1. Общие цели лечения

а. Половое развитие больной резко опережает ее интеллектуальное развитие. В результате затрудняется общение со сверстниками, нарушается формирование личности. Если появляются овуляторные циклы, больная может забеременеть. Раннее развитие сексуальности повышает риск беременности. Поэтому необходимо задержать половое созревание, остановить менархе и добиться обратного развития вторичных половых признаков.

б. Избыток половых гормонов, особенно эстрадиола, вызывает не только ускорение роста длинных костей, но и преждевременное закрытие эпифизарных зон роста. В детстве больные выше своих сверстников, а в зрелом возрасте им угрожает низкорослость. Поэтому при лечении надо стремиться снизить скорость роста до возрастной нормы.

2. Психологическая помощь включает половое воспитание больной и беседы с родственниками о причинах и проявлениях болезни и о планах ее лечения.

3. Этиологическое лечение

а. Удаление гормонально-активных опухолей ЦНС, яичников или надпочечников, а также эктопических ЛГ- или ФСГ-секретирующих опухолей.

б. Если причина — прием гонадотропных или стероидных гормонов, их отменяют.

в. При первичном гипотиреозе заместительная терапия тиреоидными гормонами подавляет избыточную секрецию тиролиберина и ТТГ; одновременно замедляется половое развитие, а его симптомы исчезают.

4. Медикаментозное лечение истинного преждевременного полового развития должно быть направлено на подавление импульсной секреции гонадотропных гормонов. Ранее с этой целью использовали медроксипрогестерона ацетат, даназол и ципротерона ацетат. С помощью этих препаратов удавалось прекратить менструации, но не удавалось нормализовать рост и вызвать обратное развитие вторичных половых признаков. Поэтому в последнее время для лечения истинного преждевременного полового развития все шире применяют аналоги гонадолиберина.

В. Гетеросексуальное преждевременное половое развитие. После излечения врожденной гиперплазии коры надпочечников вирилизация исчезает. Если вирилизация вызвана опухолью надпочечника или яичника, показано хирургическое вмешательство.

Задержка полового развития

Главные признаки задержки полового развития — это отсутствие телархе и адренархе к 13 годам и отсутствие менархе к 15 годам. Если половое развитие начинается своевременно, но в течение 5 лет менструации не наступают, говорят об изолированной задержке менархе. Кроме того, выделяют неполное половое развитие. Оно характеризуется своевременным появлением одних и отставанием других вторичных половых признаков и, как правило, задержкой менархе. Задержка полового развития, изолированная задержка менархе и неполное половое развитие обусловлены дефицитом половых гормонов — гипогонадизмом.

Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм

А. Этиология и патогенез. Первичный гипогонадизм вызван врожденными или приобретенными заболеваниями яичников. Отличительный признак первичного гипогонадизма — повышенный уровень ЛГ и ФСГ.

Б. Синдром Тернера — самая частая причина первичного гипогонадизма. Встречается только у девочек. Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и внутренних органов. Важнейшие признаки: низкорослость и дисгенезия или полное отсутствие яичников (на их месте находят недифференцированные тяжевидные зачатки, не содержащие фолликулов). Другие признаки: короткая шея с крыловидными складками; характерное «старушечье» лицо; микрогнатия; оттопыренные, низко расположенные уши; готическое небо; низкая линия роста волос на затылке; бочкообразная или плоская грудная клетка; широко расставленные, недоразвитые соски; непропорционально маленькие ноги, О-образное искривление рук (деформация локтевых суставов), X-образное искривление ног; лимфатические отеки кистей и стоп; множественные пигментные невусы; уплощенные ногти на руках.

Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм. Различают преходящий и хронический дефицит гонадотропных гормонов. Преходящий дефицит наблюдается при конституциональной задержке полового развития, недоедании и после тяжелых заболеваний. Хронический дефицит обусловлен врожденными и приобретенными заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы.

А. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов. Под этим названием объединяют группу заболеваний, которые характеризуются пониженными уровнями ЛГ и ФСГ в сыворотке и нормальными уровнями других гормонов аденогипофиза и проявляются гипогонадизмом. Почти всегда причиной изолированного дефицита гонадотропных гормонов является патология гипоталамуса и лишь в редких случаях — патология аденогипофиза. Врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов гипоталамической природы может быть самостоятельным заболеванием, но чаще сочетается с другими аномалиями развития: голопрозэнцефалией, односторонней агенезией почки, нейросенсорной тугоухостью.

Б. Синдром Кальмана. Это самый распространенный вариант изолированного дефицита гонадотропных гормонов и самая частая причина врожденного вторичного гипогонадизма. Синдром Кальмана обусловлен пороками развития переднего мозга, в частности — нарушением миграции гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус. Эти анатомические аномалии приводят к дефициту гонадолиберина или к нарушению ритма его секреции. В результате нарушается секреция эстрогенов. Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное. Клинические проявления: задержка полового развития или изолированная задержка менархе, нарушения обоняния (аносмия или гипосмия). У некоторых больных наблюдаются тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии, например расщелины твердого неба. Биохимические признаки: сниженные уровни ЛГ и ФСГ. Синдром Кальмана чаще встречается у мальчиков.

Изолированная задержка менархе (изолированная первичная аменорея)

Изолированная задержка менархе может быть вызвана как первичным, так и вторичным гипогонадизмом. Распространенная причина изолированной задержки менархе — тестикулярная феминизация.

Б. Тестикулярная феминизация. Это заболевание, называемое также синдромом полной резистентности к андрогенам, обусловлено нарушением действия тестостерона. Причина — отсутствие или структурные дефекты рецепторов андрогенов в клетках-мишенях. Кариотип при тестикулярной феминизации мужской (46,XY), но фенотип женский, поскольку во внутриутробном периоде не развиваются наружные мужские половые органы, а в пубертатном периоде — вторичные мужские половые признаки.

Неполное половое развитие. При неполном половом развитии появляются отдельные вторичные половые признаки, но затем их формирование замедляется. Удлиняется период между началом полового созревания и наступлением менархе. Неполное половое развитие чаще конституциональное (вариант нормы), но может быть вызвано первичным или вторичным гипогонадизмом. Неполное половое развитие следует отличать от позднего наступления менархе (вариант нормы). Даже у здоровых девочек менархе может наступить через 5 лет после начала полового развития и даже позже, причем фертильность в зрелом возрасте не нарушается. Вариантом нормы считаются и нерегулярные или редкие менструации и ановуляторные циклы в течение трех и более лет после наступления менархе.

Нарушения полового развития у мальчиков

Анорхия. Это врожденное отсутствие яичек у ребенка с генотипом 46,XY. Анорхия встречается у 3—5% мальчиков с отсутствием яичек в мошонке.

А. Этиология и клиническая картина. Чаще всего анорхия обусловлена агенезией яичек из-за нарушения синтеза тестостерона на 9—11-й неделях эмбриогенеза. В таких случаях фенотип у ребенка женский (поскольку мужские наружные половые органы в отсутствие тестостерона не развиваются). Другая причина анорхии — это атрофия яичек вследствие их перекрута или нарушения кровоснабжения на поздних сроках беременности. Фенотип новорожденного мужской (имеются половой член и мошонка); иногда отмечается микропения.

Б. Ведение больных. Ребенку с женскими наружными половыми органами назначают эстрогены и проводят реконструктивные операции. Ребенку с мужскими наружными половыми органами назначают заместительное лечение андрогенами.

Крипторхизм.

Ложный крипторхизм обусловлен повышенным кремастерным рефлексом. В норме этот рефлекс у новорожденных отсутствует. Характерные особенности ложного крипторхизма: мошонка симметричная, развита нормально; яичко обнаруживается в области наружного пахового кольца или в нижней трети пахового канала и легко низводится при пальпации.

Истинный крипторхизм. Яички могут располагаться в брюшной полости (10%), в паховом канале (20%) или в углублении под апоневрозом наружной косой мышцы живота в области наружного пахового кольца (40%). В остальных случаях опусканию яичка препятствует соединительнотканный тяж между наружным паховым кольцом и входом в мошонку.

Эктопия яичка. Яичко проходит через паховый канал, но располагается не в мошонке, а в промежности, на медиальной поверхности бедра, передней брюшной стенке или дорсальной поверхности полового члена (редко). Лечение всегда хирургическое. Большинство больных даже после лечения бесплодны.

Принципы лечения. Лечение не начинают до 9-месячного возраста, поскольку яички могут самопроизвольно опуститься в мошонку.

1. Медикаментозное лечение. Чаще всего используют человеческий ХГ. Препарат назначают в/м в дозах 500—3000 ед 2 раза в неделю; лечение продолжают 5 нед. Считается, что человеческий ХГ вызывает опускание яичек у 50% больных.

2. Хирургическое лечение. Если к 2-летнему возрасту медикаментозное лечение оказалось безуспешным, показана орхипексия. Абсолютными показаниями к хирургическому вмешательству при крипторхизме являются заворот, ущемление, злокачественное новообразование яичка, эктопия яичка, паховая грыжа.

Микропения.

Микропенией называют аномалию полового члена, при которой его длина более чем на 2,5 стандартного отклонения меньше средней длины полового члена здоровых мальчиков соответствующего возраста. Микропения может быть изолированной или сочетаться с другими нарушениями полового развития, например с крипторхизмом.

Гинекомастия.

Гинекомастия — это увеличение молочных желез у мужчин. Гинекомастия может быть физиологической и патологической, двусторонней (симметричной или асимметричной) и односторонней. Псевдогинекомастией называют увеличение молочных желез, обусловленное разрастанием жировой клетчатки в молочных железах либо опухолью.

Задержка полового развития.

Определение. Задержка полового развития у мальчиков — это отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (это средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения).

1. Конституциональная задержка роста и полового развития — это вариант нормы. Она обусловлена запаздыванием активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Из-за низкого уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона половое развитие начинается в 15 лет и позже.

2. Любые хронические системные заболевания могут вызвать задержку роста, созревания скелета и полового развития. К таким заболеваниям относятся в первую очередь ХПН, муковисцидоз, целиакия, бронхиальная астма, хронические воспалительные заболевания кишечника, тяжелый гипотиреоз. Задержка полового развития при нервной анорексии объясняется нарушением импульсной секреции гонадолиберина.

3. Вторичный гипогонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность). При вторичном гипогонадизме половое развитие начинается с большим опозданием и протекает замедленно либо начинается, но не завершается. У больных высок риск бесплодия.

а. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов почти всегда обусловлен хронической недостаточностью гонадолиберина и лишь в редких случаях — недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза.

1) Синдром Кальмана. Главные компоненты — вторичный гипогонадизм и аносмия или гипосмия. У некоторых больных наблюдаются цветовая слепота и тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии. Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. Причина аномалий при синдроме Кальмана — нарушение импульсной секреции гонадолиберина в гипоталамусе. В отличие от гипопитуитаризма, при синдроме Кальмана после многократного введения гонадолиберина уровни ЛГ и ФСГ в крови повышаются. У больных выявлены дефекты гена, контролирующего миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус, но дефекты гена гонадолиберина не обнаружены.

2) Синдром Паскуалини (синдром фертильного евнуха) — очень редкое заболевание, характеризующееся изолированным дефицитом ЛГ. У больных евнухоидное телосложение; яички нормального размера, дифференцированные клетки Лейдига отсутствуют или их очень мало, но сперматогенез не нарушен. Биохимические признаки: базальный и стимулированный гонадолиберином уровни ЛГ снижены или на нижней границе нормы; уровни ФСГ нормальные; уровень тестостерона слегка ниже нормы. Результаты пробы с ХГ нормальные. Предполагают, что синдром Паскуалини обусловлен частичным дефицитом гонадолиберина. Некоторые эндокринологи считают, что это не отдельная нозологическая форма, а вариант синдрома Кальмана.

б. Идиопатический гипопитуитаризм. Под этим названием объединяют несколько спорадических и наследственных заболеваний. Врожденный идиопатический гипопитуитаризм проявляется у новорожденных тяжелой гипогликемией, гипонатриемией и поражениями печени, напоминающими гепатит. Почти всегда наблюдается микропения. Идиопатический гипопитуитаризм у мальчиков старшего возраста в 50—60% случаев бывает следствием родовой травмы и гипоксии. При МРТ обнаруживают гипоплазию или отсутствие аденогипофиза, разрыв ножки гипофиза или эктопию нейрогипофиза. Биохимические признаки: множественный дефицит гормонов аденогипофиза; функция нейрогипофиза не нарушена. Секреторная реакция аденогипофиза на либерины неодинакова у разных больных и зависит от возраста.

в. Заболевания ЦНС, нарушающие функцию гипоталамуса и гипофиза:

4. Первичный гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность). Первичный гипогонадизм может быть врожденным (при некоторых наследственных синдромах) и приобретенным. В обоих случаях дефицит тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ, однако это повышение обычно выявляется только в подростковом возрасте.

а. Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47,XXY. Возможны и другие кариотипы, а у 10% больных выявляется мозаицизм 46,XY/47,XXY.. Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. Половой член и яички уменьшены, телосложение евнухоидное, имеются гинекомастия и умеренная задержка психического развития. Больные предрасположены к сахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы и раку молочной железы.

б. Синдром Нунан встречается у 1 из 8000 новорожденных (у 1 из 16 000 мальчиков); кариотип нормальный. Наследование аутосомно-доминантное. По основным клиническим проявлениям (крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отеки кистей и стоп) синдром Нунан весьма сходен с синдромом Тернера. Другие признаки синдрома Нунан: птоз, впалая грудная клетка, пороки правых отделов сердца (стеноз легочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков встречается крипторхизм или микропения.

в. Приобретенный первичный гипогонадизм (приобретенная тестикулярная недостаточность). Самые частые причины:

1) Вирусный орхит (наиболее распространенные возбудители — вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки B и ECHO-вирусы).

2) Противоопухолевые средства, особенно алкилирующие вещества и метилгидразины, повреждают клетки Лейдига и сперматогенные клетки. В препубертатном возрасте эти клетки находятся в состоянии покоя, поэтому они менее чувствительны к цитотоксическому действию противоопухолевых препаратов. Напротив, в пубертатном и особенно в постпубертатном периоде эти препараты могут вызвать необратимые изменения сперматогенного эпителия.

3) Направленное облучение также повреждает сперматогенный эпителий.

4) Функция яичек нарушается после приема больших доз циклофосфамида и облучения всего тела при подготовке к трансплантации костного мозга.

Преждевременное половое развитие.

Преждевременное половое развитие — это появление некоторых или всех вторичных половых признаков у мальчика младше 9 лет. Несвоевременное половое и физическое развитие может привести к поведенческим и эмоциональным расстройствам и к нарушению социальной адаптации. Серьезное осложнение преждевременного полового развития — низкорослость, так как из-за быстрого созревания скелета преждевременно закрываются эпифизарные зоны роста.