Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_2_2018

дислипопротеидемия, проявляющаяся преобладанием в крови атерогенных ЛП (ЛПОНП, ЛПНП, ЛППП) над антиатерогенными ЛП (ЛПВП) и сопровождающаяся повышением холестеринового коэффициента атерогенности (ХКА, по А.Н. Климову, 1987), особенно при незначительном повышении или даже снижении в крови ЛПВП, фосфолипидов и увеличении ЛПНП (в норме ХКА у мужчин 40–60 лет равен 3–3,5, а содержание Х ЛПВП – 1–2 ммоль/л, при ИБС ХКА возрастает в 2 раза и более);

нарушение способности ЛПВП как удалять Х из клеток тканей

иорганов, в том числе сосудистых стенок артерий, так и транспортировать его в печень для окисления в желчные кислоты и выведения из организма;

аутоиммунные процессы (во-первых, появление и увеличение в крови АТ против ЛППП, ЛПНП, ЛПОНП, обусловленных в основном недостаточностью Т-супрессорной системы; во-вторых, образование аутоиммунных комплексов ЛП+АТ, обладающих выраженным атерогенным действием);

деполимеризация мукополисахаридов основного вещества соединительной ткани сосудистых стенок артерий, сопровождающаяся повышением их проницаемости;

инфильтрация сосудистых стенок артерий эндогенным холестерином, НЭЖК, атерогенными ЛП, ХМ, альбуминами, глобулинами, кальцием, фосфорно-кальциевыми солями, осуществляемая как через межэндотелиальные щели, так и трансклеточно (путем пиноцитоза);

повреждение и деструкция эндотелиальных клеток интимы и внутреннего слоя медии стенок артерий под влиянием токсических (химических и микроорганизменных) и механических (стойкая артериальная гипертензия) факторов, аутоиммунных комплексов (в том числе АГ+АТ) и других, а также утрата их защитной роли в отношении проникновения в субэндотелиальный слой атерогенных ЛП;

переход регулируемого рецепторного захвата эндотелиоцитами ЛП в нерегулируемый эндоцитозный (длительная атерогенная ДЛП приводит к утрате на клеточной мембране значительной части В-, Е- рецепторов, что сопровождается выключением в эндотелиальных клетках механизма отрицательной обратной связи в отношении попадающих в их цитоплазму Х атерогенных ЛП, что обеспечивает дальнейшее их поступление в клетки и субклеточные структуры);

активизация миграции в субэндотелиальный слой стенки артерий различных клеток крови: во-первых, моноцитов (избыточное фа-

210

гоцитирование ими ЛП с образованием пенистых клеток и повышением их пролиферации с последующей гибелью и фиброзированием); во-вторых, тромбоцитов, выделяющих (особенно при их повреждении) факторы роста;

усиление миграции из медии артериальных сосудов гладкомышечных клеток, их пролиферации и поглощения ими ЛП, а также последующего их фагоцитоза моноцитами с дополнительным увеличением количества пенистых клеток;

активизация образования эндотелиоцитами, тромбоцитами, моноцитами физиологически высокоактивных цитокинов (эндотелина, тромбопластина, тромбина, тромбоцитарного фактора роста гладкомышечных клеток, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста альфа, ИЛ-1, ФНОα, макрофагального колониестимулирующего фактора, моноцитарного хемотаксического белка), вызывающих и активирующих адгезию тромбоцитов, миграцию лейкоцитов (особенно моноцитов), гладкомышечных клеток, фибробластов

иих пролиферацию, усиленный синтез гликозамингликанов, имеющих повышенное сродство к атерогенным ЛП и т.д.;

существенное превалирование активности оксидантной системы над антиоксидантной, приводящее к усилению образования и патогенного действия свободных радикалов и ангиотоксических перекисей, в том числе окисленных стеринов (холекальциферола и др.);

атерогенное действие хронической инфекции (особенно вирусов герпеса и хламидий), реализуемое в результате как их прямого, так и опосредованного через провоспалительные цитокины (особенно ИЛ-6) и белки острой фазы (СРБ, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, фибриноген) повреждающего влияния на эндотелиоциты;

повышение эндотелиальной сосудистой проницаемости, вызванное артериальной гипертензией, действием иммунных комплексов, инфекционных и токсических факторов, гомоцистеина, недостаток витамина С, рутина, избыток свободных радикалов, перекисей липидов, холестерина и т.д.;

повышение активности свертывающей системы крови и снижение антикоагуляционной и фибринолитической систем крови, приводящие к ускорению развития процесса тромбообразования на стенках артериальных сосудов, особенно в местах изъязвления атероматозных бляшек с последующим образованием тромбоэмболий.

211

По происхождению около трети ГЛП следует считать наследственными (генетически детерменированными), а приблизительно две трети ГЛП – приобретенными.

Факторы, ответственные за повышение содержания антиатерогенных ЛПВП и снижение количества атерогенных ЛП, включают принадлежность к женскому полу, эстрогены, физическую активность и в целом здоровый образ жизни, никотиновую кислоту, умеренное (30-50 г/сутки) употребление алкогольных продуктов и др.

Факторы, ответственные за понижение количества ЛПВП и увеличение содержания атерогенных ЛП, включают принадлежность к мужскому полу, тестостерон, прогестерон, гиподинамию, курение, хроническую интоксикацию, нарушение здорового образа жизни, злоупотребление углеводной и липидной, особенно рафинированной пищей (сахаром, конфетами, пирожными, тортами, сметаной, сливочным маслом и др.), сахарный диабет, дефицит растительных продуктов и др.

Выявлена отрицательная корреляция между содержанием ЛПВП в крови и выраженностью развития атеросклероза, а также распространенностью ишемической болезни различных органов (сердца, мозга, почек и др.).

Это объясняют тем, что ЛПВП участвуют в удалении холестерина из ткани (в том числе из стенок артериальных сосудов) и конкурируют с атерогенными ЛП за захват клетками организма.

Выявлены также видовые особенности развития атеросклероза.

Учеловека спонтанно довольно часто (особенно у мужчин в возрасте старше 45 лет) развивается атеросклероз.

Укроликов, морских свинок, свиней, обезьян, кур, голубей (1-я

группа животных) атеросклероз развивается спонтанно, и его легко можно вызвать экспериментально.

Укрыс, мышей, лошадей, собак, кошек, сусликов (2-я группа жи-

вотных) довольно трудно, а порой и невозможно вызвать экспериментальный атеросклероз.

Интересно отметить, что у человека, как и у животных 1-й группы, атерогенные ЛП (ЛППП, ЛПНП, ЛПОНП) превалируют над ЛПВП, а у 2-й группы экспериментальных животных – наоборот.

6.6.2.Факторы риска атеросклероза

Кним относят более 240 различных факторов, способствующих возникновению и развитию атеросклероза и основным его клиниче-

212

ским формам. Показано, что устранение того или иного фактора риска или ослабление его воздействия на организм может предупредить, но чаще ослабить формирование и прогрессирование атеросклероза и различных его проявлений.

К основным факторам риска атеросклероза относятся:

Дислипопротеинемии (как наследственные, так и приобретенные в процессе онтогенеза, особенно, в возрасте старше 40-50 лет), проявляющиеся повышением количества атерогенных ЛП и снижением содержания антиатерогенных ЛП. Они возникают и нарастают под влиянием многих нижеперечисленных факторов риска.

Артериальные гипертензии (регистрируют у каждого пятого жителя старше 40 лет).

Хроническая интоксикация: загазованность внешней среды, избыток промышленных и микроорганизменных токсинов, продуктов курения, особенно сигарет, приводят к снижению в крови ЛПВП, увеличению в ней ЛПНП, развитие артериальной гипертензии, спазмов коронарных, мозговых и других сосудов, повреждений эндотелия сосудов (токсинами, карб- и карбоксигемоглобином и т.д.), метаболических нарушений в стенках сосудов и крови, активизация свертывающей системы крови и ослабление антисвертывающей и фибринолитической систем крови.

Сахарный диабет (инсулинзависимый, ИЗСД и инсулиннезависимый, ИНСД) резко (в 2 раза и более) ускоряет возникновение и развитие атеросклероза аорты, коронарных, мозговых и других артерий не только у мужчин, но и у женщин, как в возрасте старше 40 лет, так и в более раннем возрасте. Клинически проявляется полимикроангиопатиями, дис- и гиперлипопротеидемией, гипергликемией и глюкозурией, ожирением печени как на фоне общего похудания (при ИЗСД), так и фоне общего ожирения (при ИНСД).

Принадлежность к мужскому полу в возрасте до 65–70 лет, так как в более старшем возрасте различия в развитии атеросклероза у мужчин и женщин не выявлены.

Особенности диеты: высококалорийная, богатая холестерином и насыщенными жирными кислотами животная пища, особенно на фоне недостатка полиеновых кислот, растительных жиров, клетчатки, метионина, селена, ванадия, хрома, цинка, кобальта, витаминов С, Е, А, РР, В6, В12 и избытка углеводов, поваренной соли, кадмия, свинца, витамина D.

Гиперурикемия.

213

Гиподинамия (малоподвижный образ жизни, сниженная физическая активность), одновременно способствующая развитию тучности людей в возрасте до 40–50 лет.

Длительный прием противозачаточных средств.

Гипотиреоз, приводящий к существенному снижению и качественному нарушению обмена веществ.

Печеночная недостаточность, особенно на фоне стеатоза пе-

чени.

Хронический психоэмоциональный стресс, сопровождающийся чувством тревоги, беспокойства, нетерпимости, неудовлетворенности.

Индивидуальные генетические и приобретенные особенности личности.

Ожирение и т.д.

6.7. Нарушение обмена жира в жировой ткани

Нарушение обмена жира в жировой ткани проявляются избыточным или недостаточным образованием, отложением и мобилизацией жиров (главным образом ТГ) в жировой ткани. В зависимости от направленности, характера и степени этих расстройств могут развиваться общее ожирение, общее истощение, липидозы, липоматозы.

6.7.1. Общее ожирение

Рассматривается как стойкий патологический избыток массы тела (главным образом за счет массы жиров и ТГ): более 20 % у

мужчин и 25 % у женщин. По данным ВОЗ, ожирением страдают 7 % населения земного шара, а от 50 % до 75 % людей 35-64 лет имеют избыточную массу тела. В России около 30% взрослых страдают той или иной степенью ожирения, а 60 % – избыточной массой тела. Когда масса тела превышает идеальную на 29 %, речь идет о I степени ожирения, на 30-49 % – о II степени, на 50-99 % – о III степени, на 100 % и более – о IV степени ожирения.

Ожирение может быть стабильным и прогрессирующим. С возрастом, особенно после 50 лет, степень ожирения, как правило, увеличивается. Выделяют большое количество клинических форм ожирения (гипертрофическое, гиперпластическое, андроидное, гиноидное или гинекоидное, смешанное).

214

Избыточная масса тела и ожирение – важные факторы риска различныхзаболеваний (рис. 13).

Рис. 13. Ожирение – фактор риска разных видов патологии

Ожирение имеет отрицательное биологическое значение. Оно проявляется в уменьшении продолжительности жизни и увеличении смертности (10-50 % и более), ускорении развития и увеличении интенсивности различных клинических осложнений (при инсулиннезависимом сахарном диабете, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, тромбофлебитах, нарушении функций пищеварительного аппарата, холестазах, стеатозе печени, остеохондрозе, иммунодефицитах, инфекциях, интоксикациях, опухолях и др.).

Первичное ожирение возникает в результате повышенного аппетита (вплоть до булимии), способствующего избыточному поступлению пищи (особенно липидно-углеводной) в организм из-за нарушений прямых и обратных связей между нейроэндокринной системой, главным образом гипоталамусом, и жировой тканью (адипоцитами), а также между энтериновой системой двенадцатиперстной кишки, надпочечниками, поджелудочной железой и жировой тканью.

215

Внешний вид больного с алиментарным ожирением представлен на рис.14.

Рис. 14. Внешний вид больной с алиментарным ожирением

(цит. по: Потёмкин В.В., 1998)

Доказано, что к повышению аппетита и пищевой мотивации приводит более длительное и выраженное возбуждение центра голода (вентро-латерального гипоталамуса). Последнее сопровождается повышением синтеза нейропептида Y в ответ на недостаток как энтериновых пептидов (холецистокинина, бомбезина, соматостатина, ВИП), так и гипоталамических пептидов (кортиколиберина, глюкагоноподобного пептида), а также нейромедиатора ацетилхолина, и особенно в ответ на снижение синтеза или биологической активности лептина адипоцитов (при развитии абсолютной лептиновой недостаточности). Центр голода активизируется также при чрезмерном образовании и действии эндорфинов, энкефалинов, соматолиберинов, инсулина и лептина (но при их неспособности тормозить синтез гипоталамусом нейропептида Y, т.е. в случаях развития относительной лептиновой недостаточности).

216

Ведущая клиническая форма первичного ожирения – алиментар- но-конституционное ожирение (андроидное, гинекоидное и др.).

Первичное ожирение рассматривают как аддитивно-полигенную болезнь с пороговым эффектом по диете. Наследственность играет очень важную роль в его развитии. Так, если родители не страдают ожирением, то первичное андроидное ожирение у ребенка может возникнуть лишь в 14 % случаев. Если страдает ожирением один из родителей, то у ребенка андроидное ожирение может возникнуть в 56 % случаев, а если ожирением страдают оба родителя, то у их детей ожирение может возникнуть уже в 78 % случаев.

Необходимо помнить, что отложение жиров в жировой клетчатке происходит, если человек потребляет их с пищей, особенно при нормальном или сниженном их катаболизме.

Вторичное ожирение – тот или иной синдром, возникающий вследствие патологических процессов в различных звеньях нейроэндокринной системы, не обусловленных первичным дефектом образования или действия лептина.

Различают центральные и периферические формы вторичного ожирения.

Кцентральным формам ожирения относят болезнь Иценко– Кушинга, базофильную аденому гипофиза, адипозо-генитальную дистрофию, юношеский диспитуитаризм и др.

Кпериферическим формам ожирения относят синдром Иценко-

Кушинга, гипогонадизм, инсулиннезависимый сахарный диабет, гиперинсулинизм и др.

Вторичное ожирение возникает в результате либо усиленного запасания жира в жировой ткани, либо ослабления расходования (мобилизации) ТГ в жировой ткани, либо избыточного образования жира из углеводов.

Образование жира из углеводов выражено больше именно в жировой ткани в связи с тем, что в этой ткани, в сравнении с другими, сильнее всего выражен пентозный цикл обмена углеводов.

Большое значение в развитии ожирения имеет активизация процессов липогенеза и / или торможение процессов липолиза в адипоцитах. Это происходит при усилении образования и действия инсу-

лина, введении в организм α2-адреномиметиков, снижении синтеза и биологической активности СТГ, ГТГ, АКТГ, ТТГ, глюкокортикоидов, тиреоидных и половых гормонов, катехоламинов, ослаблении активности САС и активизации парасимпатической системы.

217

6.7.2. Локальные формы накопления жиров

Локальные формы накопления жиров возникают при липоматозе, характеризующимся образованием различного количества липом

(доброкачественных опухолей, состоящих из гипертрофированных адипоцитов), имеющих разные размеры. В основе их развития лежит наследственный или приобретенный дефект регуляторного участка фермента фосфофруктокиназы, способствующего переходу углеводов в ТГ.

6.7.3. Общее истощение

Характеризуется понижением массы тела в основном за счет уменьшения жировых запасов на 10-20 % и более. При снижении мас-

сы тела более чем на 50 % нормы развивается кахексия. Общее ис-

тощение организма и кахексия развиваются как при полном, так и при неполном экзогенном голодании, обычно с приемом воды. В пер-

вом случае в организм полностью прекращается поступление всех пищевых продуктов (и белков, и липидов, и углеводов, и их комплексных соединений, и витаминов, и электролитов, и ФАВ). Жизнедеятельность организма бывает обеспечена за счет мобилизации эндогенных, ранее запасенных питательных веществ (сначала углеводов, затем – липидов, в последнюю очередь – белков). Чаще же всего развивается неполное (когда пищевые продукты не покрывают энергетических затрат организма) или частичное (когда пищевые продукты покрывают общие энергетические затраты, но не хватает тех или иных нутриентов: липидов, углеводов, белков либо того или иного витамина) голодание.

Общее истощение и кахексия организма могут быть и эндоген-

ного происхождения, например при церебральной или психогенной анорексии, сопровождающейся чрезмерным образованием пептидов, угнетающих центр голода и стимулирующих катаболизм эндогенных углеводов (гликогена), липидов (ТГ) и белков (полипептидов) и тормозящих включение жирных кислот в адипоциты. При повреждении вентролатеральных ядер гипоталамуса уменьшается синтез нейропептида Y, также развивается анорексия. Развитие эндогенной кахексии может быть обусловлено недостаточным образованием разных либеринов в гипоталамусе, тропинов в гипофизе, кортикостероидов в

218