Биоорганическая химия / Сыровая А.О. и др Аминокислоты глазами химиков, фармацевтов, биологов. Т. 1

ГЛАВА 7

МЕТИОНИН

ПЕТЮНИНА ВАЛЕНТИНА НИКОЛАЕВНА кандидат фармацевтических наук

доцент кафедры медицинской и биоорганической химии ХНМУ

191

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АТФ – аденозинтрифосфорная кислота ГАМК – γ-аминомаслянная кислота ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности ММР – метилмеркаптопропиональдегид

SAГ – s-аденозилгомоцистеин

SAM – s-аденозилметионин ТГ – триглицериды ХС – холестерин

192

Практическое значение имеет также метод синтеза метионина из метилмеркаптопропиональдегида (ММР), разработанный группой учѐных,

возглавляемой Х.-А. Хассебергом 6 .

Химизм процесса может быть представлен следующим образом:

Данный процесс осуществляют без выделения промежуточных продуктов, непрерывно, при минимальных потерях. Поэтому выход метионина в данном способе получения достаточно высок: около 90%. Его мировое производство составляет около 150 тонн в год.

Метионин обладает всеми свойствами, присущими алифатическим α-

аминокислотам. Наличие в молекуле вещества метилтиогруппы обуславливает участие метионина как в реакциях восстановления, так и в реакциях окисления.

194

При восстановлении метионина с помощью йодистого водорода в присутствии красного фосфора образуется 2-амино-4-меркаптобутановая кислота (гомоцистеин):

HS CH2 CH2 CH COOH

NH2

В мягких условиях метионин окисляется до метионинсульфоксида

CH3 S CH2 CH2 CH COOH

Реакция используется для защиты метилтиогруппы остатка метионина при синтезе пептидов. По окончании синтеза сульфоксид восстанавливается меркаптоэтанолом. Пероксид водорода, хлорная кислота и другие сильные окислители окисляют метионин до метионинсульфона 7 .

CH3 S CH2 CH2 CH COOH

O O

NH2

Метионин – незаменимая аминокислота. Она необходима для синтеза белков, поддержания роста и азотистого равновесия организма. Метаболизм метионина в организме многогранен и представлен на рис.1.

Рис. 1. Метаболизм метионина. 1- реакции трансметилирования; 2- синтез цистеина; 3- регенерация метионина 8

195

Как следует из рисунка особая биологическая роль аминокислоты метионина в обмене веществ связана с тем, что она содержит подвижную метильную (-СН3) группу, которая передаѐтся на другие соединения. Этот очень важный для жизнедеятельности процесс называется переметилирование

(трансметилирование). Примерами биохимических превращений в организме,

связанных с реакцией переметилирования являются синтезы холина из этаноламина, фосфатидилхолина из фосфатилэтанолоамина, адреналина из норадреналина, карнитина, креатина, метилирование азотистых оснований в нуклеотидах и др. По данным Северина С.А. с соавт. 8 метильная группа в молекуле метионина прочно связана с атомом серы, поэтому непосредственным донором этого одноуглеродного фрагмента служит активная форма аминокислоты – S-аденозилметионин (SAM). SAM образуется в результате присоединения метионина к молекуле аденозина, образующегося при гидролизе аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Реакция катализируется ферментом метионинаденозилтрансферазой.

SAM

Эта реакция уникальна для биологических систем, так как, по видимому,

является единственной известной реакцией, в результате которой освобождаются все три остатка фосфорной кислоты АТФ.

Структура в SAM нестабильна, определяет высокую

активность метильной группы в реакциях переметилирования. Отщепление

196

метильной группы от SAM и перенос еѐ на соединение акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM в ходе реакции превращается в S-

аденозилгомоцистеин (SАГ).

Участие SAM в синтезе креатина и креатинина описано в главе 6 «Глицин» данной монографии.

При взаимодействии SAM в присутствии фермента метилтрансферазы из γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в организме происходит образование карнитина – переносчика жирных кислот через мембрану митохондрий 9 .

Необходимыми компонентами клеточных мембран являются фосфолипиды, и в частности, фосфатидилхолины (лейцины) 10. Их биосинтез осуществляется SAM в присутствии метилтрансферазы из фосфатидилэтаноламинов (кефалинов) 11 .

197

CH3

В результате процессов метилирования происходит инактивация метаболитов (гормонов, медиаторов и др.) и обезвреживание чужеродных соединений, включая и лекарственные препараты 12 . Метилированию подвергаются фенолы, алифатические амины, азот-содержащие гетероциклы по атому азота. При этом образуются малотоксичные парные соединения,

которые выделяют из организма разными путями.

Таким образом, очевидно, что реакции метилирования протекают в организме очень интенсивно. Это вызывает большой расход метионина, т.к. он является незаменимой аминокислотой (в клетках метионин синтезироваться не может). В связи с этим большое значение приобретает возможность регенерации метионина. В частности, SАГ под действием гидролазы расщепляется на аденозин и гомоцистеин, который в присутствии гомоцистеинметилтрансферазы превращается в метионин. Донором метильной группы в этом случае выступает N5-метил-Н4-фолат:

198

Промежуточным переносчиком метильной группы в этой реакции служит производное витамина В12-метилкобаламин, выполняющий роль кофермента.

Метионин – незаменимая аминокислота. Однако может регенерироваться из гомоцистеина. Следовательно, незаменим именно гомоцистеин, но единственным источником в его организме служит метионин пищи, т.к. самого гомоцистеина в пище очень мало 13. Пищевые продукты,

богатые метионином: красное мясо, например, баранина, судак, треска, соя,

горох, фасоль, гречневая крупа, капуста брокколи 14 .

Николаев Ю.С. с соавт. 15 считают очень важным для нормального функционирования систем организма достаточно употребления в пищу продуктов богатых витамином В12, витамином В6, фолиевой кислотой, т.к. они необходимы для превращения гомоцистеина в метионин (В12, фолиевая кислота) и цистеин (В6). При недостатке этих веществ в организме наблюдается переизбыток токсичного для нас гомоцистеина

(гомоцистеиннемия). В этом случае клетки выталкивают его в кровь. Попав в плазму крови гомоцистеин повреждает стенки артерий, образуя дырочки.

Вследствие этого через них в окружающие ткани начинает выходить плазма.

Кровь сгущается. Объѐм циркулирующей крови уменьшается и организм,

защищая себя, выбрасывает в кровь гормоны, повышающие давление. Для того, чтобы заделать дырочки организм использует холестерин в качестве пластыря. Результат – антисклеротическая бляшка на месте повреждения сосуда. Это происходит не только в случае повышенного содержания холестерина, но и при его норме или даже пониженном содержании, т.к.

повреждение надо закрыть любой ценой 16 .

Таким образом, переедание продуктов с высоким содержанием метионина (красное мясо в первую очередь), недостаток витаминов в рационе

(зелѐные овощи, шпинат, салат и др.) и злоупотребление некоторыми продуктами, которые инактивируют витамины группы В (кофе, даже тот,

199

который без кофеина), а также курение – одна из основных причин гипертонии и атеросклероза. Поэтому, для сохранения здоровья необходимо обогатить рацион питания витаминами группы В и ограничить 17

употребление продуктов, богатых метионином. В работах 18,19 отмечается,

что гиперцистеинемия может возникнуть при генетически обусловленном дефекте гомоцистеинметилтрансферазы, и это приводит к порокам развития нервной трубки, т.к. нарушается синтез лецитина и сфингомиемина – компонентов нервной ткани. Компенсация пониженной активности гомоцистеинметилтрансферазы может быть частично осуществлена путем назначения фолиевой кислоты 20,21 .

Однако, не только избыточное, но и недостаточное введение в организм метионина вызывают нарушение обменных процессов. Естественная потребность человека в метионине зависит от возраста. Суточная потребность в метионине у детей грудного возраста составляет 85 мг/кг, у взрослых здоровых людей – 31 мг/кг 22. Способностью метионина участвовать в процессах переметилирования, в частности, в синтезе холина и лецитина обусловлен его лиотропный эффект (удаление из печени избытка жира).

Увеличение содержания холина способствует синтезу эндрогенных фосфолипидов и уменьшению отложения жира в печени. При атеросклерозе метионин снижает концентрацию холестерина и повышает концентрацию фосфолипидов крови 23. Поэтому метионин обладает антиатерогенным эффектом.

Одним из возможных механизмов гипохолестерического действия, на котором основан антиатерогенный эффект метионина, является его влияние на желчеотделение. Ведущую роль в выделении холестерина в организме играет его трансформация в желчные кислоты. Желчные кислоты – стимуляторы желчеотделения и выведения свободного холестерина из печени. Метионин усиливает желчеотделение, увеличивает концентрацию желчных кислот в желчи 24 .

200