системные васкулиты

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Кировская государственная медицинская академия»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра госпитальной терапии

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ СТУДЕНТОВ ПО ВНЕАУДИТОРНОЙ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЕ

для практического занятия по внутренним болезням у студентов

5 курса лечебного факультета

ТЕМА: Системные васкулиты (СВ).

ЦЕЛЬ: способствовать формированию умений по диагностике СВ, определению вариантов течения и степени активности геморрагического васкулита (ГемВ), Узелкового полиартериита (УП), синдрома Чарга-Стросса (сЧС), правильному выбору тактики лечения в зависи­мости от варианта течения и степени активности болез­ни.

ЗАДАЧИ:

Рассмотреть определение и сущность СВ, вопросы этиологии и патогенеза заболеваний, классификации, диагностические критерии, критерии течения и активности ГемВ, УП, сЧС, принципы и методы, базисной терапии данных заболеваний.

Обучить обследованию больных с СВ, алгоритму диагностического поиска при СВ, диагностике ГемВ, УП, сЧС, умению формулировать диагноз ГемВ, УП, сЧС согласно существующей классификации и правильно выбрать тактику лечения в зависимости от степени активности и варианта течения заболевания.

Изучить методы диагностики и лечения ГемВ, УП, сЧС.

Обучение навыкам профессионального медицинского поведения, ведение медицинской документации.

СТУДЕНТ ДОЛЖЕН ЗНАТЬ:

До изучения темы (базисные знания):

1. Определение и сущность ГемВ, УП, сЧС,

2. этиологию, патогенез заболеваний,

3. классификацию,

4. методы диагностики,

5. диагностические критерии,

6. критерии течения и активности,

7. базисную терапию ГемВ, УП, сЧС.

После изучения темы: Определение и сущность, этиологию, патогенез, современную классификацию ГемВ, УП, сЧС, алгоритм диагностического поиска при СВ, методы диагностики, диагностические критерии ГемВ, УП, сЧС, критерии течения и активности, принципы и методы базисной терапии ГемВ, УП, сЧС в зависимости от варианта течения и степени активности заболеваний.

СТУДЕНТ ДОЛЖЕН УМЕТЬ:

владеть методом расспроса больных с СВ, провести общий осмотр больного с ГемВ, УП, сЧС, выявить синдромы, оценить данные дополнительных исследований (иммунологические тесты, лабораторные, инструментальные и т.д.), провести дифференциальный диагноз, сформулировать диагноз ГемВ, УП, сЧС согласно существующей классификации и обосновать его, назначить адекватную терапию больного ГемВ, УП, сЧС с обоснованием.

СТУДЕНТ ДОЛЖЕН ВЛАДЕТЬ:

1. Сбор и анализ жалоб, анамнеза и данных физикального обследования пациента.

2. Анализ и интерпретация результатов лабораторного обследования пациента.

3. Анализ и интерпретация результатов ЭКГ, ЭХО-КС, рентгенологичексого исследования.

4. Анализ гистологического исследования.

5. Навыками профессионального врачебного поведения.

6. Ведение медицинской документации.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ:

1. определение, клинико-морфологическая сущность СВ, ГемВ, УП, сЧС.

2. этиология, патогенез СВ.

3. классификация СВ, ГемВ, УП, сЧС.

4. клиническая картина ГемВ, УП, сЧС .

5. методы диагностики ГемВ, УП, сЧС

6. алгоритм диагностического поиска при СВ

7. диагностические критерии ГемВ, УП, сЧС

8. дифференциальная диагностика

9. лечение ГемВ, УП, сЧС.

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ:

При рассмотрении вопросов темы следует обратить внимание на то, что СВ - неоднородная группа болезней, характеризующаяся генерализованным воспалением и некрозом сосудистой стенки, приводящим к ишемическим изменениям органов и тканей. В процесс, при васкулитах, могут вовлекаться сосуды любого типа (артерии мышечного типа, артериолы, вены и т.д.), калибра (крупные, средние, мелкие) и локализации (дуга аорты, легочные, абдоминальные, почечные или кожные сосуды). Воспаление сосудистой стенки может быть очаговым (захватывая часть сосудистой стенки), приводя к образованию аневризмы или распространенным (панваскулит), вызывая развитие стеноза и окклюзии сосуда. Различают первичные и вторичные васкулиты. К вторичным васкулитам относят васкулиты, встречающиеся при различных заболеваниях. Так, например, к системному поражению сосудов могут приводить СЗСТ (СКВ, РА, ССД и др.), сепсис, ревматизм, лекарственная болезнь, опухоли, инфекционные заболевания. Васкулиты, возникающие в отсутствие сопутствующей патологии, относят к первичным. Этиология большинства первичных СВ неизвестна. Предполагается, что возможными причинами некоторых форм СВ являются инфекционные агенты или лекарственные препараты, имеются указания на роль генетических факторов. Считают, что инфекционные агенты способны приводить к воспалению сосудистой стенки сосудов любого калибра, оказывая иммунологически опосредованное или токсическое повреждение эндотелия или других клеточных структур. Так, например, возможным этиологическим фактором ГемВ являются бактериальные (чаще грамоположительные), вирусные (гепатит В и С, парвовирус В19, цитомегаловирус, ВИЧ и др.) и паразитарные инфекции (аскаридоз, стронгилоидоз). Вирус гепатита С рассматривается как возможная причина КГВ. Узловатая эритема развивается при стрептококковой, иерсиниозной, туберкулезной, хламидийной, сальмонеллезной инфекциях, вирусных инфекциях (вирусы гепатита В и С, вирус Эпштейна-Барр), грибковых инфекциях, саркоидозе. Вероятными этиологическими агентами УП являются вирус, парвовирус В19. При ГВ развитию заболевания и его обострению часто предшествует бактериальная инфекция верхних дыхательных путей, чаще вызванная золотистыми стафилококками. Причиной развития васкулита мелких сосудов может быть гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Известно около 100 препаратов, прием которых приводит к появлению васкулита. Наиболее часто СВ возникает при применении сульфаниламидов, антибиотиков, препаратов йода, фурагиновых производных, анальгетиков и туберкулостатиков (изониазид). Предполагают, что гиперчувствительность к компонентам табака является причиной облитерирующего тромбоангиита. Определенную роль в развитии СВ имеет генетическая предрасположенность. Выявлены иммуногенетические маркеры к ряду СВ.

С точки зрения механизмов развития иммунопатологического процесса, выделяют 3 основные группы СВ:

1. СВ, ассоциирующиеся с иммунными комплексами (ГВ, КГВ, васкулит при РА, и СКВ, сывороточная болезнь, инфекционные и паранеопластические васкулиты, ББх).

2. СВ, ассоциирующиеся с органоспецифическими антителами (сГП, болезнь Кавасаки).

3. СВ, ассоциирующиеся с АНЦА (ГВ, микроскопический полиартериит, синдром Чарга-Стросса, классический УП, некоторые лекарственные васкулиты).

Предполагается, что иммунокомплексный механизм имеет наибольшее значение при васкулитах, связанных с приемом лекарственных препаратов, инфекциях или при васкулитах на фоне СЗСТ. В настоящее время доказана иммунокомплексная природа ГВ и криоглобулинемической пурпуры.

Иммунное повреждение сосудистой стенки может быть связано с синтезом АЭА. Предполагается, что АЭА могут повреждать клетки эндотелия посредством комплементзависимого цитолиза или антителозависимой клеточной цитотоксичности.

АНЦА представляют собой популяцию аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, АНЦА, во-первых, способы вызывать активацию нейтрофилов, во-вторых, сами обладают антиэндотелиальной активностью, что вероятно и определит их роль в патогенезе некоторых форм СВ.

В патогенезе СВ имеют значение и другие факторы - клеточные иммунологические механизмы, эндотелиальные клетки, тромбоциты и цитокины.

Полиморфизм клинических симптомов и отсутствие специфических лабораторных тестов представляют значительные трудности для распознавания СВ. В практике для постановки нозологического диагноза может быть применен следующий алгоритм:

1этап - выявить системность поражения. О системности в клинике свидетельствует вовлечение в патологический процесс ряда органов и систем, которое проявляется различными ( по выраженности и сочетанию) признаками таких общепатологических синдромов, как лихорадка, похудание, анемия, ускоренное СОЭ, сочетающиеся, как правило, с избирательным поражением одного или многих органов и систем.

2 этап - определить круг болезней, протекающих с системными проявлениями. Системные проявления могут встречаться при многих заболеваниях прежде всего при онкологических (лимфопролиферативные, паранеопластические, метастатические процессы, трудно диагностируемые опухоли кишечника, печени и ряд др.), инфекционных (сепсис, туберкулез, которые могут осложнять течение СЗСТ, ИЭ), а также при ряде редких болезней, таких как амилоидоз, лекарственная болезнь, заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), печени, эндокринопатии (гипоталамический синдром, болезнь Аддисона) и др.

3 этап - исключить онкологические, инфекционные и системные заболевания соединительной ткани, как причины системности. Мысль об онкологических и инфекционных заболеваниях должна намного опережать идею о СЗСТ и СВ. Следует иметь ввиду, что системность при этих заболеваниях имеет другую основу, чем при СЗСТ и СВ, так как речь идет по существу о локальном процессе (опухоли, очаге инфекции, аутоиммунном поражении печени, кишечника), который приобрел тенденцию к генерализации (метастазы, туберкулез, сепсис) или сопровождается вторичным вовлечением в процесс соединительной ткани или других систем (паранеопластические реакции, вторичные васкулиты при ИЭ и лекарственной болезни).

4 этап - подумать о СВ, как о причине системности, основываясь на общности клинико-морфологических особенностей этих заболеваний: неизвестность этиологии, наличие системных проявлений, включая полиморфные поражения кожи и слизистых, висцериты, воспалительные изменения крови, отсутствие эффекта от антибиотикотерапии, положительный эффект от терапии кортикостероидами и характерные морфологические изменения в сосудах (воспаление, склероз).

5 этап - выделить ведущий синдром (мы), связанный с поражением сосудов различного калибра.

6 этап - сформулировать предположительный нозологический диагноз (в соответствии с диагностическими критериями).

7 этап - уточнить иммунологическую и морфологическую характеристику СВ (допплеровское исследование сосудов, ангиография, биопсия).

8 этап - сформулировать окончательный нозологический диагноз, который включает следующие компоненты: а) нозологическая единица (по классификации СВ); б) клинический вариант течения болезни (в зависимости от преобладания того или иного синдрома в клинике заболевания); в) характер течения болезни, который устанавливается при изучении анамнеза по темпам ее развития (острое течение 1-6 месяцев, подострое 6-12 месяцев, хроническое - более года); г) активность болезни (I, II, III) определяется выраженностью клинико-иммунологических проявлений заболевания в момент обследования и постоянно меняется в процессе течения; д) перечень органов (систем) с указанием характера их поражения и степени функциональной недостаточности (для основных систем); е) наличие сопутствующей патологии (учитывается при составлении программы лечения); ж) осложнения.

9 этап - составить программу лечения больного.

Необходимость и обязательность выполнения этих этапов диагностического поиска при СВ определяет эффективность диагностической работы врача. Но сначала необходимо знать синдромную диагностику СВ в процессе тщательного изучения жалоб, объективных и вспомогательных данных.

Особенности обследования больных с системными васкулитами

Пол и возраст.

Женщины чаще болеют НАА, мужчины - УП, болезнью Бюргера. Болезнь Такаясу, ГемВ встречаются преимущественно у лиц молодого возраста, УП - среднего, а болезнь Хортона - старше 50 лет.

Особенности жалоб позволяют судить:

1. о вовлечении в патологический процесс сосудов (похолодание и побледнение дистальных отделов конечностей, геморрагические высыпания, чередования участков гиперемии и побледнения кожных покровов);

2. о вовлечении других органов и систем (по жалобам со стороны сердца, легких, почек, ЖКТ, наиболее частыми из которых являются: одышка, кашель, кровотечения, головные боли, головокружения, абдоминалгии);

3. о наличии общих системных проявлений (лихорадка, немотивированное похудание, общая слабость, боли в мышцах, суставах и др.)..

4. Анамнез болезни позволяет уточнить:

5. имеет ли связь заболевание с приемом лекарственных препаратов, пищи, наличие в анамнезе бронхиальной астмы, риносинусита, вирусного гепатита;

6. первые признаки болезни, темпы ее развития. Как правило, СВ имеют острое или подострое течение с первоначальными общими системными проявлениями и последующим развитием (через несколько недель или месяцев) органной патологии;

7. «мозаику» полисиндромности. Какие органы и системы поражались в прошлом и их исходы;

8. Течение заболевания под влиянием ранее проводимой терапии;

9. сопутствующие заболевания и осложнения. (Короткий анамнез требует других причин полисиндромности).

Объективное обследование позволяет установить характерную полисиндромность и активность болезни на данный момент времени. Основными показателями активности болезни являются: лихорадка и ее выраженность, похудание, полиартрит, васкулиты кожи, нервной системы, изъязвление слизистых, активный нефрит, пневмонит, полинейропатия. Важно обследование периферических сосудов:

1. пальпация височных, теменных, затылочных артерий, определение их плотности, болезненности, пульсации; определение пульсации сонных и подключичных артерий, лучевых, задних берцовых, подколенных, бедренных;

2. измерение артериального давления на верхних и нижних конечностях;

3. аускультация всех периферических и почечных артерий.

Лабораторные методы неспецифичны, отражают активность болезни и могут использоваться для контроля за эффективностью проводимой терапии. У большинства больных выявляются анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, появление СРБ. Нормальные величины СОЭ даже в активную фазу болезни могут быть при ГемВ и болезни Бюргера. Эозинофилия чаще встречается при синдроме Чарга-Стросса. У больных СВ часто наблюдается повышение уровня Ig , РФ, ЦИК, гипокомплементемия.

Криоглобулины обнаруживают при ряде заболеваний. Для васкулитов характерна смешанная криоглобулинемия (IgG - IgA). У 40-50% больных УП и болезнью Хортона находят в сыворотке HBsAg.

Важное значение имеет определение АНЦА методом непрямой иммунофлюоресценции. Так, например, специфичным серологическим маркером ГВ являются антитела к протеиназе-3. Реже они встречаются при классическом УП, синдроме Чарга-Стросса, микроскопическом полиартериите. АЭА обнаруживают у 50-80% больных СВ чаще при формах, для которых характерно поражение сосудов крупного и среднего калибра. Антитела к фосфолипидам выявляются у 45% больных с болезнью Кавасаки, при болезни Бехчета, Хортона, классическом УП. В последнее время для характеристики поражения сосудов при СВ используют определение фактора Виллебрандта и тромбомодулина - маркеров активации и повреждения эндотелия.

Для выявлении патологии почек важно исследование мочи. Диагностическое значение при УП и НАА имеет ангиография.

Широко используется в диагностике СВ биопсия тканей. Так, например, при УП проводят биопсию мышцы, при ГВ исследуют ткань почки.

В основу современной классификации СВ положено различие по калибру пораженных сосудов (Scott D.G.I. et Watts R.A., Jennette J.C. et al.,1994; Lie J.-T. 1991)

Калибр пораженных сосудов	Первичные васкулиты	Вторичные васкулиты
Крупные артерии	Гигантоклеточный артериит Артериит Такаясу Изолированный ангиит ЦНС	Аортит при РА и др. Инфекция (сифилис и др.)
Средние артерии	Классический УП Болезнь Кавасаки	Инфекция (гепатит В и др.)
Мелкие и средние артерии	ГВ Сидром Чарга-Стросса Микроскопический полиартериит	Лекарственные препараты Инфекция (ВИЧ и др.)
Мелкие сосуды	Пурпура Шенлейна-Геноха Эссенциальная смешанная криоглобулинемия Кожный лейкоцитокластический васкулит	Лекарственные препараты Инфекция (гепатит В и С, и др.)

ГемВ впервые описан Геберденом еще до 1800г. В 1837г. J.L. Schonlein описал типичную сыпь,сочетающуюся с суставными проявлениями, E.Hehoch в 1868 г. обратил внимание на связь этого заболевания с желудочно-кишечными и почечными проявлениями.

В настоящее время ГемВ рассматривается как васкулит с IgA иммунными депозитами, характеризующийся поражением мелких сосудов (капилляров, венул, артериол). Наиболее часто болеют дети в возрасте до 16 лет и молодые люди до 20 лет, хотя болезнь может начинаться в любом возрасте. В раннем детском возрасте наблюдается некоторое преобладание мальчиков над девочками (соотношение 2:1), которое нивелируется в подростковом возрасте (1:1). Отмечается определенная сезонность, пик которой приходится на весну, зиму и осень.

Начало болезни чаще острое с одновременным возникновением ряда симптомов. У всех больных наблюдается кожная пурпура. В классических случаях сыпь геморрагическая пятнисто-папулезная с выраженным тромбогеморрагическим компонентом, вплоть до некроза, или, реже с экссудативным компонентом. Чаще сыпь располагается на нижних конечностях (реже на ягодицах, верхних конечностях, туловище, лице) - симметрично, преимущественно на разгибательной поверхности конечностей. Этапы обратного развития сыпи: в начале сыпь бледнеет, затем появляются пятна пигментации (вследствие денатурирования внесосудистого гемоглобина), которые затем исчезают.

Нестойкий суставной синдром в виде артрита или артралгий встречается в 59-100% случаев. Чаще (3/4 случаев) суставной синдром возникает синхронно с поражением кожи. Наиболее часто поражаются суставы нижних конечностей (коленные, голеностопные), реже локтевые или лучезапястные.

У 2/3 больных отмечается абдоминальный синдром: коликообразные боли в животе, которые могут сопровождаться тошнотой, рвотой, желудочно-кишечным кровотечением. Редко (у 2-3% больных) возникает инвагинация, кишечная непроходимость, инфаркт и перфорация кишечника. Данные симптомы обусловлены геморрагиями в кишечную стенку, брыжейку или брюшину, геморрагическим пропитыванием толщи кишки и брыжейки, реже васкулитом с некрозами. Чаще поражается тонкая кишка, иногда толстый кишечник, желудок и пищевод.

У 25-30% больных ГемВ возникает гломерулонефрит, чаще фокальный мезангиопролиферативный, диффузный мезангиальный, диффузно-фокальный пролиферативный, мезангиокапиллярный. Выделяют 3 основных клинических варианта поражения почек:

1. рецидивирующий мочевой синдром в виде умеренной протеинурии и микрогематурии;

2. поражение почек по типу острого гломерулонефрита с развитием остронефритического синдрома;

3. хронический нефрит нефротического или гипертонического типа, смешанный или латентный нефрит.

В 20-30% случаев гломерулонефрит имеет исход в ХПН.

Поражение легких встречается у 6% больных и бывает обусловлено капилляритом межальвеолярных перегородок с кровоизлияниями внутрь альвеол, реже наблюдают васкулиты в стенке бронхов, трахее, надгортаннике. Основные клинические проявления: кашель со скудным количеством мокроты, кровохарканье, одышка, влажные хрипы, крепитация в легких при аускультации. Рентгенологически выявляются признаки сосудистой пневмонии или множественные инфильтраты в средних и нижних отделах. Возможен острый отек гортани и трахеи, геморрагический плеврит.

Поражения сердца крайне редки. Описаны геморрагический перикардит, кровоизлияние в эндокард, инфаркт миокарда.

Поражение ЦНС отмечается у 1-8% больных и обусловлено капилляритом сосудов головного мозга и мозговых оболочек. Наблюдаются приступообразные головные боли, головокружение, невротические расстройства (плаксивость, раздражительность, быстрая смена настроения). Описано развитие субдуральной гематомы и инфаркта мозга.

По клинической картине принято различать следующие основные формы ГемВ: кожную, кожно-суставную (простую, некротическую с холодовой крапивницей и отеками), абдоминальную, абдоминально-кожную, почечную, кожно-почечную и смешанную.

Течение заболевания может быть молниеносным, острым, затяжным (волнообразным), хроническим (рецидивирующим). Молниеносная форма характеризуется бурным началом: артрит, множественные сливные геморрагии на коже, высокая лихорадка, абдоминальный синдром с кишечным кровотечением. Смерть может наступить в течение нескольких дней от кишечного кровотечения или инсульта. Острые формы длятся от нескольких недель до 6 месяцев, характеризуются полисиндромностью и могут заканчиваться выздоровлением или приобретают рецидивирующее течение. О хроническом течении говорят при стаже болезни более 12 месяцев. При этом наблюдаются многократные обострения определенных проявлений болезни с различной частотой (через несколько месяцев, полгода, 1-2 года и более).

Лабораторные нарушения неспецифичны. Кожная форма часто протекает без заметных изменений СОЭ и лейкоцитарной формулы. Лейкоцитоз и увеличение СОЭ характерно для тяжелых форм ГемВ. Анемия возникает лишь при кишечном кровотечении и ХПН. В активный период болезни отмечается повышение содержания -2 и гамма-глобулинов, фибриногена. У 30% детей наблюдается увеличение титров антистрептолизина О. Важным фактором может служить обнаружение увеличения концентрации IgA в сыворотке крови, обнаружение IgA-содержащих иммунных комплексов. Свидетельствовать о повреждении сосудов может увеличение (в 1,5-3 раза и более) в плазме фактора Виллебрандта. В период разгара болезни почти у всех больных повышается максимальная свертываемость крови, агрегация и адгезия тромбоцитов; снижено содержание в сыворотке антитромбина III и плазминогена; констатируются положительные паракоагуляционные тесты и продукты деградации фибриногена. Причем, в течении васкулита характерна своеобразная фазность изменений компонентов гемостаза. В разгар заболевания развивается гиперкоагуляция с угнетением фибринолитической активности. При хроническом течении отмечается снижение активности факторов II, Y, YII, YIII, фибриногена с небольшой активацией фибринолиза и тромбоцитопенией (гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома). У некоторых больных важное значение в патогенезе развития и течения заболевания имеет появление в сыворотке криоглобулинов. В этих случаях необходимо исключить вторичный генез васкулита.

При поражении ЖКТ эндоскопическое исследование выявляет геморрагический или эрозивный дуоденит, реже эрозии в желудке, тонкой и толстой кишке. В диагностически сложных случаях используют лапароскопию для обнаружения геморрагических высыпаний или некрозов стенки кишки или брюшины. Важную роль в установлении диагноза играет биопсия кожи и ткани почки. При биопсии кожи изменения локализуются в сосочковом слое дермы и проявляются микроваскулитами с инфильтрацией мононуклеарными клетками (лимфоцитами, макрофагами, плазмоцитами). Обнаружение иммунных комплексов, содержащих IgA, подтверждает диагноз. При биопсии почек выявляют интенсивное отложение IgA и Сз-фракции комплемента в мезангиуме и вдоль базальной мембраны.

Диагноз ГемВ ставится на основании диагностических критериев, предложенных ACR(Mills J.A. et al., 1990).

Критерий	Определение
1.Пальпируемая пурпура	Слегка возвышающиеся геморрагические кожные изменения, не связанные с тромбоцитопенией
2.Возраст < 20 лет	Возраст начала болезни менее 20 лет
3.Боли в животе	Диффузные боли в животе, усиливающиеся после приема пищи или ишемия кишечника (может быть кишечное кровотечение)
4.Обнаружение гранулоцитов	Гистологические изменения, выявляющие гранулоциты в стенке артериол и венул

Наличие у больного двух любых критериев и более позволяет поставить диагноз с чувствительностью 87,7%.

При формулировке диагноза ГемВ следует указать: клинический вариант; течение; степень активности; клинические синдромы; функциональную способность органов.

Пример формулировки диагноза: Геморрагический васкулит, смешанная форма (кожно-суставно-почечная), острое течение, активность II. Полиартрит. Нефрит. ХПНо.

Дифференциальный диагноз ГемВ проводится с заболеваниями, которым свойственна геморрагическая пурпура: инфекции, опухоли, лимфопролиферативные, СЗСТ. Важную помощь при этом может оказать правильно собранный анамнез, сопутствующие симптомы и дополнительные методы исследования для выявления поражения внутренних органов.

Сопутствующие симптомы	Предполагаемый диагноз	Диагностический поиск
Артрит крупных суставов, абдоминальный синдром, гломерулонефрит	ГемВ	Исключение паранеопластической реакции
Возраст старше 40 лет, отсутствие абдоминального синдрома, нефропатии в сочетании с увеличением СОЭ, анемией или субфебрильной температурой тела	Паранеопластичская реакция	Рентгенологическое, эндоскопическое, ультразвуковое исследование, компьютерная томография для исключения опухоли
Увеличение лимфатических узлов (периферических, бронхопульмональных, забрюшинных), спленомегалия	Лимфома, лимфогранулематоз	Биопсия лимфатического узла
Связь кожных высыпаний с охлаждением, гломерулонефритом, криоглобулинемия	Смешанная криоглобулинемия (моноклоновая, поликлоновая)	Исключение вторичного генеза криоглобулинемии
Гиперпротеинемия	Миелома, макро-глобулинемия Вальденстрема	Стернальная пункция
Острый гепатит в анамнезе	Хронический гепатит	Маркеры вирусного гепатита, печеночные ферменты, биопсия печени
Лихорадка, спленомегалия, шумы в сердце	ИЭ	ЭХО-КС, кровь на гемонультуру
Артралгии, серозит, гломерулонефрит	СКВ	L -клетки, АНФ, антитела к нДНК
Менингиальные симптомы	Менингит	Консультация невропатолога, люмбальная пункция