Биоинженерия / Тестирование_бионаноматериалов / med_mat
.doc
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Материалы медицинского назначения.
Круг материалов, используемых в медицине, весьма широк и включает материалы природного и искусственного происхождения, среди которых, - металлы, керамики, гидроксиапатиты, синтетические и естественные полимеры, различные композиты и др. Материалы, предназначенные для контакта со средой живого организма и используемые для изготовления медицинских изделий и устройств, получили названия «биоматериалы» (Полимеры медицинского назначения, 1981; Homsy and Armeniodes, 1972; Williams, 1987; Alper et al., 1991; Lee et al., 1998). Несмотря на значительные успехи, достигнутые в биоматериаловедение к настоящему моменту, такие материалы все еще остро дефицитны, и пока не удалось создать субстранции, полностью совместимые с живым организмом (Биосовместимость, 1999; Ratner, 1993; Amass et al., 1998; Hutmacher, 2001).
Cтремительное развитие полимерной науки и техники, наблюдаемые в последние годы, приводит к все более широкому внедрению в медицине высокомолекулярных полимерных соединений синтетического, а также природного происхождения. Разнообразие полимеров, варьирование в широких пределах их стереоконфигурации и молекулярной массы, возможность получения композитов в разнообразных сочетания с различными веществами, - все это является основой для получения широчайшего спектра новых материалов с новыми ценными свойствами
(Полимеры медицинского назначения, 1981; Платэ, Васильев, 1986; Адамян, 1994; Биосвместимость, 1999; Gregor, 1975; Kronenthal et al., 1975; Williams, 1987; Alper, 1991; Amass et al., 1998).
На раннем этапе создания полимеров медицинского назначения полимеры использовали в качестве заменителя традиционных материалов, то есть роль новых полимеров сводилась к улучшению характеристик используемых изделий (например, емкости из стекла были заменены эластичными и небьющимися сосудами из полиолефинов, широкое развитие получил класс нетканых материалов). Далее полимеры стали весьма успешно использовать в различных областях медицины, и в настоящее время из полимерных материалов получают различные предметы медицинского назначения. Это портативное оборудование лечебно-процедурного использования, клиническое оборудование и инструменты, предметы санитарии и гигиены, медикаменты и стоматологические материалы, оборудование медицинской аналитики, искусственные органы (почки, кровеносные сосуды, клапаны, водители ритма, аппараты «сердце-легкие» и др. Следует отметить, что проблема материала является основополагающей в трансплантологии, и дальнейший прогресс в этой области невозможен без развития медицинского материаловедения.
Перечень материалов, получение которых актуально для развития и совершенствования восстановительной хирургии и трансплантологии, включает разнообразные материалы и композиты с различными функциональными характеристиками и базовыми свойствами. В настоящее время предпринимаются усилия для классификации и создания базы данных по биоматериалам. При этом выделяют материалы для сердечно-сосудистой и тканевой хирургии, урологии, ортопедии и стоматологии, покрытия раневых поверхностей и создания систем доставки лекарственных веществ (Полимеры медицинского назначения, 1981; Искусственные органы, 1990; Biomedical Polymers, 1994; Биосовместимость, 1999; Angelova and Hunkeler, 1999; Tesk, 2001). Среди них материалы:
- биологически совместимые с живым организмом (это материалы, которые при вживлении в организм, пребывая в нем длительное время, не вызывают негативных реакций. В н. вр. успешно применяются силикон, тефлон, поликарбонаты, полигликолиды и полилактиды, полиэтилен, титан и др.);
- обладающие антитромбогенными свойствами (материалы, пригодные для длительного контракта с кровью и используемые для изготовления сосудистых протезов, клапанов сердца, искусственного перикарда и легочных диафрагм);
- адсорбенты (материалы, используемые в конструкциях аппаратов искусственных органов, - почки, легкого, сердца; применяемые в н. вр., -активированный уголь, цирконий, ионообменные смолы и др.);
- вещества, переносящие кислород (это класс веществ типа фторированных углеводородов, применяемых для растворения кислорода в высоких концентрациях, а также системы на основе капсульных покрытий эритроцитов крови животных и человека или химическое связывание высокомолекулярных веществ с гемом эритроцитов);
- диализно-диффузионные пленочные материалы (необходимы для получения диализных пленок, селективно выводящих из организма мочевину, креатинин и другие продукты обмена);
- волокнистые материалы (микропористые материалы с высокой эффективностью обмена веществ, применяемые в конструкциях искусственных органов, например, винилацетатные волокна (искусственная почка), силиконовые капилляры искусственных легких;
- материалы для микроинкапсулирования (необходимы для изготовления микрокапсул с диаметром порядка микрон для систем доставки лекарственных препаратов, переносчиков кислорода;
- упруго-эластичные материалы, стойкие к истиранию (материалы, предназначенные для создания искусственных костей и суставов, клапанов сердца. Эти материалы должны обладать комплексом механо-физических свойств, обеспечивающих их сохранность при длительном функционировании в условиях механических нагрузок);
- биоклеи для соединения живых тканей (необходимы для соединения фрагментов кишечника, кровеносных сосудов, желчных протоков и пр.; такие субстанции должны быть мгновенного действия, устойчивыми в условиях жидкой агрессивной среды организма, не продуцировать тепла и веществ токсической природы);
- композиционные материалы, в том числе для многоразового использования (такие материалы могут быть созданы варьированием сочетаний полимеров единого гомологического ряда, а также синтетических материалов с металлами, биополимеров с синтетическими полимерами или металлами). Это позволяет получать материалы с принципиально новыми функциональными свойствами.
Внедрение искусственных материалов в медицине выдвинуло в число первоочередных и важнейших проблему биологической совместимости, т.к. материалы, применяемые в медицине, помимо требуемых функциональных характеристик, физико-химических и технологических свойств, должны быть полностью биосовместимыми с тканями и организмом в целом. Следует отметить, что понятие «биосовместимость» не имеет четкого толкования до настоящего времени (Севастьянов, 1999). Биосовместимыми называют материалы, способные сосуществовать совместно с живым организмов, не нанося ему вреда (Танзава, 1981). По определению Н.А.Платэ и В.А. Васильева биосовместимыми являются «Полимеры, способные к метаболизму…» (Платэ, Васильев,1986). На конференции по биосовместимости, состоявшейся в 1994 г в Великобритании, было предложено под биосовместимостью «…понимать способность материала, изделия или устройства выполнять свои функции и не вызывать отрицательных реакций в организме «хозяина» (Consensus conference…, 1994). В расширенном толковании биосовместимости следует подразумевать не только взаимное «сосуществование» двух субстанций (искусственной и естественной), но и то, что искусственный материал должен выполнять функции живой материи. При этом совершенно очевидно, что биосовместимость того или иного материала или имплантируемого элемента определяется не только его химической и надмолекулярной структурой, но и формой, топографией поверхности, спецификой взаимодействия с окружающими тканями (Полимеры медицинского назначения, 1981; Пхакадзе, 1990; Biomedical Polymers, 1994; Биосовместимость, 1999; Amass et al., 1999).
С развитием сердечно-сосудистой хирургии и трансплантологии актуальным является поиск материалов, пригодных для использования в условиях длительного контакта с кровью, то есть обладающих, помимо общей биосовместимости, также и гемосовместимостью. При этом гемосовместимость является наиболее важным аспектом биологической совместимости биоматериалов.
Научные исследования, ориентированные на решение вопроса биосовместимости были развернут сравнительно недавно, в начале 60-х годов в ходе разработок по созданию искусственного сердца. Широкий фронт работ в области новых биоматериалов был инициирован в США (National Institute of Health) и в России (Институт трансплантологии и искусственных органов МЗ СССР, Институт сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева АМН СССР, Институт гематологии АМН СССР).
В 70-80-е годы основное внимание было сосредоточено на создание биосовместимых материалов с заданными физико-химическими и медико-техническими свойствами (Платэ, Васильев,1986; Полимеры медицинского назначения, 1981; Искусственные органы, 1990; Ratner, 1993). Результатом этих исследований было появление широкого спектра новых биоматериалов и медицинских изделий (таблица 1.1).
Однако, не смотря на значительное продвижение в этом направлении, пока не удалось выявить механизмы и ключевые факторы, определяющие оптимальные биосовместимые и функциональные свойства имплантируемых материалов и изделий.
Таблица 1.1
Биоматериалы для сердечно-сосудистой хирургии
(Севастьянов и Немец, 1999)
Материал |
Применение |
Материал |
Применение |
Синтетические бистабильные |
Материалы из биополимеров |
||
Акрилаты |
Экстракорпоральные устройства |
Сшитый альбумин |
Покрытия для сосу-дистых протезов |
Эпоксисоеди-нения |
Искусственные кла-паны сердца (ИКС), элементы искусствен-ного сердца (ИС) |
Ацетат целлюлозы |
Мембраны для гемо-диализа |
Фторуглероды |
Протезы кровеносных сосудов |
Хитозаны |
Покрытия, матрица лекаственных веществ |
Гидрогели |
Покрытия катетеров |
Фофсфолипиды |
Липосомы, покрытия |
Полиацеталь |
Элементы ИС |
Шелк |
Шовные нити |
Полиамиды |
Шовные нити |
Покрытия, содержащие БАВ |
|
Поликарбонаты |
Экстракорпоральные устройства |
Антикоагулянты (гепарин и др.) |
Модификация повер-хности с целью увеличения гемосовместимости |
Полиэфиры |
Протезы кровеносных сосудов |
Тромболитики |
|
Полиэфиркетоны |
ИКС и элементы ИС |
Клеи |
|
Полиимиды |
ИКС и элементы ИС |
Цианакрилаты |
Склеивание сосудов |
Полиолефины |
Шовные нити |
Фибриновый |
Покрытие кровеносных сосудов |
Полисульфоны |
ИКС и элементы ИС |
Металлы и сплавы |
|
Полиуретаны |
Катетеры, элементы ИС |
Сплавы хромиро- ванного Co |
Проводники, мандрены, электроды |
Поливинил-хлорид |
Магистрали, емкости для хранения крови |
Сплавы с памятью формы (тантала, титана и никеля |
Электрокардиа стимуляторы, седла ИКС, стенты |
Силиконы |
Магистрали, ИКС |
Керамика, кремнеземы |
|
Биодеградируемые |
Монокристаллы окиси алюминия |
Модификация ИКС, интракулярные линзы |
|
Полиамино-кислоты |
Матрица лекарствен-ных веществ |
Биоткани |
|
Полиангидриды |
Матрица лекарствен-ных веществ |
Бычьи артерии и вены |
Заменитель перикар-да, ИКС |
Поликапролак-тамы |
Матрица лекарствен-ных веществ |
Материалы на основе углерода |
|
Сополимеры лак-тидов и глико-лидов |
Шовные нити, матри-ца лекарственных веществ |
Пиролитический углерод |
ИКС, покрытия |
Полигидроксиал-каноаты |
Матрица лекарствен-ных веществ |
Композитные материалы |
|
Полиортоэфиры |
Матрица лекарствен-ных веществ |
Эпоксисоединения полиимин |
Элементы ИКС |
В течение последних 15 лет сформировалась новое направление в области медицинского материаловедения, задача которого состоит в изучении взаимодействия полимеров с тканями живого организма и создании на этой основе специальных материалов, пригодных для удовлетворения широкого круга задач современной хирургии и трансплантологии. Одной из ключевых задач этого направления является разработка и освоение новых полимерных материалов высокой функциональности и специфичности, включая конструирование материальных системы, способных воспроизводить биологические функции живого организма (Полимеры медицинского назначения, 1981; Пхакадзе, 1990; Biomedical Polymers, 1994; Bioartificial organs, 1997; 1999; Amass et al., 1998; More and Sauders, 1998; Биосовместимость, 1999).
Данное направление породило новые подход в биоматериаловедение, -разработку нового класса биосовместимых материалов, способных имитировать определенные свойства биологических структур. Такие материалы получили название «саморегулируемых» (seft-monitoring), «умных» (smart), или «интеллектуальных» (intelligent) материалов (Севастьянов, 1997; Севастьянов с совт., 1987; Hoffman, 1992; 1995; Hench, 1998; Angelova and Hunkeler, 1999; Galaev and Mattiasson, 1999). Эти материалы способны изменять свои свойства в ответ на изменение параметров внешней среды (температуры, рН, осмотического давления).
Область применения саморегулиремых материалов широка и включает изделия с «памятью формы» для сердечно-сосудистой хирургии и ортопедии; биодеградируемые шовные нити, хирургические элементы, лекарственные средства; имплантируемые устройства для лекарственной и генной терапии с контролируемым и регулируемым выходом биологически активных веществ; биотехнологические системы распознавания, сепарации и очистки различных соединений на молекулярном и клеточном уровне.
Создание саморегулируемых биоматериалов базируется на химических и биотехнологических методах и включает различные подходы (Севастьянов, 1997; Hoffman, 1995; Amass et al., 1998; Hench, 1998; Angelova and Hunkeler, 1999; Galaev and Mattiasson, 1999; Hutmacher, 2001), среди которых наиболее перспективными признаны следующие:
- синтез материалов, способных изменять свои свойства в ответ на изменения внешней среды, а также содержащих биологически активные соединения;
- разработка гибридных материалов методами клеточной и генной инженерии (тканевая инженерия);
- разработка материалов со специальными свойствами поверхности для непосредственного контакта с кровью и тканями организма человека;
- разработка материалов на основе обработанных и модифицированных биотканей человека и животных;
- разработка биодеградируемых материалов и композитов с контролируемым и регулируемым временем биодеградации, в т.ч. биополимеров, продуцируемых микроорганизмами.
Освоения новых материалов, обладающих помимо биосовместимости и функциональности, также и разрушаемостью in vivo, представляет собой специализированную проблему, существенно более сложную по сравнению с трудностями, возникающими в ходе конструирования материалов и систем долговременного и постоянного функционирования in vivo. Эндопротезы временного действия, восполнив дефект органа или поврежденной ткани в живом организме и оказав при этом лечебный эффект, должны в строго заданные сроки подвергнуться биодеструкции с одновременным замещением тканевым регенерантом (Липатова, Пхакадзе, 1983; Морфологические и биохимические аспекты биодеструкции…, 1986; Пхакадзе, 1990; Partnoy, 1998; Amass et al., 1998; Биосовместимость, 1999).
Основными факторами, сдерживающими в настоящее время широкое применение биодеструктвиных полимерных материалов в медицине, являются в принципе небогатый ассортимент данных материалов, а также пока нерешенная проблема регулируемости и контролируемости процессов их деструкции в живом организме. Продуктами биодеструкции таких материлов могут быть естественные для живого организма вещества, включаемые в метаболизм клеток, например, моносахара, молочная, гликолевые и β-оксимасляная кислоты, либо вещества, не метаболизируемые клетками и тканями. В последнем случае такие продукты не должны быть токсичными, а их концентрация при попадании в кровеносное русло не должна превышать установленный предельно допустимый уровень (Розанова, 1999). В связи с этим применительно к биодеструктивным биоматериалам предложено различать два вида биосовместимости: «пассивную», сопровождающейся выделением продуктов деструкции из организма без нанесения ему вреда, и «активную», при которой продукты деструкции вовлекаются в метаболические циклы клеток (Кацарава с соавт., 1985).
Области практического использования биодеструктивных материалов и изделий весьма широки, включая склеивание тканевых дефектов, герметизацию паренхимотозных органов с помощью полимерных пленок, покрытие ран и ожогов, изготовление хирургических шовных нитей и элементов для урологии, ортопедии, стоматологии, сосудистой и тканевой инженерии, а также пролонгацию лекарственных средств.
Среди применяемых и активно разрабатываемых в настоящее время новых полимерных материалов медицинского назначения – алифатические полиэфиры, полиамиды, сегментированные полиэфируретаны (СПУ), полимеры молочной и гликолевой кислот (полилактиды (ПЛ) и полигликолактиды (ПГ), силикон, полиэтилентерефталат (ПЭТФ), поли-β-гидроксибутират (ПГБ или ПОБ) и другие полимеры оксипроизводных жирных кислот, так назывемые полиоксиалканоаты (ПОА) (Биосовместимость, 1999; Amass et al., 1998; More and Sauders, 1998).
Силиконы, используемые для получения ИКС и сосудистых имплантантов, подвержены окислительной и гидролитической деструкции, поэтому их эксплуатация сопровождается диффузией продуктов распада имплантанта, а также образованием на поверхности силанольных групп (West, 1997).
Полиамиды (найлоны), используемые для получения шовных волокон и тканей, весьма нестабильны в водных и, особенно, в биологических средах и гидролизуются по месту амидных связей. Полиамиды гидрлизуются также под действием ряда ферментов (папаина, трипсина, лизосомальных ферментов), поэтому на их основе в принципе возможно создание материалов и систем с заданными сроками биодеструкции (Chiu et al., 1997).
Cегментированные полиэфируретаны (СПУ), свойства которых могут варьировать в широких пределах, используют для получения различных медицинских изделий и систем, в том числе предназначенных для длительного контакта с кровью. Установлено, что деградации СПУ происходит в результате различных процессов, в т.ч. окислительной и клеточной деструкции, гидролитического и ферментативного гидролиза. Регуляция сроков деградации СПУ осуществляется за счет варьирования соотношения мягких и жестких сегментов, подбором сшивающих агентов, введением антиоксидантных добавок (Пхакадзе, 1990).
Полиэтилентерефталат (ПЭТФ)- ароматический полиэфир, используют для изготовления протезов кровеносных сосудов долговременного пользования. Стойкий к гидролизу в воде, ПЭТФ распадается в основных средах с поверхности, а в кислых – по всему объему. Однако в инфицированных условиях под воздействием лизосомальных ферментов, сопровождающих воспаление, изделия из ПЭТФ очень быстро (с течение 2-3 мес) могут полностью потерять прочность и разрушиться (Даурова с соавт, 1976).
Полилактиды и полигликолиды, а также композиты на их основе применяются для изготовления полижильных шовных нитей с исходно высокими прочностными характеристиками и активно изучаются в качестве матрицы для микроинкапсулирования (Amass et al., 1998). Однако в связи с тем, что эти материала подвержены гидролитической деструкции, потеря прочности ПЛ – и ПГ-шовных волокон в агрессивной среде живого организма наблюдается в течение первых двух недель после имплантации. В связи с тем, что данные полимеры не термопластичны, возникают проблемы при их переработке, а для стерилизации приходится использовать химические агенты или γ-обучение (Адамян, 1994).
С конца 80-х годов непрерывно растет интерес к биодеградируемым полиэфирам микробного происхождения, - так называемым полиоксиалканоатам (ПОА). Это новый класс природных полиэфиров (полимеров оксипроизводных жирных кислот), которые синтезируют прокариотические микроорганизмы в специфических условиях роста. С последними связывают большие надежды, так как, помимо термопластичности, аналогично полипропилену и полиэтилену, полиоксиалканоаты обладают антиоксидантными и оптическими свойствами, пьезоэлектрическим эффектом и, самое главное, они разрушаются в окружающей среде и характеризуются биосовместимостью. Это делает их перспективными для применения в медицине (хирургические и одноразовые материалы и изделия) и фармакологии (пролонгация действия лекарственных веществ (Byron, 1991; Dawes, 1990; Braunegg et al., 1998; Madison, Huisman, 1999; Sudesh et al., 2000).