Вирус гепатита с (hcv)
Вирус гепатита С (ВГС, HCV) представляет собой небольшой (55-65 нм в размере) сферический РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae . HCV является причиной развития гепатита С в организме человека. ВГС состоит из основного генетического материала (РНК) , окруженной защитной белковой оболочкой, а также липидной (жировой) оболочкой сотовой структуры, которая содержит два оболочечных белка — гликопротеины E1, E2, встроенные в липидные оболочки. Белки E1 и E2 обеспечивают проникновение вируса в клетку и закрепление в ней. Геном вируса гепатита С включает в себя одноцепочную РНК, имеющую 9600 нуклеотидных оснований. На 5' и 3' концах РНК ВГС расположены нетранслируемые регионы, имеющие приблизительно 340 и 60 оснований, которые важны для жизнедеятельности и репликации вирусной РНК. Гены , кодирующие структурные белки, расположены у 5' области генома вируса, а неструктурные — у 3' области. 5' участок генома вируса гепатита С кодирует три структурных белка ВГС: два оболочечных белка, кодированных зоной Е1 и Е2 и C (кор) нуклеокапсидный белок. 3' область генома вируса кодирует неструктурные белки NS2 , NS3, NS4 , NS4A, NS4B, NS5 , NS5A и NS5B. Белки, кодированные с зон NS2 и NS4, выполняют клеточную мембранную функцию. Белок зоны NS3 является РНК-протеазой. Белок, синтезированный NS4A зоной, выполняет стабилизирующую функцию. Зона NS5B представляет собой РНК-полимеразу . NS5A устойчив к интерферону и играет значительную роль в вирусном патогенезе. Репликация вируса гепатита включает в себя несколько этапов. Вирус размножается в основном в гепатоцитах печени, где, по оценкам, ежедневно каждая инфицированная клетка производит около пятидесяти вирионов (вирусных частиц). Вирус может также реплицировать в мононуклеарных клетках периферической крови, что способствует высокому уровню иммунологических нарушений, обнаруживаемых у инфицированных хроническим гепатитом С (ХВГС). Вступление в клетки хозяина происходит через сложные взаимодействия между вирионами и клеточными поверхностями молекул. Оказавшись внутри гепатоцитов, ВГС использует внутриклеточный механизм репликации. Геном ВГС использует для получения одного белка более 3000 аминокислот. Полипротеин взаимодействует с вирусной и клеточной протеазой для производства трех структурных и семи неструктурных (NS) белков. РНК формируется с помощью РНК-зависимой полимеразы NS5B, которая производит отрицательную цепь промежуточных РНК. Отрицательные цепи РНК затем служат шаблоном для производства новых позитивно-ориентированных вирусных геномов. Находящиеся в стадии становления геномы могут далее реплицироваться и образовывать новые вирусные частицы, которые впоследствии выходят из клетки. Наиболее широко используются классификация вируса гепатита С по следующим генотипам (основным типам): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11. Генотипы ВГС могут быть разбиты на подтипы, некоторые из которых включают в себя:
1a, 1b, 1c 2a, 2b, 2c 3a, 3b 4a, 4b, 4c, 4d, 4e 5a 6a 7a,7b 8a, 8b 9a 10a 11a
Вирус гепатита C эволюционировал в течение нескольких тысяч лет. Этот факт может объяснить нынешние особенности глобального распространения генотипов и подтипов:
1а — распространен в основном в Северной и Южной Америке, а также в Австралии 1b — чаще всего встречается в Европе и Азии. 2a — наиболее распространен в Японии и Китае. 2b — в США и Северной Европе 2c — в Западной и Южной Европе. 3а — Австралия, Европа и Южная Азия. 4а — Египет 4с — Центральная Африка 5а — Южная Африка 6а — Гонконг, Макао и Вьетнам 7а и 7b — Таиланд 8а, 8b и 9а — Вьетнам 10а и 11а — Индонезия
В Европе и России частота определения генотипов располагается в следующем порядке: 1b, 3а, 2а, 2b. Генотип является клинически важным при определении потенциального ответа на терапию интерфероном и продолжительности такой терапии.
В результате изменчивости генома внутри одного генотипа образуется большое число мутантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вирусов-квазивидов HCV, циркулирующих в организме хозяина. Именно с наличием квазивидов связывают ускользание вируса от иммунного ответа, длительную персистенцию HCV в организме, формирование ХГ, а также устойчивость к интерферонам.
Хронический вирусный гепатит С за последние 5 лет вышел на первое место по заболеваемости и тяжести осложнений. В структуре заболеваемости хроническим вирусным гепатитом в странах Западной Европы на долю HCV-инфекции приходится 60-80 % случаев.
Лечение и исход инфекции вирусом гепатита С (элиминация или перстенция вируса), наличие и выраженность поражения печени, других
органов и систем определяются взаимоотношением факторов вируса: количество инфицировавшего материала, спектр инфицируемых клеток, способность вируса к мутациям, выраженность цитопатического эффекта) и факторов хозяина.
Прогрессирование ХГС обусловлено множеством факторов (характер вируса, коинфекции HBV и HIV, злоупотребление алкоголем, наркомания, возраст больного). К факторам вируса относят его генотип степень гетерогенности популяции (квазивиды), объем инфицировавшего материала. Несмотря на наличие данных о влиянии генотипа HCV на течение и прогноз ХВГС, их результаты противоречивы. Учитывая установленную связь генотипов HCV с различными путями инфицирования (преимущественно распространение lb при гемотрансфузиях, 1а, 2а, 3 - среди наркоманов), предполагается, что тяжелое течение заболевания, вызванное инфекцией HCV lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов - инфицированием при гемотрансфузиях (большой объем инфицированного материала). Предполагается, что этот объем определяет тяжесть инициального поражения печени и течение HCV-инфекции.
Инфицирование HCV приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) форме, возникающих в соотношении 1 : 6. Около 17-25 % больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у 75-83 % развивается хронический гепатит С. Примерно у 26-35 % больных хроническим гепатитом С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени с формированием цирроза. У 30-40 % больных с циррозом печени возможно формирование рака печени.
Инициальный ответ на инфекцию HCV характеризуется мобилизацией неспецифической иммунной защиты: интерфероны, естественные киллеры Спустя несколько дней после инфицирования у человека развивается специфический иммунный ответ, направленный на элиминацию свободных вирусных частиц и защиту от повторного инфицирования (осуществляется преимущественно гуморальным звеном), на элиминацию вируса, проникшего в клетки, путем лизиса инфицированных клеток и ингибирования репликации вируса цитокинами без лизиса клеток (осуществляется клеточным звеном иммунного ответа). HCV является клеточным паразитом, поэтому в защите наибольшее значение имеет клеточный иммунный ответ.
HCV-специфический гуморальный иммунный ответ характеризуется образованием антител, направленных против структурных, а также неструктурных антигенов HCV. При инфекции HCV не наблюдается специфического антительного ответа. Доказана возможность повторного инфицирования HCV не только иными, но и гомологичными штаммами.
HCV-специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ носит поликлональный и мультиспецифический характер. Ведущую роль в иммунопатогенезе ХГС имеют недостаточность и качественные особенности Т-хелперного (Тх) ответа CD4+ на ранних этапах инфекции. Для активации Т-хелперов CD4+ необходимо распознавание ими антигенов вируса, представленных молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса на поверхности антигенпрезен-тирующих клеток (макрофагов, дендритических клеток, В-лимфоцитов). Txi являются стимуляторами клеточного ответа и секретируют провоспалительные цитокины (интерферону, интерлейкин-2, факторы некроза опухоли и усиливающие цитотоксические реакции, оказывают прямое цитотоксическое действие на трансформированные клетки, индуцируют цитотоксичность нормальных макрофагов. Тх2 являются стимуляторами гуморального ответа и продуцируют ряд интерлейкинов, оказывающих противовоспалительное действие (интерлейкины-4 и -10) за счет подавления действия интерферона-у.
Существует прямая зависимость активности от длительности терния заболевания на различных стадиях хронической HCV-ин-Фекции.
Наиболее важной особенностью HCV-инфекции является способов вируса к длительной персистенции в организме человека. Несмотря на наличие вирусспецифического иммунного ответа, он не защищает от реинфекции. До настоящего времени не установлены все факторы
взаимодействия вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать инфекцию. Данные о биологических свойствах HCV и частоте хронизации (до 85 %) свидетельствуют о решающей роли факторов вируса, направленных на модулирование иммунного ответа хозяина
На ранних этапах инфекции решающую роль играет подавление индукции иммунного ответа. Вирус способен влиять на процесс активации CD4+ Тх, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов.
В процессе хронизации HCV-инфекции важное значение имеют механизмы подавления реализации иммунного ответа, среди которых наибольшую роль приобретает избегание вирусом гуморального и клеточного иммунного ответа путем мутации. Мутация эпитопов HCV, являющихся мишенями цитотоксических Т-лимфоцитов, ведет к нарушениям процессинга антигена и распознавания эпитопов, антагионистическим взаимоотношениям ЦТЛ. Отсутствие эффективного Т-клеточного иммунного ответа обусловлено низким уровнем репликации HCV, наблюдающимся почти в 100 % гепатоцитов, что обусловливает низкую экспрессию HLA и других иммуновоспалительных молекул на поверхности инфицированных клеток.
На исход и течение процесса большое влияние оказывает количество инфицировавшего материала. Воздействие на течение инфекции генотипа и степени гетерогенности популяции HCV до настоящего времени не доказано. Выявлена роль иммуногенетических факторов в развитии HCV-инфекции (генотип HLA II класса определяет исход острой HCV-инфекции; гетерозиготность по гену гемохроматоза коррелирует со степенью фиброза; гетерозиготность по фенотипу PiMZ дефицита al-антитрипсина и генетических факторов, определяющих предрасположенность к фиброзу).
Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение HCV-инфекции, изучено значение возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкоголем, коинфекция гепатотропными вирусами, нарушения липидного обмена и др.
В поражении инфицированных HCV гепатоцитов рассматриваются:
Прямой цитопатический эффект вируса - действие компонентов вириона или вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита. Показано, что core-протеин HCV вовлечен в целый ряд клеточных процессов. Он способен модулировать транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и вызывать фенотипические изменения гепатоцитов.
Иммуноопосредованное повреждение, направленное на внутриклеточные антигены HCV, представляющие собой либо непосредственное взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишенью (цитотоксическая реакция, результатом которой является коллоидно-осмотический лизис клетки-мишени), либо опосредованное цитокинами. Выявлены активированные CD4- и CDS-лимфоциты в портальных трактах и внутри долек, а также экспрессия молекул HLA I и II классов и молекул адгезии на поверхности гепатоцитов и клеток желчных протоков. Отсутствует прямая корреляция между уровнем виремии, HCV RNA в печени, а также экспрессией антигенов вируса в ткани печени и активностью печеночного процесса (лабораторной и гистологической). У больных с более активным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-инфекцию наблюдается более низкий уровень виремии, более высокая активность печеночного процесса. Иммунная реакция на антигены вируса, осуществленная Т-лимфоцитами, является основной причиной апоптоза, что рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при HCV-инфекции.
Индуцированный вирусом аутоиммунный механизм повреждения. Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени доказано на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у 1/3 больных выявляются неор-ганоспецифические аутоантитела.
О спонтанном выздоровлении от гепатита С можно говорить в случаях, когда пациент, не получая специфической терапии, хорошо себя чувствует, наблюдается нормализация биохимических показателей крови, отсутствует увеличение размеров печени и селезенки, отсутствует в крови HCV RNA в течение не менее 2 лет после острого гепатита С.
Вирусный гепатит D - острая или хроническая вирусная инфекция из условной группы трансфузионных гепатитов, характеризующаяся поражением печени и протекающая в виде коинфекции или суперинфекции на фоне вирусного гепатита В. Синоним - дельта-гепатит.
Краткие исторические сведения
Возбудитель открыл М. Ризетто с сотрудниками (1977) в ядрах гепатоцитов во время необычно тяжёлой вспышки сывороточного гепатита в Южной Европе. Сначала агент посчитали одним из антигенных вариантов вируса вирусного гепатита В. Вскоре было доказано самостоятельное значение нового вируса, и он получил название вируса D (дельта).
Этиология
Возбудитель - дефектный РНК-геномный вирус «блуждающего» рода Deltavirus,выделяемый только от пациентов, инфицированных вирусным гепатитом В. Вирионы вирусного гепатита D сферической формы; геном образует однонитевая кольцевая молекула РНК, что сближает вирусный гепатит D с вироидами. Её последовательности не имеют гомологии с ДНК возбудителя вирусного гепатита В, но суперкапсид вирусного гепатита D включает значительное количество HBsAg вирусного гепатита В. Вирус D не способен к самостоятельной репродукции; синтез вирусных компонентов вирусного гепатита D требует обязательного участия вирусного гепатита В, в частности HBsAg. Основной антиген вирусного гепатита D устойчив к нагреванию, действию кислот, нуклеаз, гликозидаз. Денатурация белка достигается обработкой щелочами и протеазами. Многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.