Биоорганическая химия / Сыровая А.О. и др Аминокислоты глазами химиков, фармацевтов, биологов. Т. 1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ а.е.м. – атомная единица массы Ацетил-КоА – ацетил кофермент А АТФ – аденозинтрифосфорная кислота ГАМК – γ- аминомаслянная кислота КоА – кофермент А (коэнзим А)

НАДН – восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотида НАДФ – никотинамидадениндинуклеотид фосфат ТГФК – тетрагидрофолиевая кислота ЦТК – цикл трикарбоновых кислот ЭЭГ – электроэцефаллограмма

171

Глицин (гликокол, аминоуксусная кислота, аминоэтановая кислота)

имеет строение NH2 – CH2 – COOH, является одной из заменимых аминокислот, входящих в состав белков и других биологически активных веществ в организме человека. Молекулярная масса (в а.е.м.) равна 75,1.

Глицин – белые моноклинные кристаллы сладкого вкуса с температурой плавления 292°С (разл.), растворимость в воде составляет 25 г в 100 мл при температуре 25°С, 54,4 г – при температуре 75°С, нерастворим в спирте и эфире, ацетоне, плохо растворим в пиридине 1. Так как в структуре отсутствует асимметрический атом углерода оптически неактивен. рН изоэлектрической точки находится в области 5,97 при 25°С. Впервые выделен

Braconnot в 1820 г. из белковых гидролизатов 2 .

Существует много различных способов получения глицина. Однако наиболее рациональный, простой, с высоким выходом продукта, широко применяемый и в лаборатории, и в промышленности – это аммонолиз монохлоруксусной кислоты.

Cl – CH2 – COOH + 2NH3  NH2 – CH2 – COOH + NH4Cl

Выход продукта составляет 95% 3 .

Глицин обладает общими и специфическими свойствами, присущими аминокислотам, обусловленными наличием в их структуре амино- и

карбоксильной функциональных групп: образование внутренних солей в водных растворах, образование солей с активными металлами, оксидами,

гидроксидами металлов, хлороводородной кислотой, ацилирование,

алкилирование, дезаминирование по аминогруппе, образование галагенангидридов, сложных эфиров, декарбоксилирование по карбоксильной группе, образование дикетопиперазина.

По данным Северина Е. С. 4 основным источником глицина в организме служит заменимая аминокислота серин, которая синтезируется из промежуточного продукта гликолиза 3-фосфоглицерата, а аминогруппу получает от глутаминовой кислоты. Синтез глицина из серина в организме

172

происходит при участии катализатора – фермента сериноксиметилтрансферазы, коферментом которой выступает Н4-фолат.

Н4-фолат (5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота – ТГФК) –

восстановленная форма фолиевой кислоты (витамина ВС).

Образование Н4-фолата из фолиевой кислоты осуществляется в печени в несколько стадий с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы, коферментом которых является НАДФ.

В биосинтезе глицина Н4-фолат является акцептором β-углеродного атома серина, образуя метилен-Н4-фолат за счѐт метиленового мостика между

5-м и 10-м атомами азота.

Реакция превращения серина в глицин легко обратима.

NH2 - CH2 - COOH+N10-оксиметил-Н4-фолат HO - CH2- CH - COOH + Н4- фолат

NH2

Основной путь катаболизма глицина у человека и других позвоночных также связан с использованием Н4-фолата.

173

глицинсинтаза

NH2 - CH2 - COOH+ Н4- фолат

CO2+NH3+N5,N10-метилен - Н4- фолат+НАД Н +Н+

Глицинсинтаза – ферментный комплекс, локализующийся в митохондриях клеток печени. Катоболизм глицина в организме происходит также через цикл трикарбоновых кислот (ЦТК). В этом цикле биомолекула окисляется до оксида углерода (IV) и воды. Губский Ю.Н. показал, что при этом аминокислота превращается в ацетил-КоА через пируват рис. 1 5 .

Глицин

Пируват

Ацетил-КоА

Рис. 1. Катаболизм глицина в организме 5 174

Так как глицин после вхождения в ЦТК через ацетил-КоА может также использоваться для синтеза глюкозы, а катаболизм вещества аналогичен путям катаболизма углеводов, его относят к глюкогенным нежироподобным аминокислотам 5 .

Роль глицина в организме многогранна и представлена на рис.2 4 .

Рис.2. Биологическая роль глицина 4

Как следует из рисунка, глицин необходим не только для биосинтеза белка и глюкозы (при ее недостатке в клетках), но и гема, нуклеотидов,

креатина, глутатиона, сложных липидов и других важных соединений.

Николаев А. Я. 6 описывает биосинтез креатина как двухстадийный процесс:

175

1-ая стадия протекает в почках и представляет собой процесс

образования гликоциамина (гуанидинацетата) из аргинина и глицина.

2-ая стадия – метилирование гликоциамина до креатина при участии S-

аденозилметионина происходит в печени, куда гликоциамин поступает с

током крови.

COOH

COOH

Гликоциамин

При действии на креатин креатинфосфокиназы образуется

креатинфосфат – основной источник энергообеспечения сократительной

функции мышц.

Креатинфосфат

176

клетках вследствие диоксигеназных реакций, глутатион образует безвредные органические спирты, подлежащие дальнейшему окислению.

R – O – O – H + 2 Г – SH → R – OH + Г – S – S – Г + Н2О

гиппуровая кислота

Г– SH – восстановленная форма глутатиона;

Г– S – S – Г – окисленная форма глутатиона.

Катализируется реакция ферментом глутатионпероксидазой,

активатором которой является селен.

Обратный процесс восстановления окисленной формы глутатиона происходит под действием НАДФН – зависимой глутатионредуктазы.

Н. Я. Головенко 8 отмечает такое важное свойство глицина как способность вступать в пептидную конъюгацию с ксенобиотиками:

ароматическими, гетероароматическими, алилуксусными, алилоксиуксусными кислотами и производными коричной кислоты, оказывающими токсическое действие не только на отдельные клетки, но и на организм человека и животных в целом.

Одной из реакций биотрансформации и обезвреживания этих токсических веществ является образование гиппуровых кислот – продуктов конъюгации с глицином, которые выводятся из организма с мочой или желчью.

Образование гиппуровых кислот процесс двустадийный. На первой стадии происходит активация субстрата под действием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и кофермента А (КоА).

R–COOH + АТФ → R–CO–АМФ +Н2Р2О7

R–CO–АМФ + КоА–SH → R–CO–S–KoA + АМФ арилкоэнзим-А

Затем активированный комплекс субстрата в присутствии фермента ацил-КоА-глицин N-ацилтрансферазы взаимодействует с глицином.

R–CO–S–KoA + NH2−CH2−COOH → R−CO−NHCH2COOH + КоА−SH

гиппуровая кислота

Конъюгация ксенобиотиков с глицином осуществляется в митохондриях и цитозоле клеток печени и особенно интенсивно в почках.

178

Определение интенсивности реакции с бензойной кислотой (количества экскретированной с мочой гиппуровой кислоты после перорального введения стандартной дозы бензоата) лежит в основе исследования антитоксической функции печени (проба Квика) 9 .

Глицин участвует также в синтезе компонентов клеточных мембран,

поскольку сдвиг метаболического равновесия в сторону серина приводит к усилению синтеза фосфолипидов, в частности, фосфатидилсерина 10 .

На ряду с описанными выше общеметаболическими путями превращения глицина И. А. Комиссаровой и Я. Р. Нарциссовым 11

выделяются рецепторные процессы, активируемые глицином в клетках.

В основе рецепторного действия глицина лежит эффект усиления метаболических и нейротрансмиттерных процессов, возникающих за счѐт увеличения эндогенного синтеза этой аминокислоты.

Увеличение этого синтеза возможно только путѐм использования передачи сигнала, обусловленного взаимодействием с рецепторными системами. Известно, что глицин, наряду с γ-аминомаслянной кислотой

(ГАМК), относится к тормозным нейромедиаторам 12. Этот эффект глицина сильнее выражен на уровне спинного мозга, где происходит постсинаптическое торможение активности мотонейронов. Глицин играет также важную нейротрансмиттерную роль в функционировании тормозных интернейронов промежуточного мозга и ретикулярной формации в продолговатом мозге. Его взаимодействие с глициновыми рецепторами приводит к открытию хлорных каналов 10, гиперполяризации и распространению торможения (рис. 3, а). Тормозной эффект глицина обусловлен взаимодействием не только с собственными глициновыми рецепторами, но и с рецепторами ГАМК 13, 14. Он усиливает способность глутамата и N-метил-Д-аспартата (НМДА) открывать катионный канал (рис. 3,

б).

179

Изучение глицина на стадии клинических испытаний в ведущих клиниках России (Москва, Санкт-Петербург, Смоленск) показало, что его седативный эффект основан на усилении процессов активного внутреннего торможения, а не на подавлении физиологической активности. В отличие от транквилизаторов, глицин не потенцирует действие алкоголя, не вызывает миорелаксации и оказывает существенный ноотропный эффект 16 и по своим фармакологическим свойствам принципиально отличается от широко известных «тяжѐлых» транквилизаторов (табл. 1).

Проявляя свойства α 1-адренолитика глицин защищает клетку от избыточного влияния катехоламинов, увеличение содержания которых сопутствует стрессу. Успокаивающий эффект при этом проявляется и в ослаблении психоэмоциональных реакций: уменьшаются раздражительность,

агрессивность, конфликтность.

Климентова С. М., Нарциссов Е. А. и др. 17 на основе данных электроэнцефалограмм (ЭЭГ) больных эпилепсией показали, что глицин увеличивает электрическую активность одновременно в лобных и затылочных отделах головного мозга, нормализует α-ритм, что, наряду с успокаивающим

180