Типы и основные характеристики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза.

Типы:	Генный дефект:	Молекулярные изменения канальцевой мембраны гепатоцита:	Начальный патогенетический дефект:	Своеобразие маркеров холестаза:
I (болезнь Байлера)	18q21	Мутация II-типа АТФ-азы	Нарушение экскреции жирорастворимых соединений и в т.ч.  желчных кислот	Низкий уровень ГГТ и холестерина, Повышение ЩФ
II (синдром Байлера)	2q24	Отсутствие II-гликопротеина	Нарушение экскреции преимущественно хенодезоксихолевой кислоты	Низкий уровень ГГТ и холестерина Повышение ЩФ
III (дефицит MDR-3 гена)	7q21.1	Отсутствие MDR3 - II-гликопротеина	Нарушение экскреции фосфолипидов	Высокий уровень ГГТ и холестерина Повышение ЩФ

Примечание: II-тип АТФ-азы - фермент, локализующийся на канальцевой мембране гепатоцита, ответственный за экскрецию преимущественно первичных желчных кислот.

II-гликопротеин - транспортный белок канальцевой мембраны гепатоцита, обеспечивающий

экскрецию, преимущественно хенодезоксихолевой кислоты.

MDR3 - II-гликопротеин - транспортная система канальцевой мембраны гепатоцита, ответственная за экскрецию фосфолипидов и прежде всего фосфатидилхолина.

 

Вследствие этих дефектов первичные ЖК накапливаются в клетках печени, а по мере достижения определенной критической концентрации оказывают токсическое действие на гепатоциты и поступают в кровь, способствуя развитию кожного зуда. Неполный вариант синдрома холестаза, имеющий место при этих заболеваниях, проявляющийся нарушением экскреции только ЖК, значительно нарушает процессы кишечного всасывания. Клинические проявления включают синдром холестаза со значительной степенью выраженности кожного зуда, а также отставание детей в физическом развитии и признаки дефицита жирорастворимых витаминов. Характерной лабораторной особенностью I и II типов служит низкий уровень ГГТ и холестерина сыворотки крови наряду с повышением других маркеров холестаза. Фермент ГГТ является мембрано-связанным, локализующимся преимущественно во внутрипеченочных желчных протоках. Основным стимулом для его выделения служат ЖК и, следовательно, заболевания, при которых ЖК не поступают во внутрипеченочную систему, не будут сопровождаться повышением уровня данного фермента. Следует отметить, что в большинстве случаев низкий уровень ГГТ сыворотки крови сочетается с низким уровнем холестерина. Диагностическое значение имеет исследование ЖК, позволяющее определить высокий их уровень в крови и отсутствие или следовые концентрации в желчи. Морфологически выявляется преимущественно внутриклеточное скопление крупных гранул желчи – желчи Байлера (рис. 4).

Рис. 4.  Электронно-микроскопическое исследование биоптата печени при болезни Байлера.

 

В основе III типа ПСВХ (дефицита MDR3-гена) лежит нарушение экскреции фосфолипидов и, прежде всего фосфатидилхолина, через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности MDR3-П-гликопротеина. Основным патогенетическим фактором является повреждение внутрипеченочных желчных протоков поступающими в их просвет свободными, несвязанными с фосфолипидами, желчными кислотами. Характерно вовлечение в патологический процесс мелких желчных капилляров, тогда как другие уровни желчевыводящей системы остаются интактными. При гистологическом исследовании определяется пролиферация желчных протоков с постепенным формированием фиброза. При ретроградной или чрезкожной холангиографии изменения не выявляются. Подтверждением диагноза является отсутствие фосфолипидов в желчи и повышенное их содержание в крови.

Важными структурными элементами гепатобилиарной системы являются межклеточные соединения, состоящие из эпителия двух типов: плотного и рыхлого, проницаемого для воды и растворов, обеспечивающие осмотическое равновесие между кровью и желчью, а также межклеточный обмен глюкозой, ионами и аминокислотами (рис. 5а). Межклеточные плотные контакты имеют сложную белковую структуру, схематическое изображение которых представлено на рис. 5б.

 

Рис. 5 (а). Межклеточные соединения (плотные контакты) в норме (электронная микроскопия)

 

Рис. 5 (б). Схематичное изображение межклеточных плотных контактов.

 

При развитии холестаза отмечается грубое, неселективное увеличение проницаемости межклеточных соединений, позволяющее осуществлять обратную диффузию канальцевого содержимого, что рассматривается как механизм “предохраняющий” гепатоцит от повреждения. С другой стороны генетически детерминированный дефект межклеточных соединений может быть причиной внутрипеченочного холестаза (рис. 6). Описанный дефект способствует повышенному содержанию компонентов желчи в крови, изменению коллоидных свойств желчи, что приводит к более длительному ее сохранению в клетках печени и внутрипеченочных желчных канальцах.

Рис. 6. Генетически-детерминированный дефект плотных контактов (электронная микроскопия)

 

Желчевыводящие протоки выполняют важную функцию окончательного формирования желчи, что достигается путем реабсорбции и секреции ее компонентов. В этом процессе задействованы различные транспортные системы и в том числе хлоридные каналы, ответственные за обмен ионов хлора и бикарбоната, а также натрия и водорода, генетический дефект которых лежит в основе муковисцидоза. Нарушение секреции воды, бикарбонатов и других веществ изменяет коллоидное состояние желчи, нарушает ее отток, приводит к длительной обструкции желчных протоков с развитием билиарного цирроза.

Эпителиальные клетки желчных протоков (холангиоциты) отвечают за секрецию биологически активных веществ – IL6, TGF-β, NO, белка хемотаксиса моноцитов, эндотелина 1, обеспечивая тем самым взаимосвязь с клетками других органов и систем. Возможно, несостоятельность секреторной функции холангиоцитов наряду с генетическими и инфекционными факторами играет определенную роль в формировании хронического воспалительного процесса при первичном склерозирующем холангите. При этом заболевании вовлечение различных участков желчевыводящих путей неодинаковое. Оно может быть ограничено внутри- и внепеченочными желчными протоками. Диагностическими критериями являются четкообразные изменения и стеноз желчных путей, выявляемые при холангиографии (рис. 7а). Гистологически выявляется пролиферация желчных протоков с постепенным формированием вокруг протоков фиброза в виде луковичной шелухи, значительное отложение меди и ступенчатые некрозы (рис. 7б).

  

а                                                         б

 

Рис. 7.(а, б). Ретроградная холангиография (а), гистологическое исследование биоптата печени (б) при первичном склерозирующем холангите.

 

Врожденная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, проявляющаяся неонатальным холестазом, может сочетаться с аномалиями и/или пороками развития других органов и соответствовать синдрому Алажиля. Диагноз данного синдрома устанавливается на основании выявления двух и более аномалий со стороны других органов (табл. 5).

Таблица 5.

Частота встречаемости диагностических критериев синдрома Алажиля.

Авторы: Основные критерии:	Emerick et al         1999	Alagille 1987	Deprettere 1987	Средний процент
Синдром внутрипеченочного холестаза	96% (88/92)	100%(80/80)	93% (25/27)	96%
ВПС (периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии)	97% (90/92)	85% (68/80)	96% (26/27)	92%
Офтальмологические изменения (задний эмбриотоксон)	78% (65/83)	88% (55/62)	56% (9/16)	80%
Аномалии развития скелета (расщепление тел позвонков в виде бабочки)	51% (37/71)	87% (70/80)	33% (6/18)	67%
Внутриутробная гипотрофия	87% (27/31)	50%	73% (16/23)	70%
Особенности  строения лицевого черепа	96% (86/92)	95% (76/80)	70% (19/27)	91%
Изменения со стороны почек	40% (28/69)	73% (17/23)		57%
Дополнительные критерии:
Нарушения полового развития и высокий голос	16% (15/92)
Нейроваскулярные нарушения		15%
Нарушения умственного развития	2% (2/92)	16%	0% (0/0)

 

Гипоплазия является гистологическим признаком, который оценивается на основании определения отношения желчных протоков к портальным трактам менее 0,6. В норме это отношение должно быть более 0,9.

Выявление гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков наряду с отсутствием характерного для синдрома Алажиля симптомокомплекса может свидетельствовать о несиндромальной ее форме. Однако гипоплазия может быть одним из проявлений целого ряда заболеваний и, в том числе хромосомных нарушений (например, синдром Эдвардса), инфекционных заболеваний и некоторых метаболических нарушений. Это диктует необходимость исключения данных заболеваний перед установлением диагноза несиндромальной формы гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков.

Атрезия внепеченочных желчных протоков является наиболее частой причиной не онатального холестаза. Патогенез ее можно условно разделить на 2 этапа, первый из которых включает механизмы компенсации, направленные на «сохранение» гепатоцитов. На этом этапе отмечается снижение активности транспортных систем синусоидальной мембраны гепатоцита, что приводит к уменьшению захвата ЖК и других компонентов желчи клетками печени. Отмечается значительное увеличение проницаемости межклеточных соединений, что способствует поступлению желчи из внутрипеченочных желчных протоков в кровь. Изменяется направление внутриклеточного транспорта компонентов желчи и увеличивается проницаемость синусоидальной мембраны гепатоцита для обратного тока желчи из клеток печени в кровь. На втором этапе происходит разрушение внутрипеченочных желчных протоков с формированием характерных ступенчатых некрозов и их  пролиферации, а также деструктивные изменения гепатоцитов с формированием билиарного цирроза печени. Во внутриутробном периоде функцию экскреции и печеночно-кишечной циркуляции выполняет материнский организм, в связи с чем дети с атрезией внепеченочных желчных протоков в большинстве случаев рождаются доношенными и не имеют патологических изменений при рождении.

Первым клиническим признаком является ахолия стула, однако следует помнить о возможности отхождения мекония и, следовательно, появление обесцвеченного стула лишь на 4-5 сутки жизни. Желтуха появляется на 2-3 день жизни, а к началу второй недели кожные проявления уменьшаются. Примерно у 66% больных отмечается развитие «светлого промежутка» в течение 2-х недель. Затем желтуха вновь появляется или нарастает, приобретая зеленоватый оттенок. Характерно увеличение размеров печени к концу 1 месяца жизни, хотя уплотнение ее консистенции может быть выявлено раньше. В более поздние сроки отмечается значительное увеличение и уплотнение печени, постоянная ахолия стула, появляются признаки портальной гипертензии, спленомегалия, кожный зуд и ксантомы. Диагностическое значение имеет сочетание характерных клинических признаков с отсутствием визуализации желчного пузыря при УЗИ. Дополнительное диагностическое значение имеют результаты пункционной биопсии печени и гепатобилиарной сцинтиграфии. Гистологическое исследование биоптата печени выявляет некротически-воспалительную деструкцию как внепеченочных так и внутрипеченочных желчных протоков, признаки билирубино- и желчестаза. Могут выявляться единичные гигантские и полинуклеарные клетки, очаги экстрамедуллярного кроветворения. В последствие отмечается формирование холестаза, портального и перипортального фиброза и цирроза (рис. 8)

                                              

Рис. 8. Гистологическое исследование биоптата печени при атрезии внепеченочных желчных протоков.

 

Киста общего желчного протока в 2-5% случаев вызывает полное нарушение проходимости желчевыводящей системы и, следовательно, может быть причиной внепеченочного холестаза. В большинстве случаев киста сочетается с атрезией внепеченочных желчных протоков. Клинико-лабораторные проявления не отличаются от таковых при атрезии. Диагностическое значение имеет УЗИ, выявляющее полостное образование в проекции общего желчного протока.

Таким образом, развитие синдрома холестаза у новорожденных детей может быть следствием широкого спектра причин с локализацией первичного патогенетического дефекта на разных уровнях гепатобилиарной системы. Патогенетические механизмы различных заболеваний отражают характерный клинико-лабораторный симптомокомплекс, имеющий важное значение в диагностике. Независимо от причины нарушение оттока желчи приводит к реализации токсических эффектов различных ее компонентов и вовлечению в патологический процесс других органов и систем.