Биоорганическая химия / Сыровая А.О. и др Аминокислоты глазами химиков, фармацевтов, биологов. Т. 2

Рис. 3 Декарбоксилирование гистидина Между обменом гистидина и гистамина существует тесная связь. Это

наиболее выражено у больных с хронической коронарной недостаточностью. При среднетяжелой и тяжелой формах ее развивается гипергистаминемия и повышается экскреция свободного гистамина (Н. Ф. Шустваль, 1975 г.).

Одновременно с развитием гипергистаминемии у этих же больных снижается концентрация гистидина в эритроцитах, увеличивается его содержание в сыворотке крови и суточная экскреция, что свидетельствует о нарушении метаболизма гистидина в тканях (тормозится дезаминирование и усиливается декарбоксилирование гистидина под влиянием гистидиндекарбоксилазы с образованием гистамина). Второй углеродный атом имидазольного кольца гистидина появляется в порфирине, пурине, серине (как его 3-й углеродный атом,

вметильной группе тимина и т. д.). И. А. Шабунова (1977 г.) исследовала пресинаптическое действие гистидина в связи с проблемой саморегуляции синаптической функции на основе функциональных обратных связей и высказала предположение об участии его в функциональной положительной обратной связи

внервно-мышечном синапсе, которая может играть роль в мобилизации малоактивных синапсов при интенсивной мышечной работе. В. С. Якушев, Р. И.

Лифшиц (1976 г.) в эксперименте на животных установили, что введение гистидина, являющегося естественным ингибитором распада перекисей жирных кислот, ограничивает образование малонового диальдегида в тканях при экспериментальном инфаркте миокарда. Результаты анализа метаболических нарушений при инфаркте миокарда (набухание и разрушение митохондрий,

191

угнетение окислительного фосфорилирования и др.) позволили предположить,

что в пораженной сердечной мышце может происходить образование перекисей жирных кислот, в том числе продукта их распада − малонового диальдегида. В

связи с этим представляет интерес применение при инфаркте такого естественного ингибитора перекисного окисления липидов, как гистидин 1 .

Гистамин – биологически активный амин, который был синтезирован в

1907 г., позднее был изолирован из тканей млекопитающих. Гистамин

(2-(4-имидазолил)этиламин) присутствует в растительных и животных тканях,

является компонентом некоторых ядов и секретов, обладающих раздражающим действием. Образовавшийся гистамин может депонироваться, инактивироваться,

выделяться в неизменном виде. Основной путь инактивации гистамина до метилимидазолуксусной кислоты представлен на рисунке 4.

Гистамин

имидазол-N-метилтрансфераза

Метилгистамин

О диаминооксидаза

Метилимидазолуксусная кислота Рис. 4 Основной путь инактивации гистамина

Существует и второй путь метаболизма гистамина (рис. 5). Лишь небольшое количество его выделяется в неизменном виде. Развитие опухолей, которые характеризуются увеличение тучных клеток или базофилов, ведѐт к повышению секреции гистамина и его метаболитов.

192

Химическое и механическое высвобождение гистамина: некоторые амины могут вытеснять гистамин из комплекса с белками и гепарином в клетках. Этот процесс не нуждается в энергии и не связан ни с повреждением, ни с дегрануляцией тучных клеток. При потере гранул из тучных клеток также происходит высвобождение гистамина в связи с тем, что ионы натрия во внеклеточной жидкости быстро вытесняют амин из комплекса. Химическое и механическое повреждения клетки приводят к дегрануляции и выделению гистамина. Свободный гистамин высокоактивен: вызывает спазм гладкой мускулатуры, расширяет капиляры и увеличивает секрецию желудочного сока 7 .

Гистамин расширяет сосуды, снижает кровяное давление, принимает участие в развитии воспалительного процесса, стимулирует секрецию соляной кислоты и пепсина в желудке. Инактивация гистамина происходит путѐм окислительного дезаминирования под действием диаминооксидазы. Часть гистидина метилируется с образованием неактивного 1-метилгистамина, который выводится с мочой 8 .

Наибольшее количество гистамина находится в ЦНС и тканевых базофилах соединительной ткани. Физиологические эффекты гистамина связаны с его действием на гладкие периферические сосуды (дилатация), регуляцией функции жѐлчного и мочевого пузырей, стимулирующим влиянием на секрецию соляной кислоты в желудке, сужением бронхов, нейротрансмитерной функцией, участием в иммунологических реакциях. Изменение накопленного гистамина в зонах воспаления и областях взаимодействия антиген – антитело является одним из патологических механизмов развития аллергических и анафилактических реакций. Молекулярные механизмы действия гистамина на чувствительные клетки реализуются через мембранные Н1, Н2 и Н3-рецепторы: Н1-рецепторы сопряжены с функционированием фосфоинозитидного цикла, освобождением цитозольных ионов кальция, активизацией гуанилатциклазы и накоплением циклического гуанидинмонофосфата;

194

Н2-рецепторы сопряжены с активацией аденилатциказы и накоплением циклического аденозинмонофосфата 9 .

В таблице 1 приведена локализация гистаминовых рецепторов и эффекты,

связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов (табл. 1) 10 .

195

196

В медицинской практике применяются лекарственные препараты, которые являются антогонистами гистаминовых рецепторов.

1. Антогонисты гистаминовых Н1-рецепторов: применяются при аллергических состояниях различного происхождения, при бронхиальной астме.

По химическому строению современные блокаторы Н1-рецепторов подразделяют на производные 8 :

1. этаноламина – димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид), тавегил

(клемастин);

2.этилендиамина – супрастин (хлоропирамин);

3.фенотиазина – дипразин (прометазина гидрохлорид);

4.хинуклидина – фенкарол (квифенадин);

5.тетрагидрокардолина – диазолин (мебгидролина нападисилат);

6.пиперидина – терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин).

197

2. Антогонисты гистаминовых Н2-рецепторов: применяются для уменьшения секреции соляной кислоты при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин),

химическое строение которых представлено в таблице 2 6 .

Таблица 2

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов

Ранитидин

Фамотидин

Низатидин

Примечание Исторический пример: открытие и внедрение антагонистов

Н2-рецепторов 6

Идея. Блокаторы Н2-рецепторов сегодня являются лекарствами с наибольшим объемом продаж в мире. Их открытие началось с наблюдения, что гистамин является мощным стимулятором секреции желудка и что классические антигистаминные препараты (известные теперь как блокаторы Н1-рецепторов) не подавляют это действие. Для Джеймса Блэка, создавшего к этому времени первый

198

клинически значимый блокатор β-адренорецепторов, это означало, что могут существовать разные подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющие различные функции, и что их можно избирательно возбуждать или блокировать с помощью фармакологических средств.

Таблица 3

История создания блокаторов Н2-рецепторов 6

Клиническая значимость. Пептические язвы очень распространены и могут лечится путѐм подавления желудочной секреции. Клиническая потребность в эффективном угнетении выработки кислоты не удовлетворялась существующими

199

лекарственными средствами или возможностями хирургического лечения язвенной болезни.

Биологическая гипотеза. Блэк предположил, что эффект гистамина можно избирательно блокировать на уровне рецептора, опосредующего его влияние на кислую секрецию. Существовали экспериментальные системы, которые можно было использовать как модели для оценки конечного эффекта гистамина.

Предполагали, что некоторые из этих моделей могут быть адекватны язвенной болезни человека.

Химическая гипотеза. Химическая гипотеза была основана на том факте,

что существовавшие тогда антигистаминные вещества были не эффективны при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной кислотностью и не имели структурного сходства с гистамином. Команда исследователей пришла к выводу, что химическая модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективного антогониста для гипотетических гистаминовых рецепторов желудка.

Создание. «Охота» началась в 1964 г., когда Блэк приступил к изучению этой проблемы в лаборатории компании «Smith Kline French» в Англии. После преодоления первоначальных трудностей было синтезировано и исследовано большое число соединений, сходных по структуре с молекулой гистамина.

Выявленные на доклиническом этапе эффективные и безопасные соединения были переданы на клинические испытания. Первый селективный Н2-антогонист, буримамид, оказался не достаточно эффективным. Структуру буримамида несколько изменили и получили более активный метиамид.

Клинические испытания этого препарата показали хорошую эффективность, но неожиданно высокую токсичность, проявляющуюся в форме гранулоцитопении.

Дальнейшие усилия привели к созданию циметидина. Это вещество успешно прошло клинические испытания и было одобрено в 1974 г. Как первый

200