ГБОУ ВПО «КИРОВСКАЯ ГМА»

МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ России

КАФЕДРА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

Д Л Я С Т У Д Е Н Т О В

6 Курса лечебного факультета

специальность «ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО»

дисциплине «ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ»

по внеаудиторной работе самостоятельной работе

ТЕМА: «Критерии диагностики, алгоритм диагностического поиска, тактика врача при лихорадке неясной этиологии. Эпидемиологические особенности, ранняя и дифференциальная диагностика заболеваний, пртекающих с высокой лихорадкой в клинике инфекционных заболеваний. Полиорганная недостаточность (сепсис). Критерии диагностики, алгоритм диагностического поиска, тактика врача притромбогеморрагическом синдроме.»

Киров - 2011

Цель: Способствовать созданию, закреплению, формированию знаний и умений по теме; углубить сведения о патогенезе лихорадки; повторить классификацию лихорадок по различным критериям; научить правильной и ранней диагностике заболеваний, сопровождающихся повышением температуры тела (сепсис) и тромбогеморрагическим синдромом, грамотно проводить их взаимную дифференциацию; тактике обследования больных с лихорадкой и тромбогемморагическом синдроме на догоспитальном и госпитальном этапах; повторить и закрепить принципы ведения лихорадящих больных в стационаре, характер лечебных мероприятий, правила выписки и диспансерного наблюдения таких пациентов.

Задачи: Рассмотреть механизм возникновения лихорадки; выделить основные типы лихорадок; уточнить клинико-лабораторные, эпидемиологические признаки основных групп заболеваний, протекающих с лихорадкой; изучить дифференциально-диагностические проявления заболеваний, наиболее часто сопровождаются развитием температурной реакции; тромбогеморрагического синдрома, обучить студентов грамотно интерпретировать результаты дополнительных исследований; научиться правильной тактике ведения больных с лихорадкой и тромбогеморрагическим синдромом на догоспитальном и госпитальном этапах; усвоить алгоритм дифференциально-диагностического поиска при лихорадке, тромбогеморрагическом синдроме.

Студент должен знать

До изучения темы (базисные знания)

1. Понятие «лихорадка», ее роль в жизнедеятельности организма человека (патофизиология).

2. Механизм развития лихорадки. Звенья патогенеза лихорадки.

3. Антипиретическая система макроорганизма, ее составные части, физиологическая роль.

4. Термофизиологические понятия «ядро», «оболочка». Нормальные значения температуры тела человека.

5. Гипертермия. Основные отличия гипертермии от лихорадки.

6. Характер реакции органов и систем на повышение температуры тела.

7. Стадии лихорадки.

8. Виды лихорадок: классификация лихорадок и лихорадочных кривых по различным принципам (абсолютного значения, длительности, периодичности, вида кривой и др.).

9. Группы заболеваний человека, сопровождающиеся повышением температуры тела.

1. 10. Понятие «тромбогеморрагический синдром», его роль в жизнедеятельности организма человека (патофизиология).

11. Механизм развития тромбогеморрагического синдрома. Звенья патогенеза тромбогеморрагического синдрома.

12.Микробиологическая характеристика возбудителей заболеваний, протекающих с развитием тромбогеморрагического синдрома (геморрагические лихорадки, ВИЧ-инфекция,менингококковая инфекция, дифтерия, вирусные гепатиты). Антигенные свойства возбудителя.

13.Патофизиологические изменения в организме при геморрагических лихорадках, ВИЧ-инфекции,менингококковой инфекции, дифтерии, вирусных гепатитах приводящих к развитию тромбогеморрагического синдрома. Патоморфологическая характеристика изменений на коже, внутренних органах при геморрагических лихорадках, ВИЧ-инфекции,менингококковой инфекции, дифтерии, вирусных гепатитах (пат. физиология и нормальная физиология).

14.Бактериологические и серологические методы лабораторной диагностики геморрагических лихорадкок, ВИЧ-инфекции,менингококковой инфекции, дифтерии, вирусных гепатитов (микробиология).

После изучения темы

1. Понятие «лихорадка», ее роль в жизнедеятельности организма человека. Механизм развития лихорадки. Звенья патогенеза лихорадки

2. Антипиретическая система макроорганизма, ее составные части, физиологическая роль. Термофизиологические понятия «ядро», «оболочка». Нормальные значения температуры тела человека. Границы физиологических колебаний температуры.

3. Гипертермия. Основные отличия гипертермии от лихорадки.

4. Характер реакции органов и систем на повышение температуры тела.

5. Стадии лихорадки.

6. Виды лихорадок: классификация лихорадок и лихорадочных кривых по различным принципам (абсолютного значения, длительности, периодичности, вида кривой и др.).

7. Понятие «лихорадка неясного генеза», критерии ее установления.

8. Группы заболеваний человека, сопровождающиеся повышением температуры тела.

9. Основные дифференциально-диагностические критерии инфекционных и неинфекционных лихорадок, эпидемиология.

10. Краткая клинико-лабораторная характеристика специфических вирусных инфекций, сопровождающихся лихорадкой (ВИЧ-инфекция, герпетическая инфекция, инфекционный мононуклеоз и др.)

11. Отличительные признаки специфических бактериальных инфекций, протекающих в сочетании с лихорадкой (брюшной тиф, паратифы А и В, иерсиниозы, менингококковая инфекция, скарлатина, туляремия, туберкулез, лептоспироз и др.).

12. Дифференциально-диагностические проявления хламидиозов, микоплазмозов, риккетсиозов и инфекционных болезней, характеризующихся наличием лихорадки (орнитоз, микоплазмоз, сыпной тиф, болезнь Брилля, Q-лихорадка и др. риккетсиозы).

13. Краткое клинико-эпидемиологическое и лабораторное описание нозологии из группы гельминтозов, протозоозов и грибковых инфекций, наиболее часто встречающихся у человека и протекающих с повышением температуры тела.

14. Эпидемиология, клиника, лабораторные симптомы сепсиса и бруцеллеза. Дифференциально-диагностические критерии.

15. Основные клинико-лабораторные черты туберкулеза как лихорадочного заболевания.

16. Краткая характеристика неспецифических инфекционных заболеваний, характеризующихся наличием лихорадки (инфекционный эндокардит, гнойный тромбофлебит, аневризма, болезни органов дыхания, брюшной полости, мочевыделения, кожи, подкожной клетчатки, опорно-двигательного аппарата).

17. Отличительные дифференциальные признаки онкологических заболеваний как одной из причин повышения температуры тела.

18. Клинико-лабораторные проявления системных заболеваний соединительной ткани (СКВ, системная склеродермия, дерматомиозит и др.), ревматоидного артрита, ревма­тизма как патологий, протекающих с повышением температуры тела.

19. Диагностические критерии системных васкулитов (узелковый периартериит, болезнь Такаясу, облитерирующий тромбангити др.) как заболеваний, сопровождающихся лихо­радкой.

20. Группы лекарственных препаратов, способных вызвать нарушение терморегуляции и лихорадку. Искусственно вызванная лихорадка. Конституциональная лихорадка. Гипоталамический синдром. Особенности лихорадки у пожилых людей. Краткая характери­стика перечисленных состояний.

21. Порядок обследования лихорадящих больных. Структура диагностического поиска и его этапы при наличии у больного лихорадки (до его госпитализации в стационар и во вре­мя пребывания в нем).

22. Немедикаментозные и лекарственные способы купирования лихорадки.

23. Группы заболеваний человека, сопровождающиеся тромбогеморрагическим синдром (геморрагические лихорадки, ВИЧ-инфекция,менингококковая инфекция, дифтерия, вирусные гепатиты).

24. Основные дифференциально-диагностические критерии инфекционных и неинфекционных заболеваний, приводящих к развитию тромбогеморрагического синдрома, эпидемиология.

25. Краткая клинико-лабораторная характеристика специфических вирусных и бактериальных инфекций, сопровождающихся развитием тромбогеморрагического синдрома (геморрагические лихорадки, ВИЧ-инфекция,менингококковая инфекция, дифтерия, вирусные гепатиты).

26. Эпидемиология, клиника, лабораторные симптомы заболеваний, сопровождающихся развитием тромбогеморрагического синдрома. Дифференциально-диагностические критерии.

27. Клинико-лабораторные проявления терапевтической, хирургической патологий, протекающих с развитием тромбогеморрагического синдрома.

28. Способы купирования тромбогеморрагического синдрома.

29. Основные патогенетические механизмы развития симптомов и синдромов при заболеваниях, протекающих с развитием тромбогеморрагического синдрома.

30. Правила выписки и диспансерное наблюдение.

Студент должен уметь

1. Соблюдать основные правила поведения у постели больных с лихорадкой, заболеваниями протекающими с развитием тромбогеморрагического синдрома (геморрагические лихорадки, ВИЧ-инфекция,менингококковая инфекция, дифтерия, вирусные гепатиты) правильно размещать больных в стационаре.

2. Подробно собрать жалобы. Грамотно интерпретировать анамнестические данные с целью исключения ошибки в предварительном определении причины лихорадки, тромбогеморрагического синдрома

3. Правильно определить и отразить графическим способом тип лихорадки, имеющейся у конкретного больного, тромбогеморрагический синдром Грамотно использовать полученные сведения в установлении наиболее вероятной причины лихорадки, тромбогеморрагического синдрома.

4. Детально собрать эпидемиологический анамнез, выявить возможные пути и факторы заражения с целью исключения или подтверждения возможности инфекционного заболевания как одной из основных причин развития лихорадки, тромбогеморрагического синдрома

5. Уточнить анамнез болезни и жизни больного, тщательно собрать сведения о перенесенных заболеваниях. Обратить внимание на наличие вредных привычек, особенно внутривенного употребления наркотических веществ. Выявить отягощенную наследственность, детализировать лекарственный анамнез.

6. Тщательно собрать анамнез заболевания у пациента, составить хронокарту болезни.

7. Осмотреть больного, сгруппировать обнаруженные симптомы в комплексы (синдромы). Грамотно отразить результаты осмотра в клинической истории болезни.

8. Поставить предварительный диагноз и обосновать его с учетом выделенных синдромов.

9. Составить план дополнительного обследования на предмет подтверждения клинического диагноза (общеклинические лабораторные, биохимические, инструментальные методы). Обосновать использование специфических методов диагностики с целью этиологической верификации клинического диагноза.

10. Правильно интерпретировать полученные данные дополнительных методов обследования (общеклинических лабораторных, биохимических, инструментальных, серологических, молекулярно-биологических и др.).

11. Грамотно сформулировать окончательный клинический диагноз согласно действующей классификации.

12. Провести дифференциальную диагностику с двумя-тремя отдельными нозологиями, наиболее близким по своим клинико-лабораторным проявлениям к заболеванию у конкретного больного.

13. Назначить комплексное лечение. Назначение медикаментов производить с учетом этиологии, патогенетической фазы, тяжести, наличия осложнений заболевания, пола, возраста пациента, преморбидного фона, сопутствующей патологии и др.

14. Совместно с лечащим врачом уточнить критерии выписки конкретного пациента, определить круг мероприятий по его диспансеризации, назначить врачебные рекомендации. Знать длительность наблюдения, кратность контрольных врачебных осмотров, необходимых дополнительных исследований реконвалесцента.

Задания для самостоятельной внеаудиторной работы студентов по указанной теме:

1) Ознакомиться с теоретическим материалом по теме занятия с использованием рекомендуемой учебной литературы.

2) Ответить на вопросы для самоконтроля.

3) Проверить свои знания с использованием тестового контроля.

4)Выполнить практические задания.

1) Ознакомиться с теоретическим материалом по теме «Дифференциальный диагноз заболеваний, протекающих с тромбогеморрагическим синдромом» (геморрагические лихорадки, ВИЧ-инфекция,менингококковая инфекция, дифтерия, вирусные гепатиты) с использованием рекомендуемой основной и дополнительной учебной литературы.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Актуальность проблемы.

Тромбогеморрагический синдром (греч. thrombos сгусток крови + haimorrhagia кровотечение; синоним: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, ДВС-синдром) — универсальное неспецифическое нарушение системы гемостаза. Характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови с образованием в ней множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток крови (тромбоцитов, эритроцитов), блокирующих микроциркуляцию в жизненно важных органах и вызывающих в них глубокие функционально-дистрофические изменения; активацией и истощением плазменных ферментных систем (свертывающей, фибринолитической, каликреин-кининовой) и тромбоцитарного гемостаза (тромбоцитопения потребления); сочетанием микротромбирования кровеносных сосудов с выраженной кровоточивостью.

Процесс имеет острое (молниеносное), подострое и хроническое (затяжное) течение. Острое и подострое течение наблюдается при всех видах шока, травмах (например, при синдроме длительного сдавления), термических и химических ожогах, остром внутрисосудистом гемолизе (в т.ч. при переливании несовместимой крови и массивных гемотрансфузиях). тяжелых инфекциях и сепсисе, массивных деструкциях и некрозах в органах, при ряде форм акушерско-гинекологической патологии (эмболии сосудов матери околоплодными водами, криминальные аборты, инфекционно-септические осложнения в родах и при прерывании беременности, массаж матки на кулаке и др.), при большинстве терминальных состояний, а также при укусах змей.

Хроническое течение наблюдается при инфекционных, иммунных (системная красная волчанка и др.), опухолевых заболеваниях (лейкозы, рак), васкулитах, при обезвоживании организма, массивном контакте крови с чужеродной поверхностью (экстракорпоральное кровообращение, хронический гемодиализ, протезы магистральных сосудов и клапанов сердца и др.), хроническом гемолизе, персистирующих вирусных заболеваниях.

Различают следующие основные фазы Т. с.: фазу повышенной свертываемости крови, множественного микротромбообразования и блокады микроциркуляции в органах; переходную фазу из гиперкоагуляции в гипокоагуляцию с разнонаправленными сдвигами в различных коагуляционных тестах (см. Свертывающая система крови, Коагулограмма) при сохраняющейся ишемии и дисфункции органов и развитии кровоточивости; фазу гипокоагуляции и профузных геморрагий (кровоподтеки, гематомы, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагии из мест инъекций, операционных швов, скопления крови в брюшной и плевральной полостях и т.д.), в которой возможна полная несвертываемость крови; восстановительный период с остаточными явлениями органной недостаточности.

При остром течении Т. с. первая и отчасти вторая фазы нередко кратковременны и остаются незамеченными врачами, при этом Т. с. диагностируется в фазе гипокоагуляции и профузных геморрагий. При подостром течении и в процессе лечения возможны повторные чередования разных фаз, а при хроническом — длительная стабилизация процесса в первых двух фазах. При остром и подостром течении активируются и прогрессивно истощаются не только некоторые факторы свертывания крови. но и важнейшие физиологические антикоагулянты (антитромбин Ш, белки С и S), компоненты фибринолиза (плазминоген и его активаторы) и калликреин-кининовой системы (прекалликреин, высокомолекулярный кининоген); прогрессирует тромбоцитопения потребления, играющая важную роль в поддержании и усилении кровоточивости. Содержание фибриногена в крови при остром течении Т. с. снижается, однако при токсикозах беременности, инфекционно-септических процессах, инфарктах органов и онкологической патологии его содержание часто повышено. При хроническом течении Т. с. обычно выявляется также гипертромбоцитоз.

Клиническая картина Т. с. складывается из симптомов основной патологии (инфекционных болезней, сепсиса, шока и т.д.) и проявлений самого Т. с. — тромбозов и (или) геморрагий разной локализации, а также симптомов ишемии и дисфункции органов; легочной недостаточности (частое дыхание, удушье, цианоз), недостаточности почек (олигурия, белок и эритроциты в моче, анурия) или проявлений печеночно-почечной недостаточности (желтуха, гипербилирубинемия в сочетании с дисфункцией почек), надпочечниковой недостаточности (нестабильная гемодинамика), маточных и желудочно-кишечных кровотечений и др. Характерно сочетание этих признаков с тромбозами и геморрагиями. Исследование системы гемостаза выявляет разнонаправленные сдвиги с признаками внутрисосудистого свертывания крови и тромбинемии (положительные этаноловый, протаминсульфатный или ортофенантролиновый тесты, тест склеивания стафилококков в сыворотке крови, повышенное содержание в плазме крови продуктов фибринолиза, повышенное содержание в крови поврежденных, фрагментированных эритроцитов, тромбоцитопения потребления и др.). Совокупность причинных факторов и перечисленных клинических и лабораторных признаков обеспечивает надежную диагностику тромбогеморрагического синдрома.

Лечение проводится в отделениях реанимации или в палатах интенсивного наблюдения. Оно включает меры, направленные на устранение причины Т. с., своевременную и полноценную терапию основного заболевания, ликвидацию проявлений шока, нарушений дыхания, гемодинамики, сдвигов водно-электролитного баланса. В патогенетическую терапию острого и подострого Т. с. входят массивные трансфузии свежезамороженной плазмы (при тяжелых интоксикациях после плазмафереза) при одновременном введении гепарина (внутривенно и подкожно) в суточной дозе от 15 000 до 40 000 ЕД, кровезаменителей (реополиглюкина, гемодеза, 5% раствора глюкозы и др.), стимуляция диуреза (фуросемид внутривенно, дофамин подкожно). При необходимости используют искусственную вентиляцию легких. При массивных деструктивных процессах и значительной несвертываемости крови трансфузии свежезамороженной плазмы (под прикрытием гепарина в малых дозах) сочетают с повторными внутривенными (капельно) введениями антипротеаз в больших дозах — контрикала (до 300 000 — 500 000 ЕД в сутки) и трансфузиями тромбоцитной массы, что часто позволяет купировать кровотечения в фазе гипокоагуляции и профузных геморрагий. При шоке в инфузируемые растворы вводят глюкокортикоиды (преднизолон 60—80—120 мг или метилпреднизолон — до 500 мг в сутки). Для усиления микроциркуляции в органах назначают пентоксифиллин (трентал) по 100 мг в 5 мл любого инфузируемого раствора. При выраженной анемизации (снижение гематокритного числа, содержания гемоглобина в крови) вслед за кровезаменителями и свежезамороженной плазмой (не менее 500 мл) проводят трансфузии эритроцитной массы или свежей донорской крови (срок хранения не более 6 ч).

Профилактика Т. с. предусматривает максимальное снижение травматичности при оперативных вмешательствах, предупреждение и своевременное лечение инфекционно-септических осложнений, использование мер защиты от внутрибольничной инфекции, адекватный и своевременный контроль за эффективностью дыхания, состоянием гемодинамики, водно-электролитным и кислотно-щелочным балансом, полноценное лечение заболеваний, потенциально опасных по развитию тромбогеморрагического синдрома.

Группа геморрагических лихорадок включает острые лихорадочные заболевания вирусной этиологии, в патогенезе и клинических проявлениях которых ведущую роль играет поражение сосудов, приводящее к развитию тромбогеморрагического синдрома.

Впервые в качестве самостоятельной нозологической формы геморрагическую лихорадку (геморрагический нефрозонефрит) описал в 1941 г. А. В. Чурилов (профессор кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии). В последующие годы был описан целый ряд геморрагических лихорадок в различных странах мира. В группу геморрагических лихорадок были включены некоторые болезни, которые были описаны раньше (денге, желтая лихорадка).

Патогенез геморрагических состояний при геморрагических лихорадках. Тромбогеморрагический синдром (синдром М. С. Мачабели) является важным звеном патогенеза многих инфекционных болезней. Тромбогеморрагический синдром (ТГС) - это симптомокомплекс, обусловленный универсальным и неспецифическим свойством крови, лимфы, тканевой жидкости, клеточных и межклеточных структур обратимо и необратимо сгущаться вследствие активации их способности к коагуляции и в результате ретракции расслаиваться на компоненты различного агрегатного состояния [М. С. Мачабели, В. Г. Бочоришвили, 1989]. ТГС в своем развитии проходит 4 стадии.

• I. Стадия гиперкоагуляции начинается в клетках тканей поврежденного органа, что приводит к высвобождению коагуляционно-активных веществ, реакция активации коагуляции распространяется на кровь. Эта стадия обычно кратковременная.

• II. Стадия нарастающей коагулопатии потребления, непостоянной фибринолитической активности. Она характеризуется падением числа тромбоцитов и уровня фибриногена, а также расходом других плазменных факторов коагуляционнолитической системы организма. Это - стадия начинающегося и нарастающего ДВС (неполный синдром ДВС).

• III. Стадия дефибриногенации и тотального, но не постоянного фибринолиза (дефибриногенационно-фибринолитическая). Синоним этой стадии - полный синдром ДВС.

• IV. Восстановительная стадия или стадия остаточных тромбозов и окклюзий. При благоприятном течении синдрома отмечается возвращение к физиологическим нормам всех факторов коагуляционнолитической системы организма.

По клиническим проявлениям различают различные формы ТГС (молниеносный, острый, хронический, латентный, геморрагический, гиперергический и др.). ТГС наблюдается при травмах, хирургических заболеваниях, в онкологии, при акушерской патологии, при сепсисе и многих инфекционных болезнях. В настоящей главе мы рассматриваем только особенности патогенеза геморрагического синдрома при геморрагических лихорадках.

При геморрагических лихорадках первичная патология страдания развивается на клеточно-молекулярном уровне с обязательным вовлечением в инфекционный процесс эндотелиальных клеток кровеносной системы и стволовых полипотентных клеток костного мозга. Скорость развития процесса обусловлена агрессивностью патогена и его тропностью и к другим чувствительным клеткам, например, макрофагам-моноцитам, а также степенью зрелости иммунной системы пораженного конкретным возбудителем индивидуума. В итоге нормальный физиологический уровень функционирования эндотелия и кроветворных органов динамически меняется. В разгар инфекции происходит тотальное изменение анатомо-морфологической целостности и, соответственно, функций системы микроциркуляции крови. Оно сопровождается ухудшением трофики всех органов и тканей, развивается гипоксия и их функциональная недостаточность. Процесс сопровождается нарушением деятельности терморегулирующего и координирующего центров ЦНС, сердечно-сосудистой и выделительной систем, развивается легочная или иная органная патология и нередко больные погибают в коматозном состоянии. Угрожающая жизни объемная потеря крови редка, хотя повышенная кровоточивость, как признак изменения сосудистой проницаемости, выступает в качестве одного из ведущих симптомов геморрагических вирусных лихорадок.

Среди причин геморрагического синдрома, развивающегося достаточно быстро и часто заканчивающегося смертью больных, известны вирусы пяти семейств: Arena-, Bunya-, Filo-, Flavi- и Togaviridae. Они включают вирусы Ласса, Хунин, Мачупо, Гуанарито, Сэбия (семейство аренавирусов) - возбудители, соответственно, лихорадок Ласса, Аргентинской, Боливийской, Венесуэльской и Бразильской; лихорадки долины рифт и Крым Конго (семейство буньявирусов); желтой лихорадки (семейство флавивирусов); лихорадок Марбург и Эбола (семейство филовирусов), лихорадки денге, къясанурской лесной болезни и геморрагической лихорадки с почечным синдромом (семейства тогавирусов). Возбудители клещевых риккетсиозов, эрлихиозов и группы сыпного тифа, напротив, причастны к геморрагическому синдрому с более медленным и большей частью доброкачественным течением. Следовательно, по привязанности к возбудителю инфекционной болезни геморрагический синдром полиэтиологичен.

Широкий спектр возбудителей, вызывающих единый по клинике комплекс симптомов, обусловлен однотипным механизмом его формирования. Из данных морфологического и иммуногистологического изучения вышеуказанных заболеваний известно, что основная патология развертывается в эндотелиальных клетках микроциркуляторной системы, клетках костного мозга и для некоторых инфекций (лихорадки Марбург, денге) в процесс вовлекаются мононуклеарные фагоциты, как циркулирующие в русле крови, так и тканевые. Это находит отражение в клеточном, белковом и пептидном (кинины, лейкотриены) составе крови и балансе ее биологически активных компонентов. Затрагивается деятельность систем комплемента, кининовой, коагуляции и антикоагуляции. Последние регулируют тонус сосудов, их проницаемость, секреторную деятельность эндотелия, реологические свойства крови и ответственны за субъективные ощущения боли, усталости и другую симптоматику болезней.

Несмотря на этиологическое разнообразие патогенов, ассоциируемых с развитием геморрагического синдрома, их объединяет идентичный или весьма близкий механизм доставки возбудителя к клеткам-мишеням на начальной стадии инфекционного процесса. Возбудители лихорадок, передающиеся с участием кровососущих переносчиков, контактно через расчесы кожи или аэрогенно через альвеолярно-капиллярные мембраны легких, по существу механически переносятся к чувствительным к патогену клеткам эндотелия и тканевым оседлым макрофагам в местах микротравм, вызванных колюще-сосущим аппаратом переносчиков или повреждением эпителия. Именно в этих точках или же в альвеолярно-капиллярных мембранах, на которых произошла задержка частиц инфекционного аэрозоля, формируется первичный локальный процесс. Защитная реакция у места входных ворот сопровождается и одновременной генерализацией инфекционного процесса вследствие диссеминации возбудителя с крово-лимфооттоком с дальнейшим последовательно нарастающим поражением клеток-мишеней в органах и тканях, удаленных от места входных ворот инфекции. При этом часть частичек возбудителя поглощается макрофагами и другими клетками крови, например, эритроцитами при риккетсиозах и бартонеллезах, но не инактивируется вследствие недостаточной концентрации цитокинов, таких как интерферон-гамма (ИНФ-g), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-a), других монокинов и отсутствия специфических нейтрализующих антител в плазме крови на момент заражения и в начальный период болезни.

Локальное повреждение физиологически высокоактивных, регулирующих гемостаз клеток в области входных ворот патогена и одновременная генерализация инфекции с трансмиссивным механизмом передачи предопределены особенностями кровососания клещей и комаров, переносчиков возбудителей большинства геморрагических лихорадок, и особенностями анатомического строения тканевых и альвеолярных капилляров. Синхронность формирования локального и генерализованного процессов объясняется тем, что кровососание у переносчиков длится долго и прерывисто, особенно у клещей (до нескольких суток). Периодический отсос крови сопровождается периодическим же вспрыскиванием в капилляр слюны, а в некоторых случаях и коксальной жидкости, содержащих патоген, антикоагулянты и ферменты кровососа.

Инфекционный процесс на уровне клетка-возбудитель начинается по обычной для внутриклеточных паразитов схеме: прикрепление к поверхностной мембране и ее разрыхление, проникновение в цитоплазму, размножение или гибель (в случае абортивной инфекции), выход в окружающее межклеточное пространство или русло крови, с инфицированием прилегающих и отдаленных интактных клеток. Последняя стадия взаимодействия клетка-патоген сопровождается либо разрушением и некролизом первой, либо усилением внутриклеточных физиологических процессов с повышенной продукцией цитокинов и других метаболитов их нормального функционирования.

Процесс преодоления клеточной стенки патогеном небезразличен для макроорганизма: липополисахариды мембраны расщепляются фосфолипазами переносчика и возбудителя. Как следствие, освобождается арахидоновая кислота - субстрат-предшественник биологически наиболее активных эйкозаноидов (простагландин Е2(ПГЕ2), тромбооксаны, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), интерлейкин-I (ИЛ-I) и другие), ответственные в макроорганизме за тонус и проницаемость малых артериол и прекапилляров, хемотаксилс лейкоцитов, терморегуляцию, чувство боли и другие реакции организма, объединяемые общим названием "эндогенный токсикоз".

Репродукция возбудителя в эндотелиальных клетках по электронномикроскопическим наблюдениям сопровождается их набуханием и вакуолизацией, а затем и явной патологией - отслоением от базальной мембраны на участках капилляры-венулы или от нижележащих клеток в более крупных сосудах и появлением части клеток эндотелия в русле крови. На стыке капилляровенулы возникают анатомические дефекты с оголением части базальной мембраны. Слабость сосудистых стенок в этих локусах при прогрессирующем избытке ПГЕ2, ФАТ и других цитокинов обусловливает стойкое расширение просвета венул с увеличением их кровенаполнения; кровоток замедляется, формируются лейкоцитарно-тромбоцитарный стаз, гипотензия по периферическому типу, а затем отеки и геморрагии вследствие экссудации плазмы и миграции клеток крови в периваскулярное пространство из посткапиллярных венул. Первоначально процесс экссудации компенсируется, но нарастание инфекционного процесса в целом с расширением деструктивно-воспалительных изменений в сосудистой и макрофагальной системах преодолевает "порог" компенсаторных защитных реакций организма. Последний очевидно определяется особенностями конституционального иммунитета заболевшего, возрастной степенью зрелости его иммунной системы и вирулентностью патогена. Время преодоления порога компенсаторного ответа скорее всего определяется (совпадает?) с окончанием очередного цикла репродукции возбудителя, проявляется нарастанием структурно-функциональных клеточных изменений негативного характера и появлением возбудителя в крови и в экссудатах на поверхности слизистых оболочек и коже. В клетках возрастает количество пероксидов, а в плазме - эйкозаноидов. По мере диссеминации возбудителя выраженность локальных процессов и множественность заражения макроорганизма прогрессивно возрастают, сопровождаясь появлением и развитием у инфицированного неопределенных симптомов болезни, создающих общее ощущение дискомфорта. В этот начальный период болезни, помимо количественных изменений медиаторов и цитокинов, начинает проявляться дисбаланс в системе коагуляции-антикоагуляции крови, в состоянии больного наступает резкое ухудшение, что обычно ощущается им как начало болезни. С этого времени и в разгар болезни в тканях и крови больного происходят кардинальные изменения. Отток плазмы в межклеточные пространства декомпенсируется, периваскулярная лейкоцитарная инфильтрация, диапедез эритроцитов и сгущение крови возрастают, формируются симптомы "сладжа".

Повышенная агрегация тромбоцитов и миграция лейкоцитов-нейтрофилов в стенки сосудов и околососудистые щели активизируют фактор Хагемана (фактор XII), "пусковой" компонент каскада свертывания. На фоне тромбоцитопении и лейкопении развиваются симптомы гиперкоагуляции, свойственные I стадии ДВС-синдрома.

Менингококковая инфекция Циркуляция возбудителя и токсинов в крови приводит к повреждению эндотелия сосудов, расстройству гемодинамики и развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Нарушение свертывающей системы крови носит фазный характер: вначале преобладает процесс гиперкоагуляции, что сопровождается увеличением содержания фибриногена и других факторов свертывания. Затем происходит выпадение фибрина в мелких сосудах с образованием тромбов. В случае тромбоза сосудов может развиться гангрена пальцев, кончика носа, мочки уха. Последующее уменьшение содержания фибриногена в крови может приводить к развитию множественных кровоизлияний в ткани и внутренние органы. В ряде случаев менингококкемия протекает в виде септикопиемии, тогда во внутренних органах формируются вторичные метастатические очаги (менингококковые эндокардиты, иридоциклиты, артриты и др.).

менингококцемии – менингококкового сепсиса. При этом происходит массивный распад менингококков с высвобождением большого количества эндотоксина. Менингококковый эндотоксин – сильный сосудистый яд. При воздействии его на эндотелий сосудов возникают микроциркуляторные нарушения, а также нарушения гемокоагуляции по тромбогеморрагическому типу, что ведет к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС-синдром) с образованием обширных кровоизлияний на коже и во внутренних органах, в том числе в почках, надпочечниках, в веществе головного мозга, миокарде, оболочках глаза и др.

ВИЧ-инфекция.

Нарушение системы гемостаза

У больных ВИЧ-инфекцией/СПИДом нарушается система гемостаза, причем оценка этих нарушений представляет довольно большую сложность.

В клинической картине ВИЧ-инфекции нередко выявляется геморрагический симптомокомплекс, свидетельствующий о наличии нарушений не только сосудистой стенки, но, бесспорно, и систем свертывания крови (J. Hambleton, 1997). По данным А. В. Кравченко с соавт. (2000) клинические проявления геморрагического синдрома выявлялись у 7% пациентов на стадии бессимптомной ВИЧ-инфекции и у 62,3% — на стадии вторичных заболеваний, при этом в ряде случаев тромбогеморрагический синдром явился непосредственной причиной смерти. Описано развитие тромбоцитопении и тромбоцитопенической пурпуры у ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом, частота которой варьировала от 10 до 70% в зависимости от стадии заболевания (J. Hambleton, 1997). На стадии выраженных клинических проявлений ВИЧ-инфекции IIIB тромбоцитопения встречается наиболее часто. В динамике заболевания причины нарушения гемокоагуляции могут быть различными. Так, на стадиях первичных проявлений (стадии 2Б и 2В) изменения гемокоагуляции обусловлены либо непосредственным влиянием ВИЧ на клетки крови, либо опосредованно — через изменения в системе иммунитета. При развитии вторичных заболеваний (стадии 4А-4В) к влиянию ВИЧ на систему гемостаза присоединяется действие бактериальных, вирусных и других агентов, определяющих клиническую картину заболевания.

Проведенные исследования показали, что наиболее выраженные изменения возникают в клеточном звене гемостаза. У больных на всех стадиях ВИЧ-инфекции зарегистрирована тромбоцитопения, при этом частота ее выявления зависит от тяжести течения болезни (А. В. Кравченко с соавт., 1997). Так, если на стадии первичных проявлений (2Б и 2В) тромбоцитопения встречается только у 24,2% больных, то на стадии вторичных заболеваний 4А — у 33,6%, 4Б — у 41,1%, а при развернутой клинической картине СПИДа (стадия 4В) — у 59,9% больных. Уровень тромбоцитопении также зависит от стадии заболевания. Так, количество тромбоцитов менее 50х109/л регистрировалось только у больных на стадии ВИЧ-инфекции 4Б и 4В.

При исследовании агрегационной активности тромбоцитов (концентрация АДФ 2х 10 51 моль/л) ее снижение отмечено только у больных на стадиях вторичных заболеваний (IIIА и IIIB), причем максимально низкая величина агрегации зарегистрирована улиц на стадии IIIB (63,4% от значений у здоровых лиц). Однако при более тщательном анализе выявлено ее снижение у больных всех групп, но если на стадии первичных проявлений (2Б и 2В) она снижается только у 33,3% лиц, то у больных на стадии вторичных заболеваний 4В — в 85% случаев.

Кроме того, использование подпороговых концентраций АДФ позволяет выявить снижение агрегационной активности у 80-90% больных на всех стадиях заболевания. При этом у всех больных средняя величина агрегации также значительно снижается. У большинства больных независимо от стадии заболевания регистрируется повышение способности тромбоцитов к поглощению флюоресцентного маркера.

Только у 30% больных на стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции отмечают достоверное повышение степени экзоцитоза по сравнению с контролем. Это косвенно свидетельствует о том, что только в ранний период болезни можно выявить активацию гранулярного аппарата тромбоцитов.

В подавляющем большинстве случаев степень экзоцитоза, характеризующая активность гранулярного аппарата, значительно снижается, причем, наибольшее снижение отмечено в группе пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции.

Во всех группах больных снижение экзоцитоза сочетается со значительным снижением уровня АТФ — основной энергетической субстанции гранул тромбоцитов, активно участвующего в тромбоцитообразовании.

Нарушения функциональных свойств тромбоцитов сопровождается их морфологическими изменениями. Так, у больных с клинической картиной ВИЧ-инфекции (стадия 4В) снижается до 40% по сравнению с нормой количество интактных клеток и увеличивается до 45% количество активированных клеток (А. М. Полякова с соавт., 1994).

Таким образом, у больных ВИЧ-инфекцией на бессимптомной стадии заболевания, еще до снижения количества CD4-лимфоцитов (а тем более до развития лабораторных и клинических признаков иммунодефицита) происходит нарушение функциональной активности кровяных пластинок, и у ряда больных развивается тромбоцитопения.

Среди патогенетических механизмов, обусловливающих нарушения системы гемостаза при ВИЧ-инфекции, выделяют четыре основных (А. В. Кравченко с соавт., 2000):

1) непосредственное поражение ВИЧ мегакариоцитов, тромбоцитов, эндотелия сосудов;

2) нарушения гемостаза, опосредованные изменениями в системе иммунитета;

3) нарушения гемокоагуляции, обусловленные развитием вторичных заболеваний;

4) нарушения гемостаза, обусловленные влиянием лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний.

Доказательством первого механизма служат исследования, которых обнаруживали: gp41-aHTnreH ВИЧ в тромбоцитах; экспрессию значительного количества СВ4-рецепторов на мегакариоцитах, р24-антиген и провирусную ДНК в мегакариоцитах при заражении их вирусом ВИЧ; р24- и gp41-aHrareHbi ВИЧ на мембране и в цитоплазме мегакариоцитов, полученных от больных ВИЧ-инфекцией; р24 и gp41 в эндотелиальных клетках с развитием их апоптоза.

Косвенным подтверждением данного факта может быть увеличение количества тромбоцитов на фоне антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией и тромбоцитопенией, а также улучшение функции кровяных пластинок у пациентов, получавших лечение антиретровирусными препаратами.

Как известно, максимальная концентрация РНК ВИЧ в крови регистрируется у больных острой ВИЧ-инфекцией, при переходе заболевания в бессимптомную стадию уровень РНК ВИЧ снижается, и повышение его наблюдается вновь лишь при развитии вторичных заболеваний. В связи с этим представляется наиболее вероятным, что указанный выше патогенетический механизм преимущественно имеет место на стадии острой ВИЧ-инфекции и может играть определенную роль на стадии выраженных клинических проявлений заболевания.

Вторым, наиболее важным патогенетическим механизмом, приводящим к нарушениям в системе гемостаза, являются изменения в иммунной системе при ВИЧ-инфекции (рис. 14). Можно представить основные механизмы взаимодействия системы иммунитета и гемостаза у больных ВИЧ-инфекцией (А. В. Кравченко с соавт., 2000).

1. Выраженная активация моноцитов/макрофагов у больных ВИЧ-инфекцией, происходящая в результате стимуляции γ-интерферона (γ-ИФН), вырабатываемого инфицированными ВИЧ CD4-лимфоцитами. Активированные макрофаги способны вырабатывать значительное количество разнообразных цитокинов и других активных веществ:

А. Значительное увеличение выработки фактора некроза опухоли а (ФНО-α), который вместе с γ-ИФН активирует CD4-клетки, обеспечивая связывание их с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса антигенпрезентирущих клеток, которые, в свою очередь, вырабатывают интерлейкин-12 (ИЛ), стимулирующий цитотоксический эффект CD8 лимфоцитов, и таким образом происходит усиление цитотоксического действия на тромбоциты.

Кроме того, ФНО-а способен снижать прокоагулянтную активность эндотелия и повышать сосудистую проницаемость.

Б. Увеличение выработки ИЛ-6, который вместе с ФНО-α стимулирует выработку CD4-клетками ИЛ-10, воздействующего на В-лимфоциты, что приводит к поликлональной продукции антител, увеличению содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), неспецифическому их отложению на поверхности кровяных пластинок и дальнейшему лизису последних. Вместе с тем ИЛ-6 способен выступать в роли тромбопоэтина и не только индуцировать созревание мегакариоцитов in vitro, но и вызывать увеличение числа тромбоцитов in vivo. Кроме того, была обнаружена антигенная мимикрия gpl20 ВИЧ-1 и gpllla тромбоцитов, отвечающих ял связывание кровяных пластинок с фибриногеном, что приводит к перекрестным реакциям антител с этими антигенами и развитию аутоиммунной тромбоцитопении у ВИЧ-инфицированных пациентов.

В. Увеличение синтеза компонентов системы комплемента C1, С2, СЗ, С4, С5 и C1-ингибитора и, соответственно, усиление комплементзависимого лизиса тромбоцитов и эритроцитов.

Косвенным подтверждением данных фактов является высокая положительная корреляционная связь между уровнем ФНО-Р и частотой развития тромбоцитопении у больных ВИЧ-инфекцией.

Г. Выработка факторов свертывания крови II, V, IX, X и активатора плазминогена и, таким образом, запуск каскада свертывания крови и фибринолиза.

Отмечается существенное повышение содержания плазминогена и а2-антиплазмина в плазме у пациентов с ВИЧ-инфекцией на всех стадиях заболевания. Кроме того, у отдельных больных имеет место увеличение уровня ингибитора активатора плазминогена.

Д. Активированные макрофаги и нейтрофилы при фагоцитозе способны продуцировать фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ). Обнаруженное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (по НСТ-тесту) может быть одной из причин уменьшения содержания ФАТ в плазме больных ВИЧ-инфекцией и, соответственно, снижения способности тромбоцитов к агрегации.

2. Значительное повышение в крови уровня циклического аденозинмонофосфата, ингибирующего продукцию CD4-лимфоцитами ИЛ-2, снижающего выработку (3-ИФН макрофагами и В-лимфоцитами, активность естественных киллеров, фагоцитоз и реакцию высвобождения лизосомальных ферментов нейтрофилами, способность тромбоцитов к агрегации.

3. Увеличение цитотоксической активности тромбоцитов, коррелирующее со снижением цитотоксической активности естественных киллеров в процессе развития ВИЧ-инфекции.

4. Наличие в крови больных ВИЧ-инфекцией аутоантител классов IgG и IgM к белкам, связывающим фосфолипиды (волчаночного антикоагулянта) и обусловливающим удлинение АПТВ (активированного протромбинового времени) и рептилазного времени.

По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции в крови пациентов снижаются уровни ИЛ-2, ИЛ-12, что приводит к уменьшению цитотоксичности CDS-клеток, уровня у-ИФН и, соответственно, уменьшению активации макрофагов, цитотоксической активности естественных киллеров.

Третьим важным механизмом нарушений системы гемостаза является присоединение вторичных инфекций бактериальной, вирусной, протозойной этиологии, а также онкологических заболеваний, при которых в значительном числе случаев регистрируют развитие ДВС-синдрома. Лабораторные признаки ДВС-синдрома (наличие продуктов деградации фибриногена и фибрина) у больных ВИЧ-инфекцией встречаются довольно часто, что обусловливает развитие тромбоцитопении в результате потребления кровяных пластинок в процессе тромбообразования. Причинами этого являются:

1. Прямой цитотоксический эффект цитомегаловируса (ЦМВ) и других вирусов в отношении тромбоцитов и сосудистой стенки. Наиболее выраженные нарушения как в тромбо-цитарном, так и в эритроцитарном звене гемостаза обнаружены именно у пациентов с манифестной ЦМВИ.

2. Уменьшение количества тромбоцитов за счет секвестрации их в опухолевых образованиях (саркома Капоши).

3. Поражение печени инфекционными агентами, а также опухолями с нарушением образования факторов свертывания крови и функциональной активности тромбоцитов и эритроцитов. У больных ВИЧ-инфекцией, имевших клинико-лабораторные признаки поражения печени, обнаружено увеличение продолжительности времени рекальцификации, АПТВ, протромбинового времени (у лиц с острыми вирусными гепатитами), снижение концентра

ции фибриногена, способности тромбоцитов к агрегации и секреции и агрегационной активности эритроцитов.

4. Снижение уровня протеинов С и S, связанное с поражением гепатоцитов, с потреблением их в процессе ДВС-синдрома, с увеличением активности ингибитора протеина С.

Четвертый патогенетический механизм нарушений в системе гемокоагуляции — это влияние лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции и ряда вторичных заболеваний.

1. Противоретровирусные препараты снижают уровень РНК ВИЧ в крови и таким образом уменьшают прямое цитопатическое действие вируса на клетки крови и сосудистую стенку. При применении комбинированной противоретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией восстанавливается функциональная активность тромбоцитов, коррелирующая со снижением количества РНК ВИЧ и повышением количества CD4-лимфоцитов.

2. При лечении манифестной ЦМВ цимевеном отмечается улучшение функциональной активности тромбоцитов, коррелирующее со снижением количества ДНК ЦМВ (А. В. Кравченко, 1998). Вместе с тем ряд исследователей указывают на развитие миелосупрессии при длительном приеме данного препарата.

3. Особенно выраженная миелосупрессия развивается при комбинированном применении цитотоксических препаратов для лечения СПИД-ассоциированных опухолей.

4. Развитие лекарственного гепатита при лечении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией с нарушением образования факторов свертывания крови. У ряда пациентов с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом имеет место токсический гепатит, вероятнее всего, обусловленный длительным приемом рифампицина.

5. При внутривенном введении иммуноглобулина (ИГ) происходят блокада Fc-рецепторов макрофагов, уменьшение ими продукции ФНО-(3 и таким образом восстановление нарушений в системе гемокоагуляции. В многочисленных исследованиях показана эффективность лечения ИГ тромбоцитопении, возникающей при ВИЧ-инфекции,

Таким образом, генез нарушений гемостаза у больных ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний, как правило, обусловлен одновременным воздействием нескольких факторов: прямым действием ВИЧ на клетки крови и костного мозга, опосредованным — через изменения в системе иммунитета, а также влиянием вторичных заболеваний и лекарственных препаратов. При этом выраженность нарушений в системе гемокоагуляции возрастает по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции.