Амбулаторно-поликлиническое ведение детей и подростков после завершения противоопухолевой терапии Учебно-методическое пособие

ЛТлучевая терапия; РТПХ – реакция трансплантат против хозяина; ТКМ – трансплантация костного мозга; ТОТ – тотальное облучения тела; хРТПХхроническая РТПХ; ХТхимиотерапия; ЦНС – центральная нервная система;

4. ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МИНИМУМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ НАБЛЮДЕНИЯ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ

При осмотре пациента педиатром амбулаторного звена важно проведение оценки имеющихся жалоб и полноценного физикального осмотра с отметкой таких параметров как: рост (включая рост в положении «сидя» – дает представление о пропорциях тела), вес, расчет ростовой прибавки, пубертатный статус (стадирование по шкале Таннера). Важно подчеркнуть, что контроль антропометрических данных должен осуществляться 1раз в 3–6 месяцев до достижения полового созревания и далее ежегодно до завершения роста. Обязательны для выполнения: осмотр кожных покровов с регистрацией очагов РТПХ, невусов, подозрительных образований, пальпация щитовидной железы, неврологический осмотр, офтальмоскопия, измерение артериального давления, стоматологический осмотр – ежегодно [8, 10].

Стандартным объемом лабораторных и инструментальных методов обследования пациента являются:

1.Развернутый клинический анализ крови

2.Общий анализ мочи (гематурия, глюкозурия, протеинурия)

3.Биохимическое исследование крови (о.белок, альбумин, кальций, магний, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, биллирубин, глюкоза, проба Реберга)

4.Иммуноглобулины (в случае клинической картины нарушений иммунного статуса)

5.Функция щитовидной железы (Т3, тиреотропный гормон)

6.У пациентов старше 10 лет гормональное исследование крови: лю-

10

теинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол/тестостерон, ингибин В

7.Костный возраст (при задержке роста)

8.ЭХОКГ (1р/год при наличии патологии, 1р/3–5 лет при нормальной функции)

9.Функциональные легочные тесты (1р/год при наличии патологии или клинических проявлений, 1р/3–5 лет при отсутствии симптомов)

10.Рентгенография органов грудной клетки (только при наличии клинической картины или выявленных нарушениях при проведении функциональных легочных тестов)

11.Денситометрия костей (особенно у пациентов с высоким риском развития остеопороза)

12.УЗИ молочных желез (после 20 лет, 1р/3 года; при наличии факторов риска или жалоб – 1р/год).

Вслучае выявления отклонения того или иного параметра крайне важно получение консультации врача - специалиста необходимого профиля и при необходимости раннее назначение адекватной терапии с целью коррекции имеющихся нарушений. Риск-адаптированная стратегия наблюдения за пациентами, излеченными от онкопатологии, помогает соблюдать баланс между гипердиагностикой (что может вызывать неоправданный страх у пациента перед возможными осложнениями и чрезмерные затраты на необязательные обследования) и недостаточным скринингом (что может явиться причиной поздней диагностики жизнеугрожающих осложнений и несвоевременного начала специфической терапии и реабилитационных мероприятий). В случае сомнений, возникающих у педиатра при консультировании детей после противоопухолевого лечения, всегда доступным является телефонная консультация с врачом-детским онкологом с обсуждением последующей тактики.

Неотъемлемой частью ведения пациентов данной группы врачом педиатром является стимуляция здорового образа жизни, предупреждающего развитие сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, остеопороза и др.: правильное сбалансированное питание (богатое кальцием, с низким содержанием жира), занятия спортом, запрет курения и т.д. [9].

5. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ

После завершения противоопухолевого лечения по поводу онкологической патологии дети и подростки требуют определенных подходов к последующему наблюдению. Это обусловлено выраженным подавлением иммунного ответа в период проведения химиотерапии и после ее завершения, что приводит к увеличению риска возникновения инфекционных заболеваний. Важно подчеркнуть, что риск тяжелого течения инфекций детского возраста возрастает в десятки раз по сравнению со здоровой популяцией детей. Ввиду того, что сроки восстановления иммунной функции могут составлять от 3 до 18 месяцев, сле-

11

дует тщательно планировать проведение вакцинопрофилактики с учетом многих факторов. На сегодняшний день, в Российской Федерации отсутствуют единые рекомендации по ее проведению как для врачей онкологов, так и для врачей педиатров первичного звена здравоохранения. Основными препятствиями по разработке практических руководств является необходимость их индивидуализации в зависимости от нозологии и возраста пациента, эпидемиологической обстановки, в которой проживает пациент, а также требует участия мультидисциплинарной команды специалистов. Более того, последующее введение рекомендаций по вакцинации в практику может быть затруднительным, особенно в регионах Российской Федерации, ввиду необходимости проведения дополнительного обследования перед ее выполнением, соблюдения сроков, а также зачастую отсутствием вакцин в амбулаторно-поликлинической сети.

В методических рекомендациях представлены имеющиеся данные зарубежных и российских авторов по проведению иммунизации детей, перенесших терапию по поводу рака в детском возрасте. Приведенные рекомендации могут быть учтены при планировании вакцинопрофилактики у детей после противоопухолевого лечения, тем не менее, подходы к вакцинации в каждом конкретном случае могут несколько отличаться.

Врачи-педиатры должны иметь четкое представление об имеющихся противопоказаниях для проведения вакцинации, и, в то же время, осознавать, что необоснованный отказ может быть причиной тяжелых инфекционных заболеваний у данного контингента больных [11]. Факторами, вызывающими иммунносупрессии у пациентов с онкологическими заболеваниями, тем самым увеличивая риск возникновения инфекционных осложнений, являются:

1.оперативные вмешательства (повреждение тканей, анестезия, переливание крови);

2.препараты, используемые в терапии онкологических заболеваний (кортикостероиды, цитостатики, моноклональные антитела, антибиотики и т.д.);

3.непосредственно само заболевание, за счет нарушений клеточного и гуморального иммунитета (снижения уровня иммуноглобулинов, числа циркулирующих нейтрофилов, качественных дефектов нейтрофилов и др.)

4.нарушение нутритивного статуса.

5.1. Особенности восстановления иммунного статуса после завершения противоопухолевой терапии

Период иммунологической реконституции после завершения химиотерапии может составлять от 3 до 18 месяцев [12]. По причине того, что противоопухолевая терапия будет отличаться у пациентов в зависимости от нозологии, группы риска, возраста пациента, степень иммуносупрессии тоже будет различной у больных [13]. Группы пациентов, получивших стандартную химиотерапию и высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, также будут иметь отличные друг от друга особенности восстановления иммунной системы и показания к проведению вакцинопрофилактики: интенсификация режимов противоопухолевого лечения связана с уве-

12

личением периода восстановления иммунной системы [14,15]. Причем в последней группе больных существенное значение будет иметь вариант проведенной трансплантации костного мозга (ТКМ) (аутоТКМ)/аТКМ).

Вакцинация иммунокомпрометированных пациентов требует особого подхода ввиду того, что риск возникновения вакциноуправляемых инфекций значительно превышает таковой у детей с нормальной иммунной функцией [13]. Пандемия вируса гриппа H1N1 в 2009 году, а также учащение случаев коклюша, антибиотикорезистентного пневмококка, кори у детей с нормальным иммунным статусом подчеркивают необходимость эффективной ревакцинации у пациентов с иммуносупрессией [13,16]. Сроки проведения вакцинации могут варьировать: как в период проведения противоопухолевой терапии, так и после завершения специфического лечения в зависимости от времени восстановления иммунной функции [3]. Так, восстановление В-клеток, плазматических клеток, натуральных киллеров, иммуноглобулинов происходит к 6 месяцу после прекращения терапии, тогда как восстановление популяции Т-лимфоцитов происходит медленнее: низкий уровень Т-лимфоцитов CD4+ может сохраняться более 9–12 месяцев после завершения лечения у 20–50% детей с онкологическими заболеваниями [15,17,18]. У пациентов после химиотерапии имеет место снижение всех субпопуляций Т-лимфоцитов без полной инверсии CD4:CD8, как отмечено при ТКМ. Низкий уровень наивных Т-клеток замещается Т-клетками памяти. Анти- ген-специфичная Т-клеточная память сохраняется у большинства излеченных пациентов с ОЛЛ, что сопоставимо с данными о низком уровне смертности от инфекционных заболеваний у пациентов данной группы. Более того, восстановление популяции наивных Т-клеток может происходить за счет остаточного функционирования тимуса [16,19]. Оба пути Т-клеточной регенерации сохраняются у детей с ОЛЛ, обусловливая низкий уровень тяжелых оппортунистических инфекций вне периодов нейтропении.

Помимо вышеизложенного, у пациентов, получающих химиотерапию, отмечен низкий уровень IgG, IgM и IgA. Протоколы лечения ОЛЛ индуцируют потерю гуморального иммунитета к вирусным вакциноуправляемым инфекциям у большей части пациентов, особенно у детей младшего возраста. Эти данные свидетельствуют о необходимости ревакцинирования иммунокомпрометированных пациентов после окончания терапии [16].

Группа пациентов после ТКМ высоко восприимчивы к жизне-угрожающим инфекциям по причине использования высокодозных режимов иммуносупрессивной терапии во избежание отторжения трансплантата. В зарубежных исследованиях было показано, что пациенты данной группы теряют защитный иммунитет к вакциноуправляемым заболеваниям, достигнутый путем иммунопрофилактики в детском возрасте [20]. В случае отсутствия ревакцинации, титры антител к таким патогенам, как столбняк, полиомиелит, корь, паротит, краснуха снижаются после ТКМ в течение 1–10 лет. Функциональное восстановление нейтрофилов, моноцитов, натуральных киллеров происходит в течение 2–3 недель после трансплантации. Однако восстановление числа В и Т-клеток происходит медленно: уровень -лимфоцитов остается очень низким (около 0) в первые 1–3 месяца после ТКМ и восстанавливается в течение 3–12 месяцев; уро-

13

вень CD4+ Т-лимфоцитов сохраняется на низком уровне (<200 кл/мкл) в первые 3 месяца с последующим восстановлением в течение 6–9 месяцев у детей без хРТПХ (до 18 лет) [16, 21]. В ряде случаев восстановление иммунной функции может затягиваться на годы. У пациентов после аутоТКМ восстановление иммунной функции происходит в течение нескольких месяцев, но у тех из них, кто получал множественные курсы химиотерапии до трансплантации, могут иметь схожий ответ на вакцинацию с ответом у лиц после аТКМ [20].

5.2. Особенности вакцинации после завершения противоопухолевой терапии

Опираясь на данные зарубежных авторов, можно выделить основополагающие моменты, определяющие тактику вакцинирования данной когорты больных

[12,22]:

1. иммунокомпрометированные дети и взрослые имеют повышенный риск осложнений и смерти от болезней, предупреждаемых вакцинацией, что подчеркивает ее значимость у данной категории больных;

2.использование живых вакцин рекомендовано только в определенные сроки после завершения лечения (вакцина полиомиелитная пероральная, БЦЖ, корь–краснуха–паротит, ветряная оспа), определяемые врачом – детским онкологом;

3.использование убитых вакцин безопасно, однако имеются данные, что в условиях иммуносупрессии на фоне проводимого лечения при использовании убитых вакцин защитный иммунный ответ сформирован не будет;

4.к особой группе риска относятся пациенты с функциональной или анатомической аспленией;

5.члены семьи и близко контактирующие люди должны быть обязательно вакцинированы, лишь уверенность в их достаточной иммунизации может быть фактором безопасности пациента. Следует отметить, что при проведении вакцинации у членов семьи живыми вакцинами следует исключить контакт с больным ребенком на срок карантина;

6.после завершения противоопухолевого лечения и перед планированием индивидуального календаря прививок для ребенка рекомендовано определение титра антител к полиомиелиту, столбняку, кори, паротиту, краснухе, варицеллазостер (Varizella-Zoster) вирусу простого герпеса, гепатиту В;

7.по возможности проведение вакцинации до развития иммуносупрессии;

8.возможные осложнения вакцинации у пациентов, перенесших противоопухолевую терапию, встречаются не чаще, чем в общей популяции детей, тем не менее родители должны быть информированы об их возможном возникновении. Кроме того, возможны аллергические реакции (например, на белок, антибиотики и т.д.), что может являться противопоказанием для введения определенной вакцины;

9.при наличии хРТПХ – использование живых вакцин противопоказано. Следует различать активную и пассивную иммунизацию пациентов с онко-

гематологическими заболеваниями.

14

5.2.1. Пассивная иммунизация

Пассивная иммунизация представляет собой введение антител к определенным антигенам, таким образом вызывая повышение устойчивости к возбудителю. Для пассивной иммунизации пользуются тремя видами препаратов: нормальными человеческими иммуноглобулинами для в/м или в/в введения; специфическими человеческими иммуноглобулинами с высоким содержанием антител против определенных возбудителей (например, против вируса гепатита В или вируса varicella-zoster); специфическими сыворотками, в том числе антитоксическими, полученными от иммунизированных животных [16].

Примерами постконтактной пассивной иммунизации могут служить: Гепатит А – иммуноглобулин человеческий 0,02 мл/кг, в/м (макс доза – 2 мл); Гепатит В – HBIG 0,06 мл/кг, в/м (макс доза – 5 мл) – у не вакцинированных

пациентов; Корь – иммуноглобулин человеческий 0,5 мл/кг, в/м (макс доза – 15 мл); вво-

дится не позднее 6 дней от контакта; Ветряная оспа – специфический «варицелла-зостер иммуноглобулин»

1амп/10кг, в/м (макс – 5 амп.); вводится в течение 48ч после контакта.

После пассивной иммунизации с использованием иммуноглобулинов до назначения активной вакцинации период выведения должен составить от 3 до 6 месяцев.

5.2.2.Активная иммунизация

Сцелью выработки конкретных рекомендаций по активной иммунизации детей, перенесших онкологические заболевания, целесообразно разделение их на группы в зависимости от объема полученной терапии [12].

5.2.2.1. Иммунизация через 6 мес и позднее после завершения стандартной химиотерапии

В некоторых зарубежных руководствах при планировании вакцинации у детей данной группы рекомендовано опираться на результаты исследования титра антител, тем не менее на сегодняшний день недостаточно данных для формирования твердых рекомендаций на этот счет. Существуют различные подходы к проведению иммунизации у детей после завершения специфической терапии: а) назначение полноценной вакцинации; б) использование бустерных доз (=дополнительная доза вакцины, вводимая после первичного курса иммунизации для повышения иммунного ответа) вакцин без определения остаточного иммунитета; в) определение титра антител против вакциноуправляемых антигенов с последующем введением бустерных доз в случае отсутствия защитного титра. [13,16,23]. Исследование остаточного иммунитета затруднено в связи с невозможностью определения титра антител для каждого антигена и отсутствием корреляции с уровнем протекции для некоторых вакцин; низкий уровень концентрации сывороточных антител не всегда является индикатором потери протективного иммунитета [16]. В случае оценки иммунного статуса рекомендовано его проведение спустя 6 месяцев после завершения химиотерапии (по-

15

лиомиелит, столбняк, корь, краснуха, паротит, ветрянка, гепатит В, простой герпес).

Пациенты, не получившие полную вакцинацию согласно национальному календарю, могут быть привиты сразу после установления диагноза [3,16]. Использование живых вакцин противопоказано во время лечения опухоли и в течение 3–6 месяцев после окончания иммуносупрессивной химиотерапии и лучевой терапии ввиду риска развития диссеминированной инфекции, вызванной вакцинируемым вирусом [16]. Рекомендуемый тайминг введения живых вакцин варьирует в разных странах. Использование инактивированных или рекомбинантных вакцин также не рекомендовано в течение 3–6 месяцев после завершения терапии в связи с возможным плохим иммунным ответом, тем не менее является безопасным и не приводит к увеличению возможных осложнений вакцинации, поэтому врачи должны принимать решения индивидуально, опираясь на эпидемиологическую обстановку и социальный статус больного. Пассивная иммунизация при определенных обстоятельствах также может быть показана

[18,24].

В таблице 3 представлены основные рекомендации по вакцинации детей с онкологическими заболеваниями после завершения стандартной химиотерапии.

Таблица 3

График вакцинации детей с онкологическими заболеваниями после завершения стандартной химиотерапии [16]

16

Втаблице представлены ориентировочные режимы проведения вакцинации

удетей, завершивших противоопухолевую терапию, тем не менее, следует учитывать особенности эпидемиологической обстановки каждого региона, в котором проводится вакцинация и индивидуальные особенности пациента.

5.2.2.2.Иммунизация пациентов после аутоТКМ и аТКМ

Основными требованиями к началу вакцинации у пациентов данной группы

являются перечисленные в таблице 4.

Таблица 4

Основные требования для начала вакцинации у пациентов после ТКМ [25, 26]

В случае, если пациент соответствует критериям, изложенным в таблице 2, то возможно начало вакцинопрофилактики. Основные рекомендации и тайминг ее проведения представлены в таблице 3. Обоснованием представленных в таблице сроков проведения вакцинации являются: восстановление В-клеток к 6-му месяцу после ТКМ; низкий уровень CD4+ Т-клеток, что предполагает предпочтительное использование конъюгированных вакцин с целью усиления иммунного ответа [26].

17

Таблица 5

Режимы стандартной вакцинации реципиентов ТКМ (ауто-/аТКМ)

Изложенные рекомендации в таблице 5 по проведению вакцинопрофилактики у детей и подростков после ТКМ являются данными европейских и американских практических руководств и, на сегодняшний день, не отличаются для различных типов трансплантации: аутологичная, аллогенная (миелоаблативный

18

режим кондиционирования/сниженной интенсивности) и источников гемопоэтических стволовых клеток (пуповинная кровь, гаплоидентичная, совместимая родственная/неродственная) по причине малого числа данных по ответу пациентов на вакцинацию. Тем не менее, при принятии решения о проведении иммунопрофилактики у конкретного больного в сторону увеличения сроков ее проведения [26]. Следует отметить, что оценку иммунологического ответа следует проводить не ранее 1 мес от момента введения последней дозы вакцины [14]. У пациентов с РТПХ не следует откладывать использование убитых вакцин ввиду высокого риска инфекций вследствие иммунодефицита. Однако, резонно определение титра специфических антител до и после проведения вакцинации с целью определения их уровня протекции и обсуждения необходимости бустерного введения вакцин [26, 27].

Крайне важным вопросом является строгое соблюдение тайминга вакцинации, что требует составления индивидуального расписания для пациента (родителей) и использование системы напоминаний координаторами центра.

5.2.2.3.Иммунизация лиц, непосредственно контактирующих

сбольным ребенком

Еще одним аспектом вакцинопрофилактики является иммунизация близко контактирующих лиц с онкологическим пациентом: члены семьи, медицинский персонал. В таблице 6 приведены особенности вакцинации с указанием типа вакцин и риска трансмиссии больному ребенку.

Таблица 6

Вакцинация членов семьи, медицинского персонала, контактирующих с онкологическим пациентом [26]

19