системные васкулиты

УП - системный некротизирующий васкулит с поражением средних и мелких артерий. Поражаются преимущественно артерии мышечного типа. Изменения артерий часто носят сегментарный характер и возникают в местах разветвлений. В тяжелых случаях болезни образуются аневризмы. Васкулит развивается волнообразно, проходя определенные стадии: фибриноидного некроза, полиморфно-клеточной инфильтрации с характерным сегментарным некрозом медии, отеком всей сосудистой стенки и периваскулярной клеточной инфильтрацией, пролиферацией с рубцеванием и запустеванием сосуда. Чаще встречается у мужчин (соотношение мужчины: женщины 2:1) среднего возраста. Заболевание начинается постепенно, реже остро, с лихорадки, миалгий, артралгий, кожных высыпаний, похудания.

Характерны следующие клинические синдромы:

1. общих системных проявлений (значительное похудание вплоть до кахексии, лихорадка. При этом длительный «изолированный» лихорадочный синдром не характерен);

2. миалгии (наблюдаются у 50-60% больных, связаны с ишемией поперечно-полосатой мускулатуры, наиболее частая локализация - икроножные мышцы);

3. суставной по типу артрита или артралгий. Артрит не стойкий, мигрирующий, не прогрессирующий;

4. поражение кожи в виде пальпируемой пурпуры, узелков, сетчатого ливедо, инфарктов кожи, ишемических изменений дистальных фаланг пальцев;

5. поражение нервной системы (полинейропатии, невриты, судороги, инсульты, психозы);

6. поражение почек (сосудистая нефропатия). Отмечается умеренная протеинурия, микрогематурия. Возможно развитие инфаркта почки, нефротического синдрома, острой почечной недостаточности, артериальной гипертензии;

7. острая или хроническая коронарная недостаточность в результате коронариита;

8. абдоминальный синдром, проявляющийся болями в животе (ишемия кишечника), тошнотой, рвотой. Диффузные боли в животе в сочетании с меленой могут быть следствием тромбоза мезентеральных сосудов, ведущего к развитию некроза кишечника. Возможны: инфаркт печени, разрыв внутрипеченочных сосудов, образование кист в поджелудочной железе;

9. поражение яичек (орхит, эпидидимит) встречается у 80% больных;

10. поражение глаз (васкулиты центральной артерии сетчатки, хореидальных и цилиарных сосудов);

11. поражение легких в виде легочного васкулита или интерстициальной пневмонии;

12. поражение щитовидной железы встречается редко и является следствием васкулита или иммунных нарушений по типу тиреоидита Хашимото.

13. В зависимости от особенностей течения и преимущественной локализации повреждения принято выделять следующие клинические варианты УП: классический, кожно-тромбангитический и моноорганный для всех вариантов характерны: лихорадка, миалгии, похудание.

Варианты	Поражение органов и систем (ведущие синдромы)
Классический	Сосудистая нефропатия с артериальной гипертензией, полиневрит, абдоминальный синдром, коронариит, пневмонит
Кожно-тромбоангитический	Подкожные узелки, livedo, некрозы тканей, гангрена конечностей
Моноорганный	Сосудистая нефропатия с артериальной гипертензией

Специфичные лабораторные тесты отсутствуют. В активную фазу болезни обычно выявляют: увеличение СОЭ, лейкоцитоз, умеренную монохромную анемию, тромбоцитоз. АНФ имеет обычно низкие титры. Почти у половины больных обнаруживается HBsAg. Из дополнительных методов исследования предпочтение отдают биопсии кожно-мышечного лоскута и ангиографии. Ангиографическое исследование проводят для обнаружения сосудистых аневризм или окклюзии артерий среднего калибра (диагностическая значимость относительна - подобная картина может встречаться при СКВ, ИЭ, лекарственной болезни).

Биопсия кожно-мышечного лоскута проводится:

а) у нелеченных больных; б) при поражении кожи в виде узелков, ливедо (для исследования берут свежие элементы); в) при миалгиях (биоптат икроножной мышцы). Отрицательный результат биопсии не исключает диагноза УП. Для подтверждения моноорганного варианта болезни проводится биопсия почки.

Диагноз базируется на основании диагностических критериев (Lightfoot R.W. et al., 1990). Наличие 3 и более любых критериев позволяет поставить диагноз УП. Чувствительность данной системы постановки диагноза - 82%, специфичность - 87%.

Критерий	Определение
Похудание > 4 кг	Потеря массы тела на 4 кг и более с начала заболевания, не связанная с особенностями питания
Сетчатое ливедо	Ветвистые изменения рисунка кожи на конечностях и туловище
Болезненность в яичках	Ощущение болезненности в яичках, не связанное с инфекцией, травмой
Миалгии; слабость или болезненность в мышцах нижних конечностей	Диффузные миалгии (исключая плечевой пояс или поясничную область) или слабость и болезненность в мышцах нижних конечностей
Мононеврит или полинейропатия	Развитие соответствующих неврологических проявлений
Диастолическое давление > 90 мм.рт.ст.	Повышение артериального давления
Повышение уровня мочевины или креатинина в крови	Содержание мочевины > 14,4 ммоль/л или креатинина >133 ммоль/л, не связанные с дегидратацией или обструкцией мочевыводящих путей
Вирус гепатита В	HBsAg или антитела к нему в сыворотке крови
Артериографические изменения	Аневризмы или окклюзии висцеральных артерий, не связанные с атеросклерозом, фибромышечной дисплазией и другими невоспалительными заболеваниями
Биопсия мелких и средних артерий	Гранулоцитарная и мононуклеарно-клеточная инфильтрация стенки сосуда

При формулировке диагноза следует отразить: 1) клинический вариант; 2) течение (острое, подострое, хроническое); 3) степень активности (0, I, II, III); 4) клинические синдромы; 5) функциональную активность органов.

Пример формулировки диагноза: Узелковый полиартериит, классический вариант, подострое течение, активность III ст. Сосудистая нефропатия. Артериальная гипертензия. Неврит большеберцового нерва справа. Коронариит. Пневмонит. НК 0. ДНI.

Дифференциальный диагноз обычно проводят с заболеваниями, с которыми УП часто сочетается или при которых нередко развиваются признаки васкулита (СЗСТ, СВ, ИЭ, опухоли, туберкулез). Следствием гиподиагностики является позднее распознавание болезни. D.Scott (1986) рекомендует иметь ввиду УП и проводить соответствующую дифференциальную диагностику при наличии следующих синдромов:

1. Повышение температуры тела неизвестного происхождения.

2. Острая боль в животе с симптомами вовлечения в процесс более чем одного органа.

3. Нейропатия или миопатия.

4. Гломерулонефрит, необъяснимая гематурия или гипертензия.

5. Кожные изменения, особенно язвы, сетчатое ливедо или узелки.

6. Ишемия миокарда у больных молодого возраста.

7. Неуточненное неврологическое заболевание, особенно если оно сочетается с системными проявлениями или увеличением СОЭ. Синдром Чарга-Стросса – эозинофильное, гранулематозное воспаление с вовлечением дыхательных путей и некротизирующий васкулит, поражающий мелкие и средние сосуды, сочетающийся с астмой и эозинофилией (Jenette J.C.,1994). Заболевание описано Чаргом и Строссом в 1951г.

Болезнь возникает несколько чаще у мужчин, чем у женщин (соотношение 1,5:1) преимущественно в возрасте 30-40 лет. В течение заболевания условно выделяют 3 фазы:

I. Продромальный период длится до 10 лет. Основные клинические проявления: аллергический ринит, поллиноз, астма;

II. Периферическая и тканевая эозинофилия (синдром Леффлера, эозинофильная пневмония, эозинофильный гастроэнтерит);

III. Системный васкулит. Можно выделить следующие основные клинические синдромы третьей фазы заболевания:

1. поражение легких в виде бронхиальной астмы, легочных инфильтратов и плевритов. Бронхиальная астма – основное проявление синдрома, характеризуется тяжелым течением с частыми приступами, нередко с присоединением легочной инфекции и развитием инфекционно-аллергической формы бронхиальной астмы и бронхоэктатической болезни. Легочные инфильтраты выявляют у 2/3 больных. Причина легочных инфильтратов – эозинофильная инфильтрация или некротизирующий васкулит и гранулемы. У трети больных выявляют плеврит с эозинофилией в плевральной жидкости;

2. поражение верхних дыхательных путей (аллергический ринит, синусит, полипоз носа);

3. поражение желудочно-кишечного тракта (эозинофильный гастроэнтерит, васкулит кишечника). Основные клинические симптомы: боли в животе, диарея, кровотечение. Возможны перфорация кишечника, перитонит.

4. поражение кожи (узелки, пурпура, эритема или крапивница);

5. поражение нервной системы (мононеврит, периферическая полинейропатия, инсульты, психические расстройства);

6. поражение почек (нефрит, чаще очаговый, артериальная гипертензия);

7. поражение сердца (перикардит, инфаркт миокарда, эндокардит Леффлера);

8. поражение суставов (артралгии, нестойкий полиартрит);

9. поражение мышц (миалгии или миозит).

При лабораторном исследовании в активную фазу болезни в анализах крови находят нормохромную анемию, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, характерно: повышение концентрации IgE, АНЦА и периферическая эозинофилия.

Постановке диагноза помогают классификационные критерии (Masi A.T. et al.,1990). Наличие у больного 4 любых критериев и более позволяет поставить диагноз с чувствительностью 85% и специфичностью 99%.

Критерий	Определение
1.Астма	Затруднение дыхания или диффузные хрипы при вдохе
2.Эозинофилия	Эозинофилия > 10%
3.Аллергия в анамнезе	Сезонная аллергия (аллергический ринит) или другие аллергические реакции (пищевая, контактная), за исключением лекарственной
4.Мононевропатия	Мононевропатия, множественная полинейропатия, мононевропатия или полиневропатия потипу перчаток (чулок)
5.Легочные инфильтраты	Мигрирующие или транзиторные легочные инфильтраты, выявляемые при рентгенологическом исследовании
6.Поражение придаточных пазух носа	Боли придаточных пазух носа или рентгенологические изменения
7.Внесосудистые эозинофилы	Скопление эозинофилов во внесосудистом пространстве (по данным биопсии)

Лечение СВ остается сложной и до конца не решенной проблемой: отсутствуют конкретные этиологические факторы болезни, трудности ранней диагностики приводят к хронизации и генерализации процесса.

Ведущая роль в настоящее время отводится патогенетической терапии (базисная терапия), которая включает:

1. неспецифическую иммуносупрессивную терапию (глюкокортикоиды, цитостатики)

2. препараты, селективно подавляющие отдельные иммунологические механизмы воспаления (моноклональные антитела, иммуноглобулины)

3. средства, влияющие на реологические свойства крови (антикоагулянты, антиагреганты, ангиопротекторы).

Выбор лекарственных препаратов обусловлен нозологической формой СВ (см. ниже), характером течения процесса, степенью активности, клинико-морфологической формой болезни, степенью функциональной недостаточности органов, наличием осложнений и сопутствующей патологии.

Глюкокортикоиды (ГКС) - препараты I ряда при СВ. Они назначаются для подавления иммунного воспаления в активную фазу болезни, в дальнейшем применяются для стабилизации патологического процесса. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов объясняется повышением проницаемости капилляров, блокадой синтеза цитокинов и угнетением миграции нейтрофилов в очаг воспаления, уменьшением синтеза простогландинов. Их иммунодепрессивное действие связано с подавлением активности и количества Т-лимфоцитов в периферической крови и уменьшением количества циркулирующих моноцитов.

Выбор начальной фазы препарата зависит от: нозологической формы, варианта течения, степени активности и т.д. Если планируется назначение высоких доз препаратов (100 мг/сутки и более), рекомендуется проведение перед этим внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном. Это позволяет назначить в дальнейшем меньшую пероральную дозу, чем планировалось исходно. Число приема препаратов в течение дня зависит от активности болезни. В активную фазу болезни рекомендуется многоразовый прием препаратов (3-4 раза). Один прием препарата в день или, тем более, через день в активную фазу болезни обычно не обеспечивает достаточного противовоспалительного эффекта. Перевод больного на однократный прием препарата (в утренние часы), интермиттирующий или альтерниирующий прием начинают при наступлении ремиссии заболевания. Снижение дозы глюкокортикоидов обычно проводят медленно по 1,25-2,5 мг преднизолона в 1-3 недели при отсутствии обострения болезни. Глюкокортикоиды при СВ применяют обычно перорально. Считается, что при переходе с перорального на парентеральное введение препарата необходимо увеличить дозу в 2-4 раза, так как при этом способе введения метаболизм препаратов усиливается и эффект становится кратковременным и недостаточным.

Пульс-терапия сверхвысокими («ударными») дозами кортикостероидов может быть применена при высокой степени активности заболевания, при генерализированном процессе, быстропрогрессирующем нефрите. Препарат выбора для пульс-терапии сверхвысокими дозами метипред в дозе 1000 мг/сутки внутривенно капельно на 100 мл физиологического раствора в течение 35-45 минут 3 дня подряд. С целью повышения эффективности терапии целесообразно использовать программное назначение «ударных» доз (1-3 г метипреда ежемесячно в течение 6-12 месяцев). Для большего лечебного эффекта пульс-терапию сочетают с однократным внутривенным введением циклофосфана в дозе 15 мг/кг обычно во 2-й день пульс-терапии.

Цитостатические препараты назначают при тяжелом прогрессирующем течении болезни, недостаточной эффективности глюкокортикоидов, или их плохой переносимости, прогрессирующем гломерулонефрите, поражениях центральной нервной системы и легких. Считается, что эти препараты влияют на биосинтетические реакции, необходимые для роста и размножения клеток за счет угнетения активности интерлейкина-1, снижение дефицита интерлейкина-2 и хемотаксиса нейтрофилов. Из цитостатиков при лечении СВ широко используют циклофосфан, азатиоприн, реже хлорбутин и метотрексат. При СВ обычно проводят сочетанную терапию глюкокортикоидами и цитостатиками. Иммунодепрессивное действие цитостатиков проявляется через 1-2 месяца от начала терапии.

Изучается роль Циклоспорина А, иммуноглобулина и моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов в лечении СВ.

Применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) обычно ограничивается облитерирующим тромбоангиитом, при котором нередко развиваются тромбофлебиты. Иногда требуется назначение препаратов этой группы при суставном синдроме.

К методам физического иммуномодулирования относятся экстакорпоральные процедуры (гемосорбция, плазмаферез), которые обычно применяют на фоне лечения глюкокортикоидами и цитостатиками у больных с тяжелым быстропрогрессирующим течением заболевания. Гипербарическая оксигенация успешно применяется с целью улучшения окислительно-восстановительных процессов, коллатерального кровообращения и трофики тканей.

Одно из ведущих направлений в терапии СВ принадлежит антикоагулянтам и антиагрегантам. Их применяют при венозных тромбозах, тромбогеморрагическом синдроме, венозном стазе (ливедо), ишемическом синдроме. Гепарин препятствуя образованию тромба и улучшая микроциркуляцию, влияет на плазменные и сосудистые факторы тромбообразования. Абсолютное показание к лечению гепарином - развитие ДВС-синдрома с дефицитом антитромбина III. Причем при коагулопатии потребления дефицит антитромбина III восполняется сочетанием гепарина со свежезамороженной или нативной плазмой, так как гепарин проявляет свое действие только при взаимодействии с антитромбином III. Гепарин назначают внутривенно, внутримышечно и подкожно. Внутримышечное введение менее желательно из-за быстрой инактивации препарата ферментами мышечной ткани. Наиболее продолжительный гипокоагуляционный эффект наблюдается при подкожном способе введения препарата. Внутривенно гепарин вводят каждые 4 часа, внутримышечно - каждые 6 часов, подкожно - через 12 часов. Дозы гепарина варьируют в зависимости от клинической ситуации. Начальная суточная доза обычно составляет 15.000-20.000 ЕД. Вводят гепарин под клиническим (экхимозы в местах инъекций гепарина) и лабораторным (время свертывания крови, уровень эндогенного гепарина, фибриногена, антитромбина III, данных этанолового и протаминсульфатного тестов) контролем. Показанием к снижению дозы гепарина или его отмене служат появление обширных кровоизлияний в местах инъекций и увеличение времени свертывания крови более, чем в 2 раза (относительно нормы). Длительность применения гепарина составляет от 7 до 20 дней, при нефритах - до 35 дней. Снижают дозу гепарина постепенно по 100 ЕД/кг/сутки. При дозе 100-160 ЕД/кг/сутки возможна полная отмена. Антикоагулянты непрямого действия применяют преимущественно у больных облитерирующим тромбангиитом после проведения терапии гепарином.

Антиагреганты препятствуют агрегации тромбоцитов путем влияния на уровень цАМФ, оказывают сосудорасширяющее действие, улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию. Антиагреганты назначают при вазоспастическом и ишемическом синдромах, ДВС-синдроме, синдроме гипервязкости, кожных проявлениях, трофических язвах кожи, поражении почек при СВ. Трентал назначают внутривенно капельно по 5-10 мл в 200 мл физиологического раствора № 10-15, с переходом на пероральный прием по 600-800 мг/сутки с последующим снижением (через 1-1,5 месяца) до 200-300 мг/сутки на длительное время. Доза курантила обычно составляет 150-200 мг/сутки.

При вовлечении в процесс венозных стволов применяют актовегин по 10 мл в 200 мл физиологического раствора № 10.

Для уменьшения вазоконстрикции используют периферические вазодилататоры и блокаторы медленных кальциевых каналов типа коринфара и его аналогов. Показаниями к назначению препарата служат: вазоспастический и ишемический синдромы, артериальная гипертензия, бронхоспастический синдром, коронариит. Препарат применяют по 30-40 мг/сутки, при необходимости суточная доза может быть увеличена до 60-80 мг.

Геморрагический васкулит.

1. Режим. Постельный режим назначается в период активности до стойкого исчезновения геморрагических высыпаний (в среднем от 3 до 4 недель). Нарушения постельного режима могут приводить к ортостатической пурпуре.

2. Диета. Рекомендуется гипоаллергенная диета с исключением яиц, шоколада, какао, кофе, цитрусовых, клубники, красных яблок, сдобы, консервированных продуктов. При абдоминальном синдроме назначается диета № 1, при нефрите - № 7.

3. Антиагреганты: курантил 3-5мг/кг/сутки, трентал 5-10 мг/кг/сутки в 3-4 приема, аспирин 5-10 мг/кг/сутки 1 раз утром, тиклонидин 250 мг 2-3 раза в день, агапурин 50-100 мг 3 раза в день. При выраженной и длительной гиперкоагуляции возможно назначение 2 антиагрегантов с различным механизмом действия. Препараты назначают в течение месяца, при нефрите - длительно до 6 месяцев, с повторными курсами в течение 2-3 месяцев.

4. Антикоагулянты: гепарин. При умеренно выраженной кожной пурпуре доза гепарина составляет 200-300 ЕД/кг/сутки, при распространенной кожной пурпуре и кожно-суставном синдроме - 300-400 ЕД/кг/сутки, при абдоминальном синдроме - до 500 ЕД/кг/сутки, при нефрите - 200-250 ЕД/кг/сутки. Длительность лечения гепарином 7-20 дней при нефрите - не менее 4-6 недель. При высоком уровне эндогенного гепарина и низком антитромбине III показано введение свежезамороженной плазмы, в дозе 10-20 мг/кг/сутки в 1-2 приема вместе с гепарином - 500 ЕД гепарина на 50 мл плазмы. При нефрите введение плазмы не показано.

5. ГКС: преднизолон. Назначают при тяжелом течении заболевания, распространенной кожной пурпуре с буллезными и некротическими элементами, при выраженном экссудативном компоненте высыпаний, абдоминальном синдроме, нефрите в суточной дозе 2мг/кг в течение 1-3 недель с последующим снижением по 5 мг каждые 2-3 дня при кожном и абдоминальном синдромах и каждые 5-7 дней при нефрите.

6. Цитостатические иммунодепрессанты: азатиоприн, циклофосфан. Назначают при нефрите - нефротической или смешанной формах, при неэффективности предыдущего лечения (пункты 3-5). Начальная доза азатиоприна 2мг/кг/сутки (не менее 6 недель), поддерживающая 1 мг/кг/сутки (не менее 6 месяцев). Циклофосфан назначается в начальной дозе 1-2 мг/кг/сутки.

7. Антибактериальная терапия (феноксиметилпенициллин, эритромицин, суммамед) назначается при сопутствующей инфекции с учетом переносимости препаратов, при упорном течении кожного синдрома как терапия ex uvantibus на 5-7 дней.

8. Антигистаминные препараты (диазолин, тавегил, перитол, фенкарол) показаны при наличии указания в анамнезе на связь между развитием заболевания и приемом лекарственного препарата, пищевого продукта. Суточная доза 2-4 мг/кг. Длительность приема 7-10 дней.

9. Энтеросорбция (полифепан 0,5-1 г/кг/сутки на 3 приема в течение 7-30 дней, либо энтеросорб, смекта, тиоверол, активированный уголь) применяется при кожной форме, нефрите с почечной недостаточностью. Механизм действия: связывание биологически активных веществ и токсинов в просвете кишечника.

10. НПВС назначают при кожно-суставной форме, выраженном воспалительном компоненте кожной пурпуры, сопровождающимся увеличением СОЭ, фибриногена, 2-глобулинов, при отсутствии показаний к ГКС.

11. Плазмаферез может быть эффективен при буллезно-некротических формах, упорном волнообразном течении кожного и/или абдоминального синдромов, рефрактерных к базисной терапии.

Узелковый полиартериит

1. ГКС (преднизолон) 1-2 мг/кг/сутки в течение 7-10 дней. При достижении положительного эффекта постепенное снижение дозы до поддерживающей.

2. Циклофосфан 1-2 мг/кг/сутки 10-14 дней, при быстропрогрессирующем течении васкулита 4 мг/кг/сутки 3 дня и 2 мг/кг/сутки 7 дней. Общая длительность лечения не менее 12 месяцев после достижения ремиссии. Затем дозу постепенно снижают по 25-50 мг каждые 2-3 месяца.

3. Комбинированная терапия ГКС и циклофосфаном назначается при отсутствии эффекта от ГКС, быстропрогрессирующем тяжелом течении васкулита.

4. Антиагреганты (см. выше), антикоагулянты, ангиопротекторы, периферические вазодилататоры.

5. Плазмаферез, гемосорбция.

6. Симптоматическая терапия, ингибиторы АПФ, нитраты, диуретики и др.).

Синдром Чарга-Стросса

1. ГКС. Начальная доза преднизолона 40-60 мг/сутки в течение 4 недель с постепенным снижением до поддерживающей (10-15 мг/сутки). Лечение проводят не менее 12 месяцев.

2. Комбинированная терапия ГКС и циклофосфаном назначается при отсутствии эффекта от ГКС при тяжелом течении болезни.

3. Антиагреганты.

4. При быстропрогрессирующем течении показан плазмаферез.

5. Симптоматическая терапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ СТУДЕНТОВ:

1. составить алгоритм диагностического поиска при СВ.

2. выписать основные синдромы при при ГемВ, УП, сЧС.

3. Выписать диагностические критерии ГемВ, УП, сЧС.

4. Отметить принципы, схемы, препараты и методы базисной терапии при ГемВ, УП, сЧС. Обратить внимание на побочные действия и осложнения базисных препаратов.

5. Выписать рецепты: гепарин, трентал, курантил, циклофосфан, метипред, преднизолон.

6. Решить ситуационную задачу больного с СВ: выделить синдромы, поставить клинический диагноз согласно существующей классификации с обоснованием, назначить план обследования и лечения с обоснованием.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

Основная:

1)«Внутренние болезни»: учебник для студентов медицинских вузов в 2-х томах/под ред. Н.А. Мухина. М.:» ГЭОТАР-Медиа» в 2 –х томах, 2011 г.

Дополнительная:

1) Ревматология. Национальное руководство/ Под редакцией Е.Л. Насонова, В.А Насоновой. М.: 2008.

2) Ивашкин В.Т., Ивашкина Н.Ю., Баранская Е.К. Рациональная фармакотерапия ревматологических заболеваний: руководство. – Изд-во «Литтера», 2011.

4) Симонова О.В., Немцов Б.Ф. Системные васкулиты (учебное пособие). Киров 2009.

5) Симонова О.В., Немцов Б.Ф. Глюкокортикоиды в клинической практике. Киров, 2008г.

Методические рекомендации подготовлены:

профессор кафедры госпитальной терапии, д.м.н. Симонова О.В._________________

Методические указания утверждены на заседании кафедры №_4__ от «21.11.12 г»

Зав. кафедрой:_______________________(проф., д.м.н. Немцов Б.Ф.)