Теоретическая часть
Острая печеночная недостаточность (ОПечН) является тяжелым осложнением многих заболеваний и патологических состояний. В случаях запоздалой диагностики и несвоевременной терапии летальность при ней достигает 60-80%.
Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - нервно-психический синдром, проявляющийся расстройствами поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, обусловленный метаболическими расстройствами вследствие острой печеночно-клеточной недостаточности, хронических заболеваний печени или портосистемного шунтирования крови.
Причины ОПН:
Под печеночной недостаточностью следует понимать состояние организма, при котором печень не может обеспечить поддержание гомеостаза и потребность организма больного в обмене веществ, биотрансформации токсинов и биологически активных веществ.
Существуют шесть групп основных причин, определяющих развитие, течение и клиническую картину печеночной недостаточности:
1) фульминантные и субфульминантные гепатиты, вызванные вирусами, риккетсиями, спирохетами и прочей гепатотропной инфекцией;
2) токсические гепатиты, дегенеративные поражения печени, развивающиеся вследствие токсического или токсико-аллергического воздействия различных химических веществ;
3) неблагоприятное течение хронического гепатита и цирроза печени;
4) длительный и тяжелый холестаз;
5) некроз печени или опухолевая деструкция органа;
6) гипоксия паренхимы печени.
Фульминантный гепатит – острый гепатит, осложнившийся острой печеночной недостаточностью с энцефалопатией с нарушением сознания в сроки менее 2 недель после появления желтухи. Субфульминантный гепатит – острый гепатит, осложнившийся острой печеночной недостаточностью с энцефалопатией с нарушением сознания в срок от 2 недель до 3 месяцев после появления желтухи. После появления энцефалопатии острейшая стадия длится до 7 дней, острая - до 28 дней, подострая - до 3 мес. Летальность при фульминантной и субфульминантной формах без трансплантации печени достигает 80%.
Ведущей причиной фульминантного гепатита является гепатотропная вирусная инфекция. Совершенствование диагностики болезней печени привело к расширению алфавита гепатотропных вирусов. В настоящее время идентифицировано 6 патогенных вирусов (HAV, НBV, НCV, HDV, НEV, SEN), 4 из которых (НBV, НCV, HDV, SEN) обладают несомненной способностью вызывать хроническое воспаление печени (табл. 1).
Развитие острых и подострых токсических гепатитов связано с действием гепатотоксичных ксенобиотиков, в том числе и медикаментов. Механизмы прямого гепатотоксического действия заключаются в повреждении гепатоцитов, блокаде процессов тканевого дыхания, нарушении синтеза нуклеиновых кислот. Гепатотоксичные яды встречаются как на производстве (четыреххлористый углерод, бензол, толуол, ФОС, хлороформ, нитрокраски, кислоты, щелочи, свинец и др.), так и в быту (яд фаллоидин, содержащийся в бледной поганке; афлатоксины, содержащиеся в плесневых грибах; этиловый алкоголь, неорганические соединения мышьяка, фосфора, бериллия). Одним из редких осложнений, возникающих после проведения анестезии, являются токсические гепатиты, вызываемые фторсодержащими ингаляционными анестетиками. Наиболее часто они возникают после применения фторотана, реже они обусловлены энфлюраном и изофлюраном. Считают, что такие повреждения чаще возникают при повторном применении фторсодержащих летучих анестетиков либо даже при первой анестезии на фоне приема этими больным трийодтиронина.
Причиной развития токсического гепатита с ОПечН могут быть и многие терапевтические лекарственные средства, среди которых особое место занимают жирорастворимые медикаменты. Отсюда высокая гепатотоксичность ингибиторов монооксидазы, трициклических антидепрессантов (амитриптилина), эритромицинов (не только этилсукцината и пропионата, но и современного эсмолата), противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина), сульфосалазина, бруфенов, парацетамола (возможность передозировки у детей), противосудорожного средства вальпроат натрия (особенно при приеме в сочетании с фенобарбиталом).
Привычные препараты - анальгетики, аминофиллин, антиаритмические средства (например, кордарон) метаболизируются в печени. У больных с гепатопатиями различного генеза они могут вызвать углубление функциональных расстройств, вплоть до печеночной комы. В отличие от инфекционного гепатита повреждающее действие однократного поступления ксенобиотиков быстро достигает максимума и затем с различной скоростью регрессирует. Необходимо интенсивным лечением спасти больного и дождаться регенерации гепатоцитов.
Неблагоприятное течение хронического гепатита и цирроза печени приводит к развитию недостаточности ее функции. Цирроз печени, как правило, сочетается с проявлениями портальной гипертензии. Опасным осложнением портальной гипертензии является развитие кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода. Прогрессирование ОПечН в таких обстоятельствах может быть связано с избыточным приемом пищевого белка, введением барбитуратов и опиатов, с кишечной инфекцией (в частности с сальманеллезом), неконтролируемым назначением мочегонных (на фоне алкалоза нарушается аммониогенез в почках). Могут иметь значение и медикаментозные факторы: использование метионина, введение обычных, неспециализированных аминокислотных смесей для коррекции частой для этих пациентов белковой недостаточности. Для прогрессирования ОПечН у таких больных имеет также значение хирургический стресс, системная гипоксия, переливание значительных количеств цитратной крови поздних сроков хранения, эндогенная интоксикация любого генеза. Несомненно, драматическим эффектом обладает желудочно-кишечное кровотечение с микробным распадом крови, излившейся в кишечник, и массивным аммониогенезом. Поэтому при глубоких цирротических изменениях печени можно ожидать усугубления ОПечН после даже небольших хирургических вмешательств.
Длительный и тяжелый холестаз с препятствием для желчетока на различном уровне (от холангов до большого дуоденального сосочка) может стать причиной ОПечН в связи с высокой желтухой. Через стадию внутрипеченочного холестаза возможно развитие ОПечН при сепсисе. Функциональная декомпенсация печени в связи с хроническим холестазом возникает, как правило, при так называемом склерозирующем холангите.
Факторы, вызывающие гипоксию паренхимы печени: шок; кровопотеря и все виды гиповолемий, сердечная и дыхательная недостаточность, почечная недостаточность, гемолиз эритроцитов (отравление уксусной кислотой, медным купоросом), желудочно-кишечное кровотечение (гниение крови, приводящее к образованию аммиака, фенола, индола), общая гипоксия, обширные травмы и ожоги, септические состояния, сопровождающиеся массивной бактериальной инвазией и гемолизом, операции с использованием искусственного кровообращения.
Патогенез Печеночной энцефалопатии:
В настоящее время существует три теории развития печеночной энцефалопатии:
токсическая,
ложных нейротрансмиттеров,
нарушения обмена у-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Исходя из токсической теории, основную роль в развитии ПЭ играют аммиак, жирные кислоты, фенолы и меркаптан. Среди эндогенных нейротоксинов ведущим является аммиак, в основном образующийся в толстой кишке (гидролиз белка и мочевины интестинальной микрофлорой), в мышцах, почках, тонкой кишке, печени.
Аммиак, образующийся в толстой кишке, поступает по воротной вене в печень, где в норме большая его часть включается в орнитино-вый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. Не включившийся в орнитиновый цикл мочевины аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, где под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Указанные механизмы способствуют предотвращению попадания токсических продуктов в системный кровоток. При печеночной энцефалопатии происходит снижение скорости метаболизма аммиака и других токсинов в печени. Кроме того, токсические продукты могут попадать в общий кровоток, минуя печень, по портокавальным анастомозам.
Механизм действия метаболитов на ЦНС до конца неясен. Наиболее обоснованной является теория нарушения энергетических процессов в нейронах, согласно которой неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер, мембраны нейронов и митохондрий, где наблюдается ферментативная реакция, вследствие которой из иона аммония и (3-кетоглутарата образуется глутамат. При этом происходит снижение скорости окисления глюкозы, что ведет к энергетическому голоданию клеток мозга. Усиленный синтез глутамина в мозге вызывает осмотический отеки снижение содержания нейро-трансмиттера глутамата.
Согласно теории ложных нейротрансмиттеров, при повышенном катаболизме белкаи использовании в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью (валина, лейцина, изолейцина) происходит поступление в кровь значительного количества ароматических аминокислот: фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых осуществляется в печени. Снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме способствует избыточному поступлению в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, использующих аналогичную с аминокислотами с разветвленной цепью транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер/Соотношение (валин + лейцин + изолейцин)/(фенилаланин + тирозин + триптофан) у здорового человека составляет 3-3,5, при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1,5 и ниже. Повышенное поступление в мозг ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных трансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин), преобразующийся в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм соединений протекает альтернативным путем. Увеличение в ЦНС уровня ложных нейротранс-миттеров октопаннина, фенилэтиламина, тиронина способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию энцефалопатии.
Теория усиленной ГАМКергической передачи основывается на повышении активности ингибиторной нейротрансмиттерной системы, что обусловлено снижением печеночного клиренса ГАМК, образующейся в кишечнике.
ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге. Кислота синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата при помощи глутаматдекарбоксилазы. Медиатор связывается со специфическим ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране, являющимся частью большого молекулярного комплекса. Кроме того, на рецепторе имеются места связывания с бензо-диазепинами и барбитуратами. Блокирование любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов. После поступления в клетку ионов хлора развиваются гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. У больных заболеваниями печени с проявлениями печеночной энцефалопатии уровень ГАМК в плазме повышен. Указанная гипотеза подтверждается наличием у больных с ПЭ высокого содержания в плазме и мозге ГАМК и ГАМК-подобных субстанций, наличием зрительных вызванных потенциалов, повышением количества ГАМК-рецепторов в мозге
Ведущее место в развитии печеночной энцефалопатии отводится состоянию системы детоксикации печени, в частности клеткам системы мононуклеарных фагоцитов, играющих важную роль в поддержании гомеостаза. Мононуклеарные фагоциты обеспечивают неспецифическую антибактериальную защиту организма. Секретируемьге макрофагами ранние провоспалительные, а затем противоспалительные цитокины контролируют первую линию защиты, обеспечивая рекрутирование и активизацию не только макрофагов, но и других защитных клеток (гранулоцитов, естественных киллеров).
Моноциты (макрофаги) обладают свойствами антигенпрезентирующих клеток - способностью прикреплять, захватывать и перерабаты-вать антиген до уровня пептидных фрагментов - эпитоиов, возможностью синтезировать широкий спектр собственных антигенов HLA I и И классов. Активированный макрофаг выполняет функции эффекторной клетки в защитных и повреждающих реакциях клеточного иммунитета - гиперчувствительности замедленного типа. Кроме того, антигенпредставляющие макрофаги принимают участие в захвате, переработке, "представлении" антигенов лимфоцитам. Антигенпредставляющие макрофаги являются наиболее мощными индукторами иммунного ответа.
В функциональном плане структурные образования паренхимы и стромы печени находятся в постоянном взаимодействии. К строме, помимо глиссоновои капсулы, портальных трактов, относятся сосудистые капилляры, синусоиды, представляющие систему узких каналов, расположенных между печеночными балками.
Интенсивность гематотканевого обмена в значительной степени зависит от скорости кровотока в синусоидах, что, в свою очередь, связано с особенностями их строения.
Изменение морфофункционального состояния макрофагов синусоидов во многом обеспечивает реализацию патогенных механизмов развития печеночной энцефалопатии. Нами установлено, что у больных хроническим гепатитом с начальными проявлениями печеночной энцефалопатии микроциркуляторное русло печени и ее синусоидальные капилляры на фоне характерных морфологических изменений, свойственных для основного процесса, подвержены реактивным изменениям При этом происходит набухание эндотелиальной выстилки капилляров за счет внутриклеточного отека эндотелиоцитов. В ряде случаев прослеживается пресинусоидальное пространство Диссе. Куц. феровские клетки выглядят набухшими, приобретают вид эпителиоидных клеток, часто образуя гранулему. Наблюдаются выраженный отек, дистрофические процессы и апоптоз гепатоцитов Интенсивность дистрофических изменений эндотелиоцитов и купферовских клеток синусоидов в сравнении с гепатоцитами печеночных балок выражена более слабо.
Поступающие в печень из системной циркуляции эндотоксины воздействуют на клетки эндотелиальной выстилки синусоидов и гепатоцитов, нарушая их функциональную активность, что проявляется продукцией и высвобождением белков острой фазы и угнетением печеночного синтеза белков. Наблюдаются синтез и секреция первичных медиаторов воспаления - интерлейкинов, среди которых провос-палительным действием обладают фактор некроза опухолей (TNF-a), интерлейкины-ip (IL-lp), -6 (IL-6), -8 (IL-8). В печеночных синусоидах происходит быстрая маргинация и адгезия нейтрофилов, экспрессия межклеточных адгезивных молекул (intracellular adhesion molecule - ICAM-1). Нейтрофильные адгезивные интегрины являются рецепторами и состоят из Мас-1 (CD-llb/CD-18) и лимфоцитарного функция - ассоциированного антигена-1 (CD-llb/CD-18). Эндотоксины и TNF-a индуцируют нейтрофилы к продукции ряда биологически активных молекул. При этом высвобождается большое количество перекиси водорода (Н2О2), активных радикалов кислорода (СЬ), эластазы. Под их влиянием наблюдается ингибирование активности каталазы пероксисом, угнетение гепатоцеллюлярной активности по нейтрализации перекиси водорода, других активных радикалов кислорода, образующихся в реакции пероксидации, увеличение объема гепатоцитов. Нарушение в гепатоцитах митохондриального дыхания способствует индукции гепатоцеллюлярного апоптоза - второго (наряду с некрозом) пути гибели клеток печени. В момент максимальной активности энергетического обмена клетки СМФ генерируют активные формы кислорода (АФК), обладающие мощным антимикробным и цитотоксическим действием, запускают процессы свободнорадикального окисления. Высокие концентрации АФК оказывают пагубное действие на клеточные мембраны гепатоцитов, способствуя нарушению их целостности, что проявляется цитолитическим синдромом. Инактивация негативного воздействия АФК на ткани осуществляется системой антиокси-дантной защиты (АОЗ), основными компонентами которой являются СОД, система глутатиона, аскорбиновая и мочевая кислоты, металлоферменты печени.
Выраженность процессов ПОЛ, параметров АОЗ, степени пероксилации липидных и белковых молекул у больных хроническими заболеваниями печени с проявлениями печеночной энцефалопатии способствует снижению мощности ферментативного звена антиоксидантной системы, сдвигам окислительно-восстановительного потенциала в тиолдисульфидной системе в сторону окисления. Повышение пероксидации белков сочетается с увеличением содержания вторичных продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида). Увеличение продуктов ПОЛ влечет за собой прогрессивное снижение активности ферментативного и неферментативного звена антирадикальной защиты, свидетельствующее об истощении ее компенсаторных возможностей.
Чрезвычайно широкий спектр активирующего действия цитокинов способствует повышению прокоагулянтнои активности, что дает право на существование повышенной внутрисосудистой прокоагулянтнои активности эндотелия, внутрисосудистой гиперкоагуляции - развитию сладж-синдрома на фоне системной гилокоагуляции, обусловленной тромбоцитопенией, нарушением плазменного звена коагуляции.
Известно, что тканевым макрофагам отводится ведущая роль в модуляции иммунного ответа. В распознавании антигенов важная роль принадлежит клеткам Купфера и эндотелиоцитам синусоидов.
При печеночной энцефалопатии преобладают Т-хелперы 2-го типа над клетками 1-го типа, что проявляется увеличением концентрации ЦИК, иммуноглобулинов классов М и G. Указанные изменения осложняют течение процесса в печени. Высокие концентрации TNF-a, IL-lp сочетаются с изменениями в интерфероновом статусе. У больных хроническими гепатитами с печеночной энцефалопатией отмечается снижение продукции IFN-a, IFN-y, повышение содержания сывороточ- ного интерферона.
Высокая активность цитокинов приводит к нарушению процессов захвата гепатоцитами желчных кислот из крови синусоидов, снижению активности К+,Ca+-АТФазы, развитию внутриклеточного холестаза. При этом в сыворотке крови повышается содержание холестерина, желчных кислот, активности ГГТП, наблюдается избыточное отложение компонентов желчи в печеночных клетках.
Полученные данные дают повод рассматривать патогенез печеночной эНцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями печени с позиции проявлений печеночно-клеточной недостаточности, портосистемного шунтирования, морфофункционального состояния клеток системы мононуклеарных моноцитов. В настоящее время наиболее распространенной патогенетической моделью энцефалопатии, связывающей печень и головной мозг, является "гипотеза глии". Подразумевается, что имеет место избыточная концентрация в крови аммиака и других эндогенных эндотоксинов, которые на фоне пече-ночно-клеточной недостаточности, портосистемного шунтирования, нарушения активности клеток мононуклеарных фагоцитов изменяют постсинаптические рецепторы, процессы нейротрансмиссии, проницаемость ГЭБ, снижают обеспечение нейронов АТФ и в конечном итоге вызывают клинические проявления печеночной энцефалопатии.
Классификация печеночной энцефалопатииоснована на характере течения и особенностях нервно-психических симптомов.
Выделяют следующие формы течения печеночной энцефалопатии:
Острую.
Латентную.
Клинически выраженную.
Особые формы:
хроническая;
рецидивирующая;
гепатоцеребральную дегенерацию;
спастический парапарез.
Клинические проявления
Как правило, клинические проявления ОПечН довольно неспецифичны и выявляются на поздних стадиях болезни, поэтому основными детерминантами ее наличия и выраженности являются лабораторные критерии и результаты нагрузочных проб. В формировании конкретного патологического явления, ведущего к развитию ОПечН, имеет существенное значение различные сочетания основных синдромов, характеризующих ее особенности:
- синдрома холестаза,
- синдрома гепатоцитолиза,
- воспалительно-мезенхимального синдрома,
- геморрагического синдрома,
- синдрома портальной гипертензии, гепатолиенального синдрома,
- синдрома печеночной энцефалопатии.
Синдром холестаза - нарушение оттока желчи с накоплением её компонентов в печени и крови. Желтуха - симптом, развивающийся вследствие накопления в крови избыточного количества билирубина. Печеночная желтуха обусловлена изолированным или комбинированным нарушением захвата, связывания и выведения билирубина. Нарушения выведения обуславливают повышение уровня связанного билирубина в крови и его появление в моче, что обусловлено изменением проницаемости печеночных клеток, разрывом желчных канальцев вследствие некроза печеночных клеток, закупоркой внутрипеченочных желчных канальцев густой желчью в результате деструкции и воспаления. При этом происходит регургитация желчи обратно в синусоиды. В печени нарушается трансформация уробилиногенов, уробилин поступает в мочу. Желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек появляется при повышении билирубина свыше 34,2 мкмоль/л. Печень способна метаболизировать и выделять в желчь билирубин в количестве, в 3-4 раза превышающем его продукцию в физиологических условиях.
Клинические признаки холестаза: зуд кожи, расчесы, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (расстройство зрения в темноте, кровоточивость, боль в костях), желтуха, темная моча, светлый кал, ксантомы, ксантелазмы.
Лабораторные признаки: накопление в крови компонентов желчи (холестерина, фосфолипидов, желчных кислот, щелочной фосфатазы, у-глютамил-транспептидазы, 5-нуклеотидазы, меди, конъюгированной фракции билирубина). При полном нарушении оттока желчи гипербилирубинемия достигает 257-342 мкмоль/л, при сочетании с гемолизом и нарушением клубочковой фильтрации в почках может достигать 684-1026 мкмоль/л.
Синдром цитолиза связан с нарушением целостности гепатоцитов и проницаемости мембран, повреждением клеточных структур и выходом составных частей клетки в межклеточное пространство, а также в кровь, нарушением функции гепатоцитов.
Лабораторные признаки: повышение активности АЛТ, АСТ, альдолазы, конъюгированного (прямого) билирубина в крови, понижение протромбинового индекса, альбумина, эфиров холестерина, активности холинэстеразы, фибриногена, факторов свертывания крови. Среди новых индикаторов цитолиза привлекает внимание альфа-глютaтиoн-S-трансфераза - фермент цитоплазмы гепатоцита. Как индикатор цитолиза он превосходит аминотрансферазы.
Воспалительно-мезенхимальный синдром является выражением процессов сенсибилизации иммунокомпетентных клеток и активации ретикулогистиоцитарной системы в ответ на антигенную стимуляцию.
Клинические признаки: повышение температуры тела, боль в суставах, увеличение лимфатических узлов и селезенки, поражение кожи, почек.
Лабораторные признаки: увеличение СОЭ, лейкоцитов, a2- и g-глобулинов, иммуноглобулинов, положительная тимоловая проба, снижение показателя сулемовой пробы, появляются антитела к субклеточным компонентам ткани печени (определяются с помощью иммуноферментного анализа). Кроме того, созданы новые маркеры мезенхимально-воспалительного синдрома и фиброгенеза. Проколлаген-3-пептид - один из новых индикаторов этого класса. Гиалуронат - другой представитель проб этого класса. Он представляет собой компонент экстрацеллюлярного матрикса. С его помощью впервые появилась возможность оценить функцию эндотелиальных элементов печени, играющих важную роль в норме и при патологии. Гиалуронат является маркером воспаления и фиброгенеза печени.
Геморрагический синдром. При ОПечН происходит снижение синтеза факторов свертывания крови. Вначале снижается синтез VII, затем II, IX, X, а при тяжелой печеночно-клеточной недостаточности также уменьшается синтез факторов I, V, XIII. При механической желтухе синтез протромбина нарушен не в результате повреждения печени, а из-за прекращения поступления желчи в кишечник (ахолия). Для синтеза протромбина необходим витамин К, который является жирорастворимым и всасывается в кишечнике при нормальном переваривании жира. Необходимым же условием для этого является присутствие желчи в тонкой кишке. Поэтому некоторым больным показано введение витамина К, хотя это редко приводит к ликвидации коагулопатии. Повышенное потребление факторов свертывания крови возникает вследствие того, что из поврежденных клеток печени происходит выделение в кровь тромбопластических факторов, образуются тромбоцитарные тромбы, активизируется фибринолитическая система. Эти процессы требуют повышенного количества I, II, V, VII, IX-XI факторов, в результате чего возникает коагулопатия потребления, т.е. возникает тромбогеморрагический синдром. Геморрагический синдром проявляется кровотечениями, что в свою очередь приводит к развитию гемической гипоксии и ухудшению питания печени. Кровотечения усугубляют гипопротеинемию. Кровотечения чаще встречаются в желудочно-кишечном тракте, что вызывает микробное брожение крови в кишечнике, увеличение продукции аммиака и усугубление интоксикации.
Синдром портальной гипертензии, гепатолиенальный синдром проявляется в виде сочетания гепато- и спленомегалии, повышения функции селезенки. Сочетанность поражения печени и селезенки объясняется тесной связью обоих органов с системой воротной вены, общностью их иннервации и путей лимфооттока. Оба органа составляют единый ретикулогистиоцитарный аппарат. Развитие портальной гипертензии ведет к образованию варикозно-расширенных вен пищевода (кровотечения), развитию асцита.
Оценку функциональной дееспособности печени проводят по трем направлениям: метаболическом, экскреторном, детоксикационном.
Для контроля полноценности течения метаболических процессов применяют следующие пробы: определение концентрации протромбина, альбумина, активности холинэстеразы. Более информативны проба с внутривенной нагрузкой галактозой, а также определение уровня короткоживущих прокоагулянтов печеночного происхождения: проакцелерина и проконвертина. Другая группа проб связана с экскреторными процессами. С известными оговорками сюда входят также индикаторы холестаза - билирубин, соли желчных кислот, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) сыворотки крови. Важно также определение типичных индикаторов гепатодепрессии - бромсульфалеиновой и особенно индоциановой проб. Значительная часть нагрузочных проб связана с процессами детоксикации, следовательно, с функцией гладкого эндоплазматического ретикулума и, в первую очередь, с работой цитохромов Р450, Р448 и др. В процессах такого рода осуществляется трансформация лекарственных веществ. По этому принципу строятся нагрузочные пробы антипириновая, кофеиновая и лидокаиновая, а также амидопириновый дыхательный тест.
Симптомы Печеночной энцефалопатии:
Клинические проявленияпеченочной энцефалопатии характеризуются психическими, нервно-мышечными расстройствами, изменениями лектроэнцефалограммы. Признаки энцефалопатии зависят от этиологии основного заболевания, характера и тяжести патогенных факторов. Энцефалопатия характеризуется расстройствами сознания, личности, интеллекта и речи. К далеко зашедшим признакам расстройства сознания относятся уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, апатия, заторможенность, краткость ответов. Усугубление уровня изменения сознания сопровождается развитием делирия.
Изменения личности включают ребячливость, раздражительность, потерю интереса к родным и близким. Больные, как правило, коммуникабельны с облегченными социальными контактами.
Расстройства интеллекта у больных с проявлениями ПЭ варьируются от легкого нарушения до выраженных изменений, сопровождающихся спутанностью сознания, проявляющихся в виде конструктивной апраксни. Проявления конструктивном апраксни оценивают по почерку, тесту линий или построения сложной фигуры. Нарушение распознавания объектов, сходных по размеру, форме, функции и положению в пространстве, как правило, в дальнейшем ведет к расстройствам мочеиспускания и дефекации. Речь у таких лиц становится замедленной, невнятной, а голос - монотонным. У некоторых больных наблюдаются печеночный запах изо рта, гипервентиляция. Характерным невротическим признаком печеночной энцефалопатии является хлопающий тремор (астериксис), который больные демонстрируют на вытянутых руках с расставленными пальцами или при максимальном разгибании кисти больного с фиксированным предплечьем. Наблюдаются быстрые сгибательно-разгибательные движения в пястно-фаланговых и лучезапястных суставах, сопровождающиеся латеральными движениями пальцев. Происходит повышение глубоких сухожильных рефлексов. Клинические симптомы энцефалопатии дополняются повышением концентрации аммиака в крови, изменениями на ЭЭГ в виде медленных высокоамплитудных трехфазных волн.
Если не устраняются этиологические и патогенетические факторы, энцефалопатия при острой печеночной недостаточности быстро переходит в кому. Кома - наиболее тяжелая стадия печеночной энцефалопатии, проявляется потерей сознания, отсутствием ответа на все раздражители. Во время комы больные становятся вялыми, исчезают тремор, рефлексы.
При латентной печеночной энцефалопатии (ЛПЭ) клинические симптомы, как правило, отсутствуют, но при дополнительных исследованиях выявляется ряд нервно-психических нарушений (ухудшение умственных способностей, утрата тонких моторных навыков, устанавливаемых только при помощи психометрических тестов) У больных циррозом печени латентная печеночная энцефалопатия выявляется в 50-70 % случаев Энцефалопатия у больных циррозом печени с портосистемным шунтированием может быть эпизодической со спонтанным разрешением или интермиттирующей, длящейся многие месяцы или даже годы.
Клинически выраженная энцефалопатия делится на четыре стадии.
При I стадии клинически выраженной энцефалопатии наблюдаются рассеянность, легкое изменение личности, нарушения сна, сниженное внимание, неспособность сосредоточиться, легкая атаксия и "хлопающий" тремор, апраксия.
II стадия проявляется усталостью, сонливостью, апатией, неадекватным поведением с заметными изменениями в структуре личности, нарушениями ориентации во времени, наличием "хлопающего" тремора, гиперактивных рефлексов (сосательного, хоботкового), монотонной речи.
Для III стадии печеночной энцефалопатии характерны сопор, выраженная дезориентация во времени и пространстве, бессвязная речь, бред, агрессия, печеночный запах, гипо- или гиперрефлексия, патологические рефлексы (Гордона, Жуковского), "хлопающий" тремор, судороги, ригидность мышц, гипервентиляция.
Исходом энцефалопатии у больных острой (фульминантной) печеночной недостаточностью является эндогенная (истинная) печеночная кома. Экзогенная (портокавальная, шунтовая, ложная) кома чаще является терминальной стадией хронических заболеваний печени. Смешанная кома возникает при выраженных некротических процессах в печени на фоне коллатерального кровообращения.
Печеночная кома (IV стадия печеночной энцефалопатии) характеризуется отсутствием сознания, исчезновением реакций на болевые раздражители Отмечается децеребральная ригидность мышц конечностей и затылка, маскообразное лицо Появляются клонус мышц стопы" патологические рефлексы (Бабинского, Гордона, Жуковского). Иногда выявляются хватательный и хоботковый рефлексы. У отдельных больных с затяжной комой возникают стереотипные движения (жевание, хватание, сосание и др.). В терминальном периоде расширяются зрачки, исчезает их реакция на свет, угасают роговичные рефлексы, возникают генерализованные клонические судороги, паралич сфинктеров, остановка дыхания.
Помимо психоневрологических симптомов для комы характеру клинические проявления печеночно-клеточной недостаточности (желтуха, печеночный запах, повышение температуры тела, геморрагические проявления, тахикардия). При массивных некротических процео сах в печени могут возникнуть сильные боли в правом подреберье сокращение ее размеров, присоединение инфекции, развитие септического состояния, вовлечение в процесс почек. Причинами летальных исходов являются отек мозга с необратимыми изменениями, почечная недостаточность, отек легких, инфекционно-токсический или гиповолемический шок. Экзогенная (портокавальная) кома протекает менее злокачественно. В начальном периоде кома проявляется в виде периодического ступора. Во многих случаях больным удается восстановить сознание, хотя окончательный прогноз, в связи с необратимым характером заболевания, является плохим.
Диагностика Печеночной энцефалопатии:
Диагностика ПЭ основывается на данных анамнеза, клинической картине, биохимических и энцефалографических изменениях, выполнении психометрических тестов (тест линий, связи чисел, ТМТ-тест) и оценке визуально индуцированных потенциалов, наличии ригидного ритма по данным ритмокардиографии
Для ПЭ отсутствуют патогномоничные клинические особенности. Диагностическое значение имеет комбинация симптомов. Поскольку прогноз и лечебная тактика при энцефалопатии могут быть различны, важно решить вопрос о характере заболевания печени, лежащего в его основе. Прогрессирующая желтуха, наличие печеночного запаха, геморрагического синдрома характерны для острой и хронической печеночной недостаточности. В то же время необходимо помнить, что на наличие энцефалопатии, развивающейся на фоне хронической печеночной недостаточности, указывают заболевания печени в анамнезе, длительность "печеночных" симптомов, динамика размеров печени и селезенки, сосудистые "звездочки". Важное место в диагностике ПЭ отводится биохимическим проявлениям печеночно-клеточной недостаточности - снижению концентрации альбуминов, активности холинэстеразы, факторов свертывания (протромбина, проакцелерина, прокоивертина), повышению активности аминотрансфераз, аммиака.
При энцефалографии в зависимости от стадии энцефалопатии наблюдается замедление активности а-ритма и появление 5- и 9-активности.
Визуально индуцированные потенциалы, регистрируемые после определенного светового раздражения зрительной области коры головного мозга, не имеют непосредственного диагностического значения, но позволяют оценить характер течения энцефалопатии.
При анализе спинномозговой жидкости имеет место небольшое увеличение содержания белка.
Для диагностики ПЭ имеют значение и дополнительные инструментальные методы исследования, включающие компьютерную томографию, ядерно-магнитную спектроскопию. Магнитно-резонансная спектроскопия является особенно чувствительным диагностическим методом. При этом отмечается повышение интенсивности сигнала Т1 базальных ганглиев и белого вещества головного мозга, а также снижение отношения миоинозитол/креатинин (отражающего снижение синтеза АТФ) и повышение пика глутамина в сером и белом веществе головного мозга.
Диагностика ПЭ на ранних стадиях может быть достаточно трудной. Латентные, субклинические формы энцефалопатии у многих пациентов с хроническими заболеваниями печени нередко просматриваются. Снижение концентрации внимания, в более позднем периоде летаргия и дезориентация, гиперсомия и кома создают основу для дифференциальной диагностики.
Дифференциальную диагностику ПЭ в первую очередь необходимо проводить со следующими заболеваниями.
Нарушение мозгового кровообращения. Несмотря на отсутствие у больных симптомов очагового поражения ЦНС, при ПЭ могут появиться глубокие сухожильные рефлексы. Особенно опасно у таких лиц применение психотропных и диуретических средств Важную роль в разграничении указанных состояний имеют исследование глазного дна, компьютерная томография головного мозга.
Метаболические нарушения (уремия, гиперкапния, гипокалиемия). Выяснение анамнеза заболевания, клинические проявления и биохимические данные помогают диагностировать заболевания печени. Проявления портальной гипертензии, наличие портосистемных анастомозов способствуют выявлению истинной природы энцефалопатии.
Болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова. Заболевание чаще встречается у молодых лиц с "неясными неврологическими симптомами". Патологический процесс носит семейный характер, при этом отсутствуют колебания выраженности клинических симптомов. Для таких больных более характерны хореоатетоидные гиперкинезы, чем "хлопающий" тремор. Вокруг роговицы определяется кольцо Кайзера-Флейшнера, выявляются отклонения в содержании меди и церулоплазмина.
Токсическая энцефалопатия может быть диагностирована на основании выявления токсических веществ в крови. При отсутствии данных о приеме лекарств, недоброкачественных продуктов, промышленных интоксикаций токсическая энцефалопатия маловероятна.
Хроническая алкогольная интоксикация (синдромы Вернике и Корсакова). Для алкогольной интоксикации характерны симптомы нарушения функции вегетативной нервной системы, чувство беспокойства, озноб, лихорадка, усиленное потоотделение. Однако у таких лиц редко выявляются мышечная ригидность, гиперрефлексия, клонус стоп из-за сопутствующего периферического неврита.
Лечение Печеночной энцефалопатии:
Лечение ПЭ строится по ступенчатому признаку. В терапий выделяют три основных направления:
Выявление и устранение факторов, способствующих развитию печеночной энцефалопатии;
Мероприятия, направленные на снижение образования и абсорбации аммиака, других токсических продуктов и их метаболитов (уменьшение количества и модификация пищевых белков, нормализация кишечной микрофлоры, внутрикишечной среды, стимуляция опорожнения кишечника и др.);
Использование препаратов, модифицирующих соотношение нейромедиаторов.
В каждом конкретном случае выбор схемы лечения зависит от клинических проявлений заболевания, наличия субклинической, острой или хронической энцефалопатии, характера основного патологического процесса.
Лечение острой печеночной энцефалопатии. При ПЭ, возникшей на фоне фульминантной (острой) печеночной недостаточности, необходимо, по возможности, быстро и целенаправленно найти и устранить провоцирующие факторы (прием седативных препаратов, диуретиков, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, инфекционные заболевания и др.), а также воздействовать на основной процесс, инициирующий или усугубляющий течение данного осложнения.
Целесообразно проведение мониторинга внутричерепного давления, жизненно важных функций. Таким больным показан постельный режим, парентеральное питание и дезинтоксикационная терапия, коррекция патологической симптоматики.
В лечении ПЭ показана медикаментозная терапия, направленная на уменьшение проявлений интоксикации. В качестве дезинтоксикационных растворов применяют полидез, желатиноль, вводят 5% раствор глюкозы с витаминами, растворами электролитов (хлорида калия, панангина, глюконата кальция) и инсулином. Коррекция ацидоза осуществляется 5 % раствором гидрокарбоната натрия, при развитии алкалоза рекомендуется введение желатиноля, аскорбиновой кислоты, препаратов калия. За сутки вводят 2,5-3 л жидкости. Необходимо помнить, что перегрузка организма жидкостью опасна из-за возможности отека легких, увеличения асцита.
Исследования зарубежных авторов и собственные данные свидетельствуют о положительном действии гепасола А на проявления ПЭ. Препарат вводится внутривенно по 40 кап в 1 мин в количестве 500 мл ежедневно в течение 7 дней. В дальнейшем гепасол А вводится по 500 мл через день в течение 10-15 дней.
С целью очищения кишечника показаны высокие клизмы.
При медикаментозной терапии действие лекарственных препаратов направлено на уменьшение выраженности ПЭ. К данной группе относятся антибиотики, подавляющие аммониегенную флору кишечника, дисахариды, снижающие образование и всасывание аммиака, лактитол), препараты, усиливающие метаболизм аммиака. Среди антибиотиков в лечении ПЭ используется ванкомицин, рифаксимин 1200 мг/сут, а также метронйдазол (200 мг 4 раза в сутки).
Для уменьшения поступления аммиака из кишечника широко используются лактулоза (дюфалак) - синтетический дисахарид, 3-1 д. галактозидофруктоза. Ее действие основано на нарушении всасывания аммиака и других азотсодержащих токсических веществ, их утилизации в кишечнике и быстром выведении из организма с калом. Дюфалак расщепляется в толстой кишке до короткоцепочечных жирных кислот создает оптимальную среду для роста сахаролитической микрофлоры. Лактулозу принимают длительно в виде порошка по 20-30 г 3 раза в сутки или сиропа по 30 мл внутрь 3-5 раз в день после еды до появления послабляющего эффекта или ректально в виде очистительных клизм (по 300 мл сиропа на 700 мл воды) через 2-3 ч. В дальнейшем, после выхода больного из комы, дюфалак принимают в дозе по 20 г 2-3 раза в день. Лактитол ((3-галактозидсорбитол) представляет собой второе поколение дисахаридов. Препарат не инактивируется и не абсорбируется в тонкой кишке, расщепляется бактериями быстрее лактулозы, в меньшей степени вызывает диарею и метеоризм.
Для коррекции нарушений гемостаза вводят свежезамороженную плазму, при геморрагическом синдроме - ингибиторы протеолиза (апротинин 1 000 000 ЕД в сутки, гордокс 1 000 000 ЕД в сутки), ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая кислота 4-5 г в 250 мл 0,9 % натрия хлорида), этамзилат. При наличии диссеминированного внутрисосудистого свертывания показаны гепарин (5 000-10 000 ЕД), переливание свежей одногруппной гепаринизированной крови.
Кортикостероиды (преднизолон 240 мг, дексаметазон 30-40 мг, гидрокортизон 250-500 мг) используются для профилактики и лечения отека мозга. С целью дегидратации целесообразно внутривенное струйное введение фуросемида, маннитола.
После возвращения у больного сознания возобновляют прием белка с пищей (20-30 г в сутки). В дальнейшем содержание белка увеличивают каждые 5 дней на 10 г, доводя его количество до 50 г в сутки.
Лечение хронической печеночной энцефалопатии. Больным хронической ПЭ целесообразно уменьшить количество потребляемого белка до 20-50 г в сутки. Предпочтение отдается растительным белкам. Энергетическая ценность питания обеспечивается за счет введения 5-20 % раствора глюкозы.
В настоящее время нет однозначных обоснованных доказательств преимущества парентерального питания над энтеральным. Согласно рекомендациям Европейского общества по парентеральному и энте-ральному питанию (ESPEN), для поддержания положительного азотистого баланса содержание белка в диете таких больных должно пре-вышать 40 г в сутки.
Необходимо проведение дезинтоксикационной терапии (см. выше).
При наличии геморрагического синдрома показаны свежезамороженная плазма или свежецитратная кровь по 100-200 мл 2-3 раза в сутки, промывание желудка ледяным изотоническим раствором хлорида натрия.
Все гипоаммониемические вещества можно разделить на 4 группы:
Препараты, способствующие уменьшению образования аммиака в кишечнике (дюфалак, лактитол, антибиотики).
Препараты, связывающие аммиак в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат).
Препараты, усиливающие обезвреживание аммиака в печени (орнктин-аспартат (гепа-мерц), орнитина-кетоглутарат, гепасол А).
Препараты с различным механизмом действия (флумазенил, аминокислоты с разветвленной боковой цепью, препараты цинка).
К препаратам первой группы относятся реабсорбируемые антибиотики, подавляющие аммониегенную флору кишечника, дисахариды, снижающие образование и всасывание аммиака (дюфалак, лактитол).
Натрия бензоат и натрия фенилацетат связывают токсические метаболиты в кровеносном русле. В лечении ПЭ бензоат натрия по эффективности не уступает лактулозе. При применении бензоата натрия аммиак, связанный в виде гиппуровой кислоты, обезвреживается и выводится с мочой в обход нарушенного печеночного цикла синтеза мочевины.
Для обезвреживания поступивших из крови эндотоксинов в печени применяют глутаминовую кислоту, L-аргинин, гепа-мерц, гепасол А, а также препараты, улучшающие обменные процессы в печеночных клетках (гепатосан, эссенциале). Показан кетоглутарат орнитина в дозе 15-25 г/сут внутривенно в 500 мл изотонического раствора глюкозы или хлорида натрия по 6-10 кап. в 1 мин. Орнитин-аспартат (гепа-мерц) усиливает метаболизм аммиака в печени и головном мозге, используется 20 г/сут в 500 мл изотонического раствора внутривенно капельно по 6-10 кап. в 1 мин, а также внутрь по 1 пакетику грануля-та, растворенного в 200 мл жидкости, 2-3 раза в сутки после еды.
Исходя из теории ложных нейротрансмиттеров, для лечения ПЭ Целесообразен прием аминокислотных смесей (с повышенным содержанием аминокислот с разветвленной боковой цепью и пониженным Удержанием ароматических аминокислот).
Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов 1АМК-рецепторов) в ткани мозга дало повод для использования в терапии ПЭ антагониста бензодиазепиновых рецепторов - флумазенила. Следует помнить, что период полураспада данного препарата очень кроткий, поэтому признаки энцефалопатии после прекращения приема флумазенила могут быстро рецидивировать.
Методы экстракорпоральной гемокоррекции в лечении синдрома печеночной энцефалопатии показаны с целью коррекции функционального состояния печени, метаболических расстройств, нормализации деятельности ЦНС. В зависимости от стадии энцефалопатии, состояния гемодинамики печени, наличия портальной гипертензии применяются детоксикационный плазмаферез, плазмосорбция, криоплазмосорб-ция, энтеросорбция. При их проведении важна предоперационная подготовка в виде инфузий коллоидных, кристаллоидных или осмотических растворов в объеме 100-150 % ОЦП. Наличие асцита является показанием для введения осмотически активных растворов в объеме 50-70 % ОЦП. Объем эксфузируемой плазмы замещается растворами (полиглюкин, поликсидин), биоколлоидами в соотношении 1:1,1: 0,7 соответственно. Операции проводятся ежедневно или через день.
Наряду с консервативными и экстракорпоральными методами терапии, больным с хроническими заболеваниями печени с проявлениями ПЭ на фоне острой, фульминантной или хронической печеночной недостаточности для повышения эффективности эфферентной терапии показан комбинированный режим лазеротерапии. С этой целью показан гелиево-неоновый лазер с мощностью 1,6 х 10"3 Вт, время облучения 30-40 мин.
Больные с проявлениями ПЭ на фоне острой, фульминантной или хронической печеночной недостаточности должны направляться на трансплантацию печени.
Критериями эффективности терапии больных ПЭ является степень выраженности клинической симптоматики, концентрация аммиака в крови натощак, толерантность к белку. Дополнительными критериями служат нормализация теста связи чисел, данные электроэнцефалографии, оценка визуально индуцированных потенциалов головного мозга, показатели PSE-индекса (включает состояние сознания, тест связи чисел, ЭЭГ, концентрация аммиака артериальной крови).
Прогноз зависит от выраженности печеночно-клеточной недостаточности. Прогноз гораздо более серьезен при острой печеночной недостаточности, чем при портосистемном венозном шунтировании. Кома, развивающяся на фоне молниеносного гепатита, в 85 % случаев заканчивается летально. У больных циррозом печени прогноз ухудша' ется при наличии асцита, желтухи, низкого уровня общего белка, сывороточного альбумина, В то же время прогноз становится лучше при рано начатом лечении, устранении факторов, способствующих развитию энцефалопатии. Больные с длительной хронической печеное ной недостаточностью часто умирают в состоянии печеночной ком.
Дри острой (фульминантной) печеночной недостаточности прогноз определяется тремя факторами:
возрастом (неблагоприятен у лиц моложе 10 и старше 40 лет);
этиологией (более серьезен при вирусном поражении печени);
наличием желтухи, диспротеинемии (усугубляющих течение энцефалопатии).
Выживаемость больных в III-IV стадиях печеночной энцефалопатии при отсутствии трансплантации печени составляет 20 %. При I-II стадиях выживаемость достигает 65 %. У больных с проявлениями ПЭ на фоне острой печеночной недостаточности в дальнейшем цирроз, как правило, не развивается. В то же время у таких лиц сохраняются остаточные поражения ствола и коры головного мозга. Причинами смерти чаще являются кровотечения, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, отек головного мозга, почечная недостаточность и др.