НОЭС

НОЭС – синдром, возникающий вследствие ацирхорального ритма выработки ГнРГ, вторично проявляющийся: нарушением регулярности менструального цикла поликистозными яичниками и проявлениями гиперандрогении.

Начало заболевания обычно связано со стрессовыми факторами:

• тяжелые инфекционные процессы в препубертатном или пубертатном

периоде - ангины, аденовирусные инфекции и пр.;

• интоксикации;

• эмоционально-психические травмы;

• начало половой жизни;

• роды, самопроизвольные или артифициальные аборты.

При стрессе за счет протеолиза одного итого же белка может образовываться несколько нейропептидов, в том числе и так называемые эндогенные опиоиды (эндорфины и энкефалины) .

β-Эндорфины и другие опиоиды также могут подавлять выброс гипоталамусом ГнРГ

Избыток ЛГ потенцирует чрезмерный синтез андрогенов тека клетками яичников. Нехватка ФСГ обусловливает недостаточность ароматаз в гранулезных клетках. В условиях дефицита ферментной системы возникает«паралич производства из-за избытка сырья»

Развитие ановуляции поддерживается нарушениями всех уровней регуляции репродуктивной системы: отсутствует цирхоральный ритм выработки ГнРГ; нет пиковых увеличений ФСГ и ЛГ (не формируется доминантный фолликул);нарушение стероидогенеза в яичниках (нет эстрогенов); угнетение фолликулогенеза (нет пролиферации клеток фолликула);утолщенная белочная оболочка яичников.

В ответ на избыточную стимуляцию АКТГ в надпочечниках повышается образование всех стероидных гормонов коры надпочечников: глюкокортикоидов (кортизол) , минералокортикоидов (альдостерон) и половых гормонов, в основном андрогенов

. Висцеральная жировая ткань в отличие от жировой ткани другой локализации богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность р-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую -к антилиполитическому действию инсулина. Повышенная липолитическая активность в висцеральной жировой ткани приводит к тому, что в портальную систему поступает большое количество свободных жирных кислот(СЖК).

Поступление в печень повышенных концентраций СЖК стимулирует синтез и высвобождение богатых триглицеридами ЛПОНП. Увеличение содержания в крови СЖК способствует резистентности к инсулину скелетной мускулатуры из-за конкуренции между глюкозой и СЖК в цикле глюкоза - жирные кислоты, т.е. происходит торможение поглощения и утилизации глюкозы мышцами, что способствует развитию гипергликемии. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью кортизол непосредственно способствует ИР - снижению чувствительности периферических тканей (скелетной мускулатуры) к инсулину. Как следствие ИР развивается гиперинсулинемия в результате гиперфункции β-клеток поджелудочной железы с целью поддержания нормогликемии

Роль инсулина в овариальной функции сводится к усилению ЛГ-зависимого синтеза тестостерона. Кроме того, инсулин подавляет продукцию ПССГ в печени, тем самым повышая в крови биологически активные свободные фракции тестостерона. Гиперинсулинемия повышает биодоступность ИПФР, который, как и инсулин, усиливает синтез андрогенов в тека-клетках яичников

Опиоидные пептиды (эндорфин, морфин), уменьшая образование дофамина, способствуют повышению синтеза Прл

Биологическое действие Прл многообразно: он стимулирует рост молочных желез и регулирует лактацию; обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом; повышает активность -клеток поджелудочной железы, способствуя развитию инсулиновой резистентности; воздействует на стероидогенез: в повышенных количествах обладает ингибирующим воздействием на рост и созревание фолликула.

Суммируя все ключевые механизмы патогенеза МС, можно выделить следующие основные источники гиперпродукции андрогенов, на которые необходимо воздействовать при выработке комплексной терапии:

• надпочечники;

• жировая ткань;

• гиперинсулинемия;

• вторичные поликистозные яичники.

• Вегетативно-сосудистые нарушения

• Нарушения сна и бодрствования

• Эмоциональные нарушения

Кардинальным признаком МС является нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прогрессирующей прибавки массы тела на10-30 кг.

Гипоталамический синдром обязательно проявляется диэнцефальными(гипоталамическими) нарушениями: вегетативно-сосудистой астенией(обычно по гипертоническому типу), нарушением сна и бодрствования, эмоциональными нарушениями (раздражительность, плаксивость)

Возраст менархе не отличается от такового в популяции - 12-13 лет. Отличительным признаком является вторичное нарушение менструального цикла после воздействия различных факторов (роды, аборты, нейроинфекции, операции, травмы и т.д.) на фоне прогрессивной прибавки массы тела. Нарушение менструального цикла начинается с увеличения длительности цикла, НЛФ, а затем развиваются олигоаменорея и хроническая ановуляция. Следует отметить большую частоту ДМК (до20%). Поскольку у большинства пациенток в анамнезе были беременности, закончившиеся родами, абортами, нарушение генеративной функции чаще характеризуется вторичным бесплодием или потерями беременности (вначале заболевания).

Ожирение у пациенток с гипоталамическим синдромом имеет специфический характер: жировая ткань локализуется в верхней трети плеча и в нижней половине живота («фартук»), характерен«климактерический горбик» - скопление жира в области VII шейного позвонка. Молочные железы даже у молодых нерожавших женщин отвислые за счет большого содержания жировой ткани

Важным клиническим признаком является наличие полос растяжения на коже живота, бедер - от бледно-розового до багрового цвета. Часто наблюдаются изменения кожи по типу «негроидного акантода», проявляющегося в виде шероховатых пигментированных участков кожи в местах трения и складок (паховые, подмышечные области, под молочными железами, на животе)

Трансвагинальная эхография поможет в выявлении вторичных ПКЯ с утолщенной гиперэхогенной капсулой, которые иногда могут быть увеличены в 2-6 раз. Выявляется множество фолликулов диаметром от 4 до 8 мм

Гормональные исследования характеризуются повышением в крови концентраций АКТГ, кортизола, ПРЛ. Уровни ЛГ и ФСГ могут быть нормальными, а при формировании вторичных поликистозных яичников повышаются концентрации ЛГ с увеличением соотношения ЛГ/ФСГ до 2,5-3. Повышены также уровни инсулина и снижены ПССГ. Кроме того, характерно увеличение содержания 17-ОНП(17-ОН прогестерон), Т и ДГЭА-С (Дегидроэпиандростерон-сульфат) в крови. Это зачастую приводит к необоснованному назначению дексаметазона, что при гиперкортицизме является патогенетически необоснованным, поскольку у этих пациенток и так повышены концентрации кортизола. Следует отметить, что гормональные исследования не являются решающими в диагностике МС, поскольку уровни гормонов очень вариабельны в связи с повышением биологически активных фракций тестостерона и эстрадиола за счет снижения продукции ПССГ, индуцированного инсулином.

Метаболический синдром имеет первичные нарушения метаболизма, проявляющиеся обязательным увеличением объема талии более 80 см и сочетанием 2 критериев и более:

• повышение уровня триглицеридов более 1,7 мМ/л;

• снижение содержания липопротеидов высокой плотности менее

1,29 мМ/л;

• повышение АД выше 130/85 мм рт.ст.;

• увеличение содержания глюкозы более 5,6 мМ/л;

• нарушение толерантности к глюкозе.

Дифференциальная диагностика проводится прежде всего с болезнью Кушинга. В диагностике необходимо участие общих эндокринологов, для которых данная болезнь не является редкостью. При этом отмечаются высокие уровни АКТГ, кортизола и пролактина и эхографические признаки гиперплазии корынадпочечников. У пациенток с ожирением необходимо исключить гипотиреоз. Из клинических симптомов для гипотиреоза характерны утомляемость, зябкость, запоры, отечность суставов, нарушение концентрации внимания, забывчивость. Из лабораторных методов диагностики наиболее информативно определение уровня в крови ТЕГ. При высоких его концентрациях рекомендуется дополнительное исследование свободных фракций тироксина, антител к пероксидазе, тиреоглобулину. Высокий титр антител свидетельствует об аутоиммунном тиреоидите. При высоких уровнях ТЕГ и нормальных показателях тиреоидных гормонов -субклинический гипотиреоз, при повышенном ТЕГ и снижении концентраций тиреоидных гормонов диагностируется гипотиреоз.

НОЭС необходимо дифференцировать с Синдромом Поликистозных Яичников (СПКЯ). ). Для НОЭС характерны более высокие значения ИМТ (более 35) и выраженные клинические и эндокринно-метаболические проявления гиперкортицизма, характерные для болезни Кушинга. При этом основная роль отводится данным анамнеза

(вторичности нарушений менструальной и генеративной функций на фоне МС)

Лечение представляет определенные трудности, поскольку восстановления менструальной и генеративной функций можно добиться только на фоне нормализации массы тела. Наиболее частой ошибкой практикующих врачей является стимуляция овуляции на фоне ожирения. Важным в успехе лечения является раннее выявление заболевания на стадии функциональных нарушений, до формирования ПКЯ. В этом случае снижение массы тела на фоне медикаментозной терапии, направленной на нормализацию нейромедиаторной функции НС, приводит к восстановлению овуляторных менструальных циклов и фер-тильности.

Основная цель лечения - нормализация массы тела как результат восстановления метаболического и гормонального гомеостаза, что способствует не только реализации генеративной функции, но и снижению риска для здоровья, выработке долговременных навыков здорового образа жизни. Рекомендуются следующие принципы рационального питания:• режим питания дробный, небольшими порциями;• три основных приема пищи (завтрак, обед, ужин) и два дополнительных - 2-й завтрак и полдник;• последний прием пищи в 19 ч; Кроме этого, рекомендуются умеренные физические нагрузки, что способствует не только снижению массы тела, но и повышению чувствительности периферических тканей(мышечной) к инсулину.

Следует напомнить, что голодание у этой категории больных противопоказано, поскольку имеющиеся метаболические нарушения приводят к потере белка в процессе глюконеогенеза.

Наиболее эффективными препаратами в лечении пациенток с нарушением углеводного обмена и висцеральным ожирением является Метформин из класса бигуанидов. приводит к снижению периферической инсулинорезистентности, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, нормализует липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и ЛПНП, не влияя на функцию р-клеток поджелудочной железы.

Из препаратов нейромедиаторного действия хорошо себя зарекомендовал сибутрамин (Меридиа*) – селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах ЦНС. Он усиливает и пролонгирует чувство насыщения, таким образом подавляя аппетит; стимулирует симпатическую нервную систему, повышая расход энергии. Назначается по 10-15 мг/сут. Побочные эффекты: сухость во рту, анорексия, бессонница, потливость, запоры.

В странах Европейского сообщества применение сибутрамина было приостановлено в 2010 году, когда Европейское агентство лекарственных средств обнародовало результаты исследований рисков побочных эффектов лекарства[1]. FDA в 2010 году потребовало от производителя в инструкции по применению указывать, что сибутрамин нельзя применять пациентам, имевшим когда-либо сердечно-сосудистые заболевания[2].

Эффективно также назначение дроспиренонсодержащих КОК

(Ярина*, Джес*) , обладающих антиандрогенным, антиминералокорти-коидным действием. Препараты назначаются на весь период комплексной метаболической терапии у пациенток, планирующих беременность.

У пациенток с противопоказаниями к эстрогенам на фоне проведения комплексной метаболической терапии рекомендуются гестагены (Дю-фастон* 20 мг, Утрожестан* 200 мг) в сут с 16-го по 25-й день цикла.

Ановуляция после нормализации массы тела и метаболических нарушений указывает на формирование вторичных ПКЯ. В этом случае рекомендуется стимуляция овуляции консервативным или хирургическим путем

. Поскольку в этих случаях бесплодие чаще вторичное, перед проведением стимуляции овуляции обязательно исключение трубного фактора.

В лечении гирсутизма, акне, алопеции на фоне комплексной метаболической терапии рекомендуются дроспиренонсодержащие КОК (Ярина*, Джес*) и периферический блокатор АР Флутамид (

аГнРГ в пролонгированном режиме - 4-6 блистеров в зависимости от исходного объема ПКЯ и ихуменьшения на фоне супрессивной терапии. Далее - ребаунд-эффект стимуляции овуляции с гестагенами во вторую фазу цикла (Дюфастон* 20 мг, Утрожестан* 200 мг - 10 дней)

Кломифен относится к синтетическим антиэстрогенам - классу селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Механизм его действия основан на блокаде рецепторов эстрадиола на всех уровнях репродуктивной системы. После отмены КЦ по механизму обратной связи происходит усиление секреции гонадолиберина, что нормализует выброс ЛГ и ФСГ и, соответственно, овариальный фолликулогенез. Таким образом, КЦ не стимулирует яичники непосредственно, а оказывает воздействие через гипоталамо-гипофизарную систему.

Стимуляция овуляции гонадотропинами. Вторым этапом в стимуляции овуляции у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ, планирующих беременность, является назначение гонадотропинов - прямых стимуляторов овуляции. Длительное время применяющийся чМГ представляет собой комбинацию ЛГ и ФСГ, выделенных из мочи женщин постменопаузальноговозраста

Хирургический метод стимуляции овуляции

(клиновидная резекция) был предложен еще в 30-егоды XX в. Он был наиболее распространен до 1960-х годов, когда стали широко применять КЦ. Из-за спаечного процесса, резко снижающего частоту наступления беременности, большинство практикующих врачей отказались от резекции яичников при лапаротомии. В последние годы интерес к хирургическому лечению возрос в связи с совершенствованием техники и широким внедрением операционной лапароскопии с минимальным инвазивным вмешательством и риском спайкообразования. В нашей стране лапароскопическая индукция овуляции наиболее популярна у кломифенрезистентных женщин с СПКЯ в связи с доступной стоимостью лечения.

Таким образом, первым этапом в стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ и высоким риском СГЯ следует рекомендовать аГнРГ или дезогестрелсодержащие КОК. У пациенток с низким риском СГЯ первым этапом является терапия КЦ. При резистентности к кломифену можно применять гонадотропины, но, учитывая высокую стоимость лечения и достаточно высокий риск осложнений, целесообразно рекомендовать хирургическую лапароскопию. .

Лечение гиперпластических процессов эндометрия проводится собязательной коррекцией метаболических нарушений прогестагенами (норколут 10 мг или провера 30 мг с 5-го по 25-й день цикла, депопровера150 мг 1 раз в месяц — 10 мес.) или агонистами ГнРГ (золадекс, декапептили др. 4—6 инъекций 1 раз в 28 дней). Контрольная биопсия эндометрия через 3 и 6 мес. от начала лечения. При рецидивирующей гиперплазии показана клиновидная резекция вторичных ПКЯ Непременным условием проведения терапии гиперпластических процессов эндометрия является коррекция метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии). В противном случае закономерен рецидив, что связано с ролью жировой ткани в стероидогенезе, а также гиперинсулинемии, которая усугубляет имеющиеся эндокринологические нарушения при СПКЯ