48. Генные мутации. Классификация. Наследственные заболевания у человека, вызванные генными мутациями.Антимутационные барьеры и механизмы.

1.Определение генных мутаций.

Генные (точковые) мутации - это изменения числа и/или последовательности нуклеотидов в структуре ДНК (вставки, выпадения, перемещения, замещения нуклеотидов) в пределах отдельных генов, приводящие к изменению количества или качества соответствующих белковых продуктов. Генная мутация — это результат "ошибки" при репликации ДНК.

2. Классификация генных мутаций.

Типы генных мутаций

Одним из наиболее частых типов мутаций является замещение одной пары азотистых оснований. Такое замещение может не иметь никаких последствий для структуры полипептидной цепи, кодируемой геном, вследствие вырожденности генетического кода. Замещение третьего азотистого основания в триплете почти никогда не будет иметь каких-либо последствий. Подобные мутации называют молчащими заменами. В то же время однонуклеотидные замены способны вызвать замещение одной аминокислоты на другую вследствие изменения генетического кода мутировавшего триплета.

Однонуклеотидная замена основания в триплете может превратить его в стоп-кодон. Так как эти кодоны мРНК останавливают трансляцию полипептидной цепи, то синтезированная полипептидная цепь оказывается укороченной по сравнению с нормальной цепью. Мутации, вызывающие образование стоп-кодона, называют нонсенс-мутациями.

В результате нонсенс-мутации, при которой происходит замена А—Т на Г—Ц в молекуле ДНК, в полипептидной цепи синтез прекращается на стоп-кодоне.

Однонуклеотидная замена в нормально расположенном стоп-кодоне, напротив, может сделать его осмысленным, и тогда мутантная мРНК, а затем и мутантный полипептид оказываются длиннее нормальных.

Следующий класс молекулярных мутаций — это делеции (утраты) или инсерции (вставки) нуклеотидов. Когда делетируется или вставляется тройка нуклеотидов, то, если этот триплет является кодирующим, в составе полипептида либо исчезает определенная аминокислота, либо появляется новая аминокислота. Однако если в результате делеции или инсерции вставляется или удаляется число нуклеотидов, не кратное трем, то меняется или утрачивается смысл для всех остальных, следующих за вставкой или делецией кодонов молекулы мРНК. Такие мутации называются мутациями сдвига рамки считывания. Нередко они приводят к образованию стоп-кодона в следующей за инсерцией или делецией последовательности нуклеотидов мРНК.

Генная конверсия — это прямой перенос фрагмента одного аллеля в другой аллель или фрагмента псевдогена в ген. Так как в псевдогене имеется множество мутаций, то такой перенос нарушает структуру нормального гена и может рассматриваться как мутация. Для осуществления генной конверсии между псевдогеном и геном необходимы их спаривание и последующий атипичный кроссинговер, при котором происходят разрывы в нитях ДНК.

Недавно открыт новый и совершенно неожиданный тип мутаций, который проявляется увеличением числа повторов (чаще всего тринуклеотидных), но описаны также случаи увеличения числа повторов, состоящих из 5 и даже 12 нуклеотидов, расположенных как в экзонах генов, так и интронах или даже нетранслируемых областях генов. Эти мутации называются динамическими или нестабильными.

Синтез белка основан на соответствии расположения нуклеотидов в гене и порядком аминокислот в молекуле белка. Возникновение генных мутаций (изменение состава и последовательности нуклеотидов) изменяет состав соответствующих белков-ферментов и в итоге к фенотипическим изменениям. Мутации могут затрагивать все особенности морфологии, физиологии и биохимии организмов. Многие наследственные болезни человека также обусловлены мутациями генов.

Наследственные заболевания у человека вызванные генными мутациями.

Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне.

Результатом генной мутации у человека являются такие заболевания, как серповиднокле-точная анемия, фенилкетонурия, дальтонизм, гемофилия. Вследствие генной мутации возникают новые аллели генов, что имеет значение для эволюционного процесса.

Генные болезни же в свою очередь делятся на аутосомные (аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные) и сцепленные с полом (x-сцепленные и y-сцепленные).

Аутосомно-доминантные болезни

Такое наследование характеризуется прямой передачей дефектного гена от пораженного родителя к детям. Однако для некоторых доминантных мутантных генов наблюдается неполное их проявление. В таких случаях у больных некоторые симптомы могут не проявляться. Таким образом, очевидно, что в ряде случаев патологии необходим тщательный анализ семейной схемы - родословной. К таким мутациям относятся такие болезни, как:

Хорея - непроизвольные движения лица и конечностей, нарушение психики

Глаукома - слепота и дегенерация нервных клеток

Мышечная дистрофия - аномалии функций мышц

Полипоз кишечника - множественные полипы, перерождающиеся в рак

Брахидактилия (короткопалость) - укороченные концевые костные фаланги

Ахандроплазия - карликовость

Аутосомно-рецессивные болезни

Изменению или мутированию могут подвергаться и рецессивные гены. Однако если мутация доминантного гена сопровождается изменением контролируемого им признака, то мутация рецессивного гена не вызовет каких-либо фенотипических изменений. Рецессивный мутантный ген может передаваться через несколько поколений, пока в результате брака между двумя носителями не появится ребенок, унаследовавший одинаковый дефектный ген и от отца, и от матери.

Серповидно-клеточная анемия - хроническая гипоксия, тромбоз и смерть в начале жизни

Гидроцефалия - накопление жидкости в черепной коробке, физические и психические нарушения

Врожденная глухота

Фенилкетонурия - уменьшение тонуса мышц, депигментация кожи, волос, радужной оболочки, умственная отсталость

Цистический фиброз - нарушение функций поджелудочной и других желез, пневмония и гибель

Болезнь Тея-Сакса - паралич, слепота, нарушение психики, и смерть до 3 лет

Y- и Х-сцепленные с полом болезни

Гемофилия-несвертываемость крови

Ночная слепота-неспособность видеть в темноте

Гипертрихоз-Y-сцепленная волосатость ушей по краю ушной раковины

Синдактилия-перепончатое сращение 2 и 3 пальцев на ноге

Дальтонизм-«цветная слепота»

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока ещё нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты. Изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными белками . Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации этой клетки. Так или иначе, но число генных болезней действительно велико. Уже сейчас их тысячи (около 3500 на 1996 г.), если рассматривать болезни с клинической (фенотипической) точки зрения, а с генетической - их в несколько раз больше.

Генодиагностика применяется для выбора лечения и медико-генетического консультирования при многих моногенных болезнях. Клонированы гены, мутации в которых вызывают распространенные заболевания - нейрофиброматоз , синдром Марфана , семейную гиперхолестеринемию , несовершенный остеогенез , атрофическую миотонию , ахондроплазию , аденоматозный полипоз толстой кишки , болезнь Гентингтона , поликистоз почек , муковисцидоз , гемоглобинопатии .

В настоящее время благодаря успехам генетики в целом и существенномау прогрессу теоретической и клинической медицины можно твердо утверждать, что многие наследственные болезни успешно лечатся.

Антимутационные барьеры и механизмы.

Антимутагенез – это, воздействие на клетку и организм, которое блокирует или уменьшает вероятность возникновения мутаций. 1. Естественные барьеры: диплоидный набор хромосом (парность хромосом), двойная спираль ДНК, избыточность ( вырожденность) генетического кода, повтор некоторых генов. 2. Репарация структуры ДНК — это внутриклеточный процесс восстановления поврежденной молекулы ДНК. Повреждениями могут быть разрывы нитей ДНК, сшивание (соединение) нитей ДНК или ДНК – гистон, нарушения структуры азотистых оснований. Репарация может происходить: а) до удвоения молекулы ДНК (дорепликативная); б) в процессе удвоения молекулы ( репликативная) и в) после удвоения молекулы ДНК (пострепликативная). В 1962г. К.Руперт описал фотореактивацию, или световую репарацию. Он установил, что при облучении ультрафиолетом фагов, бактерий и протистов резко снижается их жизнеспособность. Но если на них действовать видимым светом, жизнеспособность восстанавливается. При действии ультрафиолета в молекуле ДНК образуются димеры (химические связи между основаниями Т-Т одной цепочки). Это тормозит считывание информации. Видимый свет активирует ферменты, которые разрушают связи димеров.

Устойчивость генетического материала обеспечивают антимутационные механизмы

Антимутационные механизмы: речь идет об особенностях функционирования ДНК — полимеразы, отбирающей требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК, а также осуществляющей самокоррекцию при образовании новой цепи ДНК наряду с редактирующей экдонуклеазой.

Фактором защиты против неблагоприятных последствий генных мутаций служит парность хромосом в диплоидном кариотипе соматических клеток эукариот. Парность аллейных генов препятствует фенотипическому проявлению мутаций, если они имеют рецессивный характер.

В снижение вредных последствий генных мутаций вносит явление экстракопирование генов, кодирующих жизненно важные макромолекулы. Пример, гены рРНК, тРНК, гистоновых белков, без которых жизнедеятельность любой клетки невозможна.

Перечисленные механизмы способствуют сохранению отобранных в ходе эволюции генов и одновременно накоплению в генофонде популяции различных ей аллелей, формируя резерв наследственной изменчивости.