует секрецию инсулина β- клетками в ответ на прием пищи.

2.Участвует в эмбриональном развитии кишки, желчного пузыря, ПЖЖ (механизм до конца не изучен).

3.Стимулирует экспрессию GCK, ABCC8/SUR1 субъединицы и потенциалзависимых Са2+ каналов.

Гомозиготные варианты в гене RFX6 описаны у пациентов с ПНСД, панкреатической гипоплазией, интестинальной атрезией и аплазией или гипоплазией желчного пузыря. Впоследствии данное состояние было названо синдро-

мом Митчелла-Релея (Mitchell-Riley).

В 2016 году были описаны два пациента с компаунд-гетерозиготными вариантами в RFX6 и фенотипом синдрома Mitchell-Riley, у которых СД манифестировал в возрасте 3 и 6 лет.

Большинство пациентов с идентифицированными вариантами в RFX6 и СД требовали назначения инсулинотерапии.

МСД, возникающий вследствие снижения количества β-клеток

Ген PAX4 картирован на 7q32.1 и состоит из 10 экзонов. Ген кодирует транскрипционный фактор PAX4 (paired-homeodomen 4).

Функция гена PAX4.

1. Контролирует генерацию островковых клеток-предшественников с последующей дифференцировкой их в β-клетки и δ-клетки после активации гена NGN3 (считается главной функцией).

10

2.Необходим для экспрессии PDX1 и NKX6.1 – основных модуляторов развития β-клеток. Селективно экспрессируется в β-клетках, со стадии их предшественников.

3.Участвует в процессах регенерации и пролиферации β-клеток постнатально.

Варианты в гене PAX4 приводят к редукции массы β-клеток и снижают антиапоптотическую активность зрелых клеток. Это, вероятно, играет роль в развитии НСД, однако гомозиготные варианты у человека не были идентифицированы. У мышей с нокаутом PAX4 отсутствовали β- и δ-клетки, и после рождения они погибали от СД.

В 2007 г. было высказано предположение о гетерозиготных вариантах в гене PAX4 как причине MODY9, имеющем вариабельное течение. В последующем потребность в инсулине отмечали не у всех пациентов, у части достичь компенсации СД удавалось при назначении пероральных сахароснижающих средств или только соблюдении диеты. Однако, с учетом патогенетических механизмов заболевания, прогрессирующее снижение секреции инсулина с течением времени представляется наиболее вероятным.

Ген NEUROD1 (neurogenic differentiation 1) картирован на 2q31.3 и имеет

2 экзона. NEUROD1 экспрессируется в клетках нервной системы (центральной и периферической), клетках сетчатки и эндокринных клетках ПЖЖ. Экспрессия гена начинается после того, как произойдет детерминация клеток ПЖЖ в эндокринные клетки и наступит остановка клеточного цикла. Ген кодирует NEUROD1, который является представителем семейства транскрипционных факторов с основным доменом типа «спираль-петля-спираль».

Функция гена NEUROD1.

1.Является ключевым регулятором дифференцировки β-клеток и регуляции транскрипции гена инсулина.

2.Функционально связан с трансактиватором гена ABCC8, а также способствует усилению экспрессии GCK.

Гомозиготные или компаунд-гетерозиготные варианты в гене приводят к развитию ПНСД в сочетании с когнитивными расстройствами, сенсоневральной тугоухостью, ретинальной дистрофией и гипоплазией мозжечка.

Гетерозиготные варианты в гене (MODY6) описаны в нескольких семьях у пациентов с СД, манифестировавшим в подростковом и зрелом возрасте, а также у пациентов с высокой степенью ожирения, инсулинорезистентностью и СД. Наблюдается вариабельность тяжести СД, от возможности его компенсации только при соблюдении диеты или применении сахароснижающих препаратов, до заместительной инсулинотерапии.

МСД, ассоциированный с дисфункцией β-клеток

Ген HNF1A картирован на 12q24.31 и состоит из 10 экзонов. Продуктом HNF1A является транскрипционный фактор HNF1A (hepatocytenuclearfactor 1 alpha), экспрессирующийся в печени, почках, кишечнике и ПЖЖ.

11

Функция гена HNF1A.

1.Является важным членом ауторегуляторной транскрипционной системы в развивающейся и зрелой ПЖЖ.

2.В зрелых β-клетках регулирует экспрессию гена инсулина и генов, осуществляющих транспорт глюкозы (GLUT2).

3.Способен связывать и активировать промотор C-реактивного белка (СРБ).

4.Регулирует экспрессию SLC2A2, кодирующего SGLT2-транспортер, регулятор реабсорбции глюкозы в почечных проксимальных канальцах.

Гетерозиготные варианты в гене HNF1A обуславливают MODY3, при котором отмечается снижение функции β-клеток и их пролиферации, что приводит к уменьшению секреции инсулина в ответ на гипергликемию.

Гетерозиготные варианты в HNF1A наряду с GCK и HNF4A являются одной из самых распространенных причин MODY. HNF1A-MODY3 и HNF4A-MODY1 имеют сходные фенотипы.

HNF1A варианты обладают высокой пенетрантностью; НУО диагностируют обычно в возрасте 25–55 лет. Кроме того, локализация изменений в гене может определять возраст манифестации СД: у пациентов с вариантами в экзоне 1–6 НУО развиваются раньше, чем у пациентов с изменениями в 8–10 экзоне. При МODY3 также описана макросомия новорожденного и неонатальный гиперинсулинизм, которые, однако, встречаются реже, чем при вариантах в HNF4A.

При МODY3 уровень глюкозы крови натощак чаще не изменен, отмечается гипергликемия после нагрузки углеводами. Описаны случаи клинической манифестации СД и даже развитие диабетического кетоацидоза у пациентов с MODY3. По данным французских исследователей, при MODY3 в 28% случаев встречается ожирение, что существенно затрудняет дифференциальную диагностику с СД2 типа. Однако сниженный уровень СРБ и прогрессирующее снижение секреции инсулина в последующем, характерные для MODY3, помогают отличить его от СД2 типа.

Несмотря на нормальные показатели липидного обмена, пациенты с MODY3 имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний; макро-

имикрососудистые осложнения встречаются с той же частотой, что и при СД 1

и2 типов в соответствии со степенью компенсации НУО.

Всвязи с нарушением регуляции экспрессии гена SLC2A2, происходит снижение активности SGLT2-транспортера в почках, что нарушает реабсорбцию глюкозы в почечных проксимальных канальцах. Вследствие этого отличительной особенностью МODY3 является глюкозурия, которая может выявляться даже при компенсации НУО.

Вдебюте заболевания МODY3 эффективными являются малые дозы препаратов сульфанилмочевины (СМ), тогда как при использовании стандартных эпизоды гипогликемии встречаются достоверно чаще, чем при СД 2 типа. Вероятно причиной повышенной чувствительности к препаратам СМ являются особенности печеночного метаболизма препаратов данной группы, в настоящеевремя механизм изучен не до конца.

Еще одной группой препаратов, с успехом применяемой у взрослых пациентов с MODY3, являются производные бензойной кислоты (меглитиниды). Сре-

12

ди пациентов, получающих натеглинид/репаглинид, гипогликемии встречались реже, чем у пациентов, принимающих препараты СМ.

У больных MODY3, для которых характерно снижение инкретинового эффекта, можно ожидать улучшения метаболического контроля и при терапии агонистами ГПП-1.

В связи с прогрессирующей недостаточностью β-клеток может потребоваться инсулинотерапия.

Ген HNF4A картирован на 20q13.12, состоит из 12 экзонов и кодирует транскрипционный фактор HNF4A (hepatocytenuclear factor 4 alpha, печеночный ядерный фактор 4α), принадлежащий к суперсемейству транскрипционных факторов рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов. Белок HNF4A имеет 9 изоформ и контролируется двумя промоторами – Р1 и Р2: HNF4A1-6 – Р1, HNF4A7-9 – Р2. Изоформы HNF4A воздействуют на различные гены-мишени, участвуя в развития ПЖЖ и печени на различных этапах. Изоформы, регулируемые Р2, экспрессируются в зрелых β-клетках, а производные Р1 – только в периоде внутриутробного развития.

Функция гена HNF4A.

1.Играет ключевую роль в развитии и функционировании печени, ПЖЖ и тонкой кишки.

2.Регулирует экспрессию HNF1A, что приводит к схожести проявлений СД, обусловленного вариантами в данных генах.

3.Участвует в регуляции ряда генов: INS, GLUT2, PKLR, ALDOB, APOA2, APOB, APOC3

В связи с тем, что HNF4A является важным регулятором развития различных тканей, включая гепатоциты, варианты в гене могут приводить к нарушениям метаболизма холестерола и триглицеридов в печени со снижением содержания их в сыворотке крови, накоплению гликогена.

Гетерозиготные варианты в данном гене приводят к прогрессирующему дефекту секреции инсулина и развитию MODY1. Для заболевания характерна различная степень НУО: от случайно выявленной гипергликемии до СД с развитием кетоза. Нередко варианты в HNF4A бывают причиной макросомии новорожденного, неонатальной гипогликемии (диазоксидчувствительного гиперинсулинизма).

Для компенсации НУО при MODY1 возможно назначение препаратов СМ, однако риск гипогликемии еще выше, чем при MODY3 Прогрессирующая с течением времени гипергликемия может потребовать назначения инсулина.

Приблизительно в 15% случаев у пациентов с MODY1 выявляют вариант p.R114W, отличающийся фенотипически от других вариантов в гене HNF4A снижением чувствительности к препаратам СМ и отсутствием макросомии новорожденного.

У пациентов с MODY1 на фоне прогрессирующей гипергликемии с течением времени развивают микро- и макрососудистые осложнения аналогично пациентам с СД 1 и 2 типов.

Ген GCK картирован на 7p13, состоит из 12 экзонов и кодирует фермент глюкокиназу (GCK). GCK экспрессируется в β-клетках ПЖЖ (активируясь при

13

концентрации глюкозы в крови выше 4,0–5,0 ммоль/л), головном мозге, печени и эндокринных клетках кишечника.

Функция гена GCК.

1.Кодирует ключевой фермент β-клетки, катализирующий гликолитический путь преобразования глюкозы в глюкозо-6-фосфат

2.Играет решающую роль в секреции инсулина.

3.Влияет на процессы накопления гликогена в печени.

Снижение активности фермента приводит к повышению порога чувствительности β-клеток к глюкозе и снижению секреции инсулина. Кроме того, при синтезе измененной GCK нарушаются процессы накопления гликогена в печени, ускоряется глюконеогенез, что приводит к увеличению продукции глюкозы печенью при физиологических концентрациях инсулина и усиливает гипергликемию натощак.

Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные инактивирующие варианты GCK

описаны у пациентов с изолированным ПНСД с первых дней жизни, требующего инсулинотерапии. Гетерозиготные варианты в гене приводят к более мягкому фенотипу – MODY2. При MODY2, как правило, отмечается медленно прогрессирующая гипергликемия, которая может усугубляться в периоды физиологической инсулинорезистентности. У части пациентов с MODY2 гипергликемия выявляют случайно, что может указывать на большую распространенность этого подтипа СД. Однако описана небольшая группа пациентов с тяжелым течением MODY2.

Для новорожденных от матерей с MODY2 характерна макросомия, если они не унаследовали варианта в GCK, вследствие инсулин-опосредованного влияния на внутриутробный рост. Новорожденные с MODY2, унаследовавшие вариант в гене GCK от отца, рождаются с низкой массой тела. Новорожденные, унаследовавшие варианты в гене GCK от матери, не имеют макросомии.

Микро- и макрососудистые осложнения редки в связи с отсутствием выраженной декомпенсации углеводного обмена. Избыточная масса тела для пациентов с MODY2 не характерна, но, в связи с возрастающей распространенностью ожирения в популяции, такие сочетагия встречаются все чаще.

НУО достаточно хорошо компенсируется с помощью только диетотерапии. Назначение инсулина может быть инициировано женщинам с MODY2 во время беременности для предотвращения макросомии плода, в случае отсутствия варианта в гене GCK у ребенка. По данным ряда зарубежных авторов, около 2% случаев гестационного СД обусловлено вариантами в гене GCK.

Активирующие мутации GCK являются причиной гиперинсулинемической гипогликемии у новорожденных.

Гены KCNJ11 и ABCC8 картированы на 11p15.1 и состоят из 1 и 38 экзонов соответственно. KCNJ11 кодирует субъединицу Kir6.2, а ABCC8 – SUR1 АТФзависимых К+-каналов, представляющих собой октамерные комплексы из 4 образующих пары субъединиц Kir6.2 и 4 – SUR1.

Активирующие варианты гена KCNJ11 и ABCC8 приводят к искажению процессов закрытия и открытия АТФ-зависимых К+-каналов. В целом, невозможность закрытия каналов в ответ на повышение уровня глюкозы крови явля-

14

ется самой частой причиной возникновения ПНСД. Варианты в гене KCNJ11 в 90% приводят к ПНСД и в 10% – к ТНСД. Варианты в гене ABCC8 обуславливают ТНСД примерно в 66% случаев, в остальных случаях – ПНСД.

Для большинства пациентов с вариантами в генах АТФ-зависимых К+-каналов характерно развитие изолированного НСД с низким весом для гестационного возраста, что отражает внутриутробный дефицит инсулина. Ремиссия СД в возрасте около 3 месяцев жизни свидетельствует о ТНСД, однако в половине случаев заболевание может возобновляться в детском или подростковом возрасте. Механизм развития ремиссии у пациентов с ТНСД до сих пор достоверно не изучен.

У части пациентов СД сопутствуют неврологические проявления (эпилепсия, задержка речевого и психомоторного развития, мышечная гипотония), что получило название DEND-синдром (developmentdelay, epilepsy, neonatal diabetes). В отсутствие эпилепсии говорят о iDEND (intermediate DEND).

Отличительной особенностью НСД, обусловленного вариантами в генах АТФ-зависимых К+-каналов является возможность применения препаратов СМ, которые оказываются эффективными в 90% случаев. СМ, взаимодействуя с субъединицей SUR1, вызывает закрытие АТФ-зависимого К+- канала.

Препараты СМ (глибенкламид) назначают обычно в стартовой дозе 0,5 мг/кг/сут, с повышением при необходимости до 2,3 мг/кг/сут. Более того, по мнению ряда авторов, препараты СМ улучшают неврологическое состояние пациентов с DEND.

Помимо НСД, описаны и более легкие проявления вариантов в ABCC8, с манифестацией в возрасте от 14 до 39 лет. Гипергликемию у этих пациентов удавалось успешно устранить приемом препаратов СМ. Этот подтип СД получил название MODY12. В 2012 г. Bonnefond et al. описали семью с фенотипом MODY, обусловленным вариантом в KCNJ11(MODY13). НУО у членов семьи были компенсированы различными способами: от диетотерапии до назначения препаратов СМ или инсулина.

Инактивирующие варианты в генах KCNJ11 и ABCC8, обуславливающие снижение функции каналов, приводят к врожденному органическому диазоксидчувствительному гиперинсулинизму. Диазоксид, взаимодействуя с субъединицей SUR1, вызывает открытие.

Ген INS картирован на 11p15.5 и состоит из 3 экзонов. Функция гена INS.

Кодирует прогормон (проинсулин), который синтезируется β-клетками островков Лангерганса. Проинсулин после каскада ферментных реакций превращается в A- и В-цепи инсулина, и С-пептид. Экзон 2 кодирует сигнальный пептид, В-цепь и часть С-пептида, экзон 3 кодирует остальную часть С-пептида и А-цепь.

Варианты в гене INS приводят к синтезу структурно аномального белка проинсулина и нарушению упаковки его молекулы, что вызывает апоптоз β-клеток («стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР)») и выраженному снижению продукции инсулина.

Гетерозиготные варианты в гене INS являются второй по распространенности причиной изолированного ПНСД, после мутаций в генах калиевых АТФ-

15

зависимых каналов. У пациентов с данным видом ПНСД отмечается резкая задержка внутриутробного развития, связанная с антенатальным нарушением синтеза инсулина. Иногда варианты в гене INS могут проявляться ТНСД, в том числе, с началом в более позднем возрасте, после 6 месяцев жизни.

Гетерозиготные варианты в гене INS могут быть причиной MODY10 с вариабельностью возраста манифестации, медленно прогрессирующим снижением секреции инсулина и, в дебюте заболевания, хорошо контролируемым диетотерапией. Части пациентов назначали ПСС или малые дозы инсулина.

Гомозиготные варианты в гене, приводящие к более критичному снижению массы тела при рождении и раннему возрасту манифестации ПНСД, чаще всего описаны в семьях с близкородственными браками.

Ген BLK картирован в локусе 8p23.1 и состоит из 15 экзонов и кодирует нерецепторную тирозинкиназу семейства SRC протоонкогенов, которая экспрессируется в панкреатических β-клетках.

Функция гена BLK.

Кодируемая геном тирозинкиназа может модулировать синтез и секрецию инсулина в ответ на повышение глюкозы посредством экспрессии ключевых модуляторов β-клеточной функции PDX1 и NKX6.1.

Описано 5 различных вариантов в данном гене. Гетерозиготные варианты

(4) являются причиной СД с поздним началом и высокой частотой ожирения (MODY11). При MODY11 отмечается прогрессирующее снижение секреции инсулина, примерно в 50% случаев пациенты получают инсулинотерапию, часть обследованных соблюдают диету или принимают пероральные сахароснижающие средства. У одного из описанных вариантов (миссенс вариант р.А71T) связь с MODY11 не подтвердилась (он встречался как у здоровых, так и у пациентов с «классическим» СД 2 типа с ожирением).

Ген CEL картирован на 9q34.13 и состоит из 11 экзонов и кодирует глико-

протеин CEL (carboxylesterlipase), или BSSL (bile-saltstimulatelipase), который секретируется ацинарными клетками ПЖЖ в пищеварительный тракт и клетками молочных желез во время лактации. Небольшое количество CEL обнаруживается в других тканях, в частности в печени, макрофагах, эндотелиальных клетках и эозинофилах.

Функция гена CEL.

Кодируемый геном гликопротеин является неспецифическим липолитическим ферментом, способным к гидролизу и адсорбции сложных холестериновых эфиров, моно-, ди- и триглицеридов, фософлипидов, лизофсфолипидов, церамидов и жирорастворимых витаминов. CEL также участвует в формировании и секреции хиломикронов – липопротеиновых частиц, переносящих липиды из кишечника в ткани.

Заболевание вызвано вариантами в последнем экзоне CEL, что приводит к цитотоксичности кодируемого белка, гибели ацинарных клеток и замене фиброзной и жировой тканью. Таким образом, возникающий при данном заболевании кистозный фиброз и хронический панкреатит сначала приводят к потере

16

экзокринной функции ПЖЖ, а впоследствии к развитию эндокринной недостаточности, вторичной по отношению к хроническому воспалению и фиброзу. Данные варианты в гене CEL при отсутствии маркеров СД 1 и 2 типов трактуются как MODY8. Средний возраст манифестации заболевания около 35 лет; экзокринная недостаточность, как правило, предшествует выявлению СД и диагностируется на основании повышения уровня фекальной эластазы. Для пациентов типичен гиповитаминоз жирорастворимых витаминов. Для MODY8 характерно снижение размеров ПЖЖ при визуализации (до 50% объема органа).

Степень НУО при MODY8 вариабельна, в связи с чем в лечении используются диета, пероральные сахароснижающие средства или инсулин.

Ген KLF11 (Kruppellikefactor 11) картирован на 2р25.1, состоит из 6 экзонов

икодирует транскрипционный фактор KLF11, который экспрессируется в эмбриональных эритроидных клетках, в зрелых клетках ПЖЖ, мышц и урогенитального тракта, регулируя пролиферацию, дифференцировку, развитие и запрограммированную гибель клеток.

Функция гена KLF11.

1.KLF11 участвует в трансактивации PDX1, а также в процессах глюкозостимулированной продукции инсулина путем регулирования активности промотора INS.

2.Кроме того, KLF11 регулирует ключевые гены, кодирующие антиоксиданты, включая супероксиддисмутазу 2 и каталазу 1, ввиду чего он имеет решающее значение для поддержания гомеостаза клеток ПЖЖ и играет ключевую роль в их дифференцировке.

Различные варианты в гене KLF11 , ответственные за окислительный стресс

ипрогрессирование дисфункции β-клеток ПЖЖ, описаны при СД 2 типа (вариант Gln62Arg), НСД и MODY7 (медленно прогрессирующий СД с нормальной массой тела).

Ген APPL1 (adaptor protein, phosphotyrosine interaction, PH domain, and leucine zipper-containing protein 1) картирован на 3p14.3. и кодирует одно-

именный мультифункциональный адаптерный протеин. У человека экспрессируется в печени, жировой ткани, скелетных мышцах, головном мозге и ПЖЖ. APPL-1 участвует в регуляции процессов сигнальных путей инсулина

иадипонектина.

В2015 г. Prudente et al. высказали предположение об ассоциации вариантов р.Leu552Ter и р.Asp94Asn в гене и MODY14 с возрастом манифестации 20– 50 лет и вариабельной степенью НУО.

Синдромальные формы МСД (вследствие гибели β-клеток)

Синдром Вольфрама (DIDMOAD синдром: diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness)

Ген WFS1 картирован на 4р.16.1 и состоит из 10 экзонов и кодирует трансмембранный гидрофобный гликопротеин – вольфрамин, локализованный в

17

мембране ЭР. Он относится к группе транспортных белков и играет роль в регуляции внутриклеточного обмена кальция в клетках ПЖЖ и лимбической системы, фолдинге (посттрансляционной модификации) и сборке вновь синтезированных белков, в частности, инсулина. Белок также экспрессируется в сердце, мышцах и, в меньшей степени, печени и почках.

Нарушение функции вольфрамина приводит к накоплению необработанных и неструктурированных протеинов в ЭР, вследствие чего запускается процесс, называемый «ЭР-стрессом», приводящий к апоптозу клеток.

Варианты в данном гене приводят к различным фенотипам, включающим в себя синдром Вольфрама – тяжелое прогрессирующее дегенеративное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Основные компоненты синдрома: несахарный диабет, СД, атрофия зрительных нервов и нейросенсорная тугоухость. Наблюдается этапность в манифестации синдрома: обычно на первом десятилетии жизни развиваются СД и атрофия зрительного нерва, в последующем – несахарный диабет и нейросенсорная тугоухость. Распространенность имеет этническую вариабельность и в среднем составляет 1:550 000, чаще встречается при близкородственных браках. Смертность составляет около 65% в возрасте до 35 лет, в большинстве случаев из-за центральной респираторной недостаточности на фоне атрофии ствола головного мозга и почечной недостаточности, вызванной гидронефротической трансформацией на фоне нейродегенерации мочевого пузыря и инфекционных процессов, а также суицидального поведения у таких больных.

СД характеризуется отсутствием маркеров аутоиммунного инсулита и инсулинозависимостью; частота микрососудистых осложнений сопоставима с таковой у пациентов с СД 1 типа. Исследования аутоптатов ПЖЖ выявляют атрофию β-клеток или островков Лангерганса; экзокринная часть органа сохранна или с фокальными очагами фиброза. Иммуногистохимические исследования показывают отсутствие окрашивания инсулинпродуцирующих клеток при нормальном окрашивании глюкагон-, соматостатин- и панкреатический полипептидпродуцирующих клеток, что свидетельствует о селективной потере β-клеток ПЖЖ.

Наряду с полной формой синдрома рядом авторов описан изолированный СД у членов нескольких семей с вариантами в WFS1 (в частности, p.Trp314Arg, c.1526T>G:p.Val509Gly). При обследовании 408 пациентов с СД, манифестировавшим в детском возрасте и требовавшим инсулинотерапии, варианты WFS1 выявлены у 22 пробандов (4,2%), чаще у пациентов от близкородственных браков. Генетический анализ при синдроме Вольфрама выявил широкий спектр изменений, которые локализуются по всей кодирующей последовательности гена, преимущественно в самом большом экзоне 8. Описаны несколько вариантов, приводящих к потере функции белка: стоп-кодон, варианты, приводящие к сдвигу рамки считывания (40%), мутации сайтов сплайсинга, миссенс варианты Изменения в последних 7 аминокислотах приводят к выраженным клиническим проявлениям синдрома, что подчеркивает функциональное значение С- концевой части вольфрамина.

18

Синдром Уолкотта-Раллисона (Wolcottand-Rallison)

Ген EIF2AK3 локализован на 2р12, состоит из 17 экзонов и преимущественно экспрессируется в β-клетках и ацинарных клетках ПЖЖ, гепатоцитах и остеобластах. Кодирует R-подобную киназу ЭР (PERK), которая играет важную роль в клеточном ответе на «ЭР-стресс». PERK участвует в развитии и дифференцировке β-клеток ПЖЖ во время эмбрионального и раннего неонатального развития.

Снижение активности PERK нарушает способность ЭР справляться со стрессом, что приводит к апоптозу клеток. СД и скелетная дисплазия обусловлены отсутствием экспрессии PERK в β-клетках и остеобластах.

Биаллельные варианты в гене EIF2AK3 являются причиной редкого аутосом- но-рецессивного синдрома. Впервые данный синдром описан в 1972 г. Уолкоттом и Раллисоном (Wolcottand-Rallison), которые наблюдали трех пациентов с НСД и множественной эпифизарной дисплазией. Имеются случаи более поздней ма-

нифестации СД у ребенка 2,5 лет. Из других компонентов синдрома наиболее часто описывают острую рецидивирующую печеночную недостаточность (причину летального исхода у таких пациентов), повышение трансаминаз, развитие хронического гепатита, гипогликемии на фоне нарушения процессов глюконеогенеза. Кроме того, встречаются почечная недостаточность, грубая задержка психомоторного развития, мозжечковая атаксия, низкорослость, экзокринная дисфункция ПЖЖ, анемия, нейтропения. Для лечения СД у таких пациентов используют инсулин, однако надо учитывать высокий риск гипогликемий.

Костные аномалии не сопровождаются изменениями сывороточных уровней кальция и фосфора; возможно возникновения остеопороза. Печеночная недостаточность у таких пациентов, как правило, провоцируется инфекциями и требует интенсивной терапии в периоды декомпенсации; может возникнуть необходимость в трансплантации печени. В случае тяжелой анемии показано переливание компонентов крови.

IPEX-синдром (Immunodeficiency, Polyendocrinopathy,

Enteropathy, X-linked Syndrome)

Ген FOXP3 кодирует одноименный белок, который является транскрипционным фактором, влияющим на деятельность регуляторных Т-клеток, отвечающих за поддержание аутотолерантности.

Варианты в гене приводят к редкому аутосомно-рецессивному заболева-

нию – IPEX-синдрому (Immunodeficiency, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X- linked Syndrome). Синоним: XLAAD (X-linked Autoimmunity-Allergic Dysregulation Syndrome).

По данным Barzaghi et al. (2012 г.), основным механизмом аутоиммунного поражения органов при IPEX-синдроме считается нарушение функции регуляторных Т-клеток. Кроме того, для IPEX-синдрома характерно развитие тяжелого иммунодефицита, что может привести к септическим осложнениям, и, нередко, к летальному исходу.

Для IPEX-синдрома характерен X-сцепленный тип наследования, что подтверждается заболеванием в семьях лиц мужского пола.

19