Александров Ю.И., Анохин К.В. - Нейрон. Обработка сигналов. Пластичность. Моделирование_ Фундаментальное руководство (2008)

мозные эффекты различаются по ионной специфичности: один увели- чивает проводимость для K+, другой — для Cl–, в обоих случаях вызывая гиперполяризацию. В возбуждающем синапсе ацетилхолин увели- чивает проводимость для Na+, вызывая деполяризацию. Двойная функция известна и для других медиаторов.

По химическому строению медиаторы подразделяют на три группы (табл. 5.4). Все амины, кроме ацетилхолина, являются моноаминами. Дофамин, адреналин и норадреналин представляют группу катехоламинов. Катехоламины и остальные моноамины объединяют в группу биогенных аминов. Большую группу, насчитывающую несколько десятков веществ, составляют нейроактивные пептиды, выполняющие разнообразные медиаторные функции в основном в различных тканях организма.

Один медиатор может связываться с различными рецепторами, которые вызывают различные эффекты. Такие рецепторы обычно называют по специфическому агонисту, который специфично связывается с данными рецепторами.

5.4.1. Ацетилхолин

Ацетилхолин является одним из первых изученных медиаторов. Рецепторы ацетилхолина подразделяют на никотиновые (ионотропные) и мускариновые (метаботропные).

110

Никотиновые рецепторы широко распространены в ЦНС, а также локализованы в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, в синапсах α-мотонейронов на клетках Реншоу, в преганглионарных нейронах симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Ионные каналы, управляемые никотиновым рецептором, пропускают ионы Na+ è K+ (некоторые только ионы Са2+), что приводит к генерации возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП) в нейронах и потенциалов концевой пластинки (ПКП) в поперечнополосатых мышечных клетках.

В настоящее время идентифицировано 17 различных субъединиц, составляющих различные модификации никотинового рецептора. По этим субъединицам рецепторы подразделяют на 4 подсемейства: два идентифицированы в нейронах ЦНС, одно — в вегетативных ганглиях и одно — в мышцах (табл. 5.5).

111

нейронов. Ацетилхолин, выделяющийся из аксонных терминалей преганглионарных нейронов симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, вызывает возбуждение постганглинарных нейронов. В нервно-мышечном синапсе ацетилхолин, связываясь с рецепторами мышечных клеток, вызывает сокращение поперечнополосатой мускулатуры. Одна разновидность ацетилхолиновых никотиновых рецепторов, локализованных на мембранах нейронов ЦНС, вызывает возбуждение, открывая каналы, пропускающие ионы Ca2+.

Таблица 5.6

Типы, локализация и функции ацетилхолиновых мускариновых рецепторов. Греческими буквами и индексами обозначены идентифицированные субъединицы рецепторного белка. Стрелками ↑ и ↓ обозначено увеличение

и уменьшение проводимости, соответственно

* — предполагаемые функции и механизмы.

112

Мускариновые рецепторы также широко представлены в ЦНС, локализованы в постганглионарных нейронах парасимпатической вегетативной нервной системы, в постганглионарных симпатических нервах потовых желез (исключение для симпатической нервной системы). Мускариновые рецепторы опосредуют многочисленные постсинаптические эффекты, активируя через все известные типы G-белков метаболические каскады внутриклеточной сигнализации с участием всех известных вторичных посредников (табл. 5.6). Например, в симпатических ганглиях и желудке М1-рецепторы индуцируют образование ИФ3 è ÄÀÃ. ÈÔ3 повышает концентрацию Са2+ в цитозоле, а ДАГ активирует протеинкиназу С. В ЦНС и сердце М2-рецепторы активируют Gs-белки, которые в свою очередь активируют гуанилатциклазу и продуцируют цГМФ. В другом случае эти рецепторы активируют Gi- белки, которые подавляют аденилатциклазу, что приводит к уменьшению цАМФ.

Ðèñ. 5.12. Холинергическая иннервация в ЦНС. Холинергические аксоны нейронов медиального ядра перегородки и базального ядра (ядра Мейнерта) диффузно проецируются в кору, гиппокамп, миндалину и таламус.

113

Холинергические нейроны широко распространены в ЦНС. Наиболее изучена холинергическая иннервация коры больших полушарий и гиппокампа нейронами переднего мозга (например, медиального ядра перегородки) и базального ядра (ядра Мейнерта). Аксонные терминали этих нейронов диффузно проецируются в кору, гиппокамп, миндалину и таламус (рис. 5.12).

5.4.2. Биогенные амины

Биогенные амины обнаружены во всех функциональных образованиях мозга: сенсорных и моторных путях, а также в частях мозга, обеспечивающих разнообразные когнитивные функции. Однако число нейронов, выделяющих в качестве медиатора биогенные амины, относительно невелико (тысячи клеток), и в ЦНС они сосредоточены в ядрах ствола мозга, откуда аксоны этих нейронов расходятся практи- чески во все отделы мозга. Такая широкая иннервация биогенаминсодержащими нейронами обеспечивает модуляцию синаптической передачи в различных отделах ЦНС. Биогенные амины действуют через метаботропные рецепторы (за исключением одного серотонин-чувстви- тельного рецептора).

5.4.2.1. Катехоламины (норадреналин, адреналин и дофамин)

Предшественником катехоламинов является дигидрогксифенилаланин (ДОФА), который синтезируется из аминокислоты тирозина. Эти медиаторы синтезируются из ДОФА в результате последовательных химических превращений, обеспечиваемых ферментами декарбоксилазой (дофамин), далее гидроксилазой (норадреналин), а затем N-ме- тилтрансферазой (адреналин).

Норадреналин и адреналин

Основным источником норадреналина в ЦНС является голубое пятно (locus coeruleus), расположенное ниже дна IV-го желудочка в переднебоковой части моста. Проекции этого ядра направляются в кору больших полушарий, лимбическую систему (гипоталамус, миндалину), таламус и спинной мозг (рис. 5.13). Норадренергические нейроны боковой части покрышки ствола (латеральная ретикулярная формация моста) иннервируют ряд структур базального мозга, включая гипоталамус и миндалину. Кроме того, норадренергические нейроны расположены также в продолговатом мозге и ядре одиночного тракта. В

114

вегетативной нервной системе норадреналин выделяется из постганглионарных симпатических нейронов, регулируя деятельность желез и гладкомышечной мускулатуры внутренних органов и сосудов. В ЦНС норадреналин является преимущественно тормозным медиатором (в коре больших полушарий), реже — возбуждающим медиатором (в гипоталамусе).

Ðèñ. 5.13. Норадренергическая (НА) иннервация в ЦНС. Нейроны голубого пятна (locus coeruleus) проецируются в кору больших полушарий, лимбическую систему (гипоталамус, миндалину) и таламус. Нейроны боковой части покрышки ствола (латеральная ретикулярная формация моста) иннервируют ряд структур базального мозга, включая гипоталамус и миндалину.

Рецепторы, чувствительные к норадреналину и адреналину (α1, α2, β1, β2, β3, все метаботропные), обеспечивают разные влияния на центральные нейроны, железы и мускулатуру внутренних органов и сосудов (таблица 5.7). Все β-рецепторы активируют, а рецептор α2 ингибирует аденилатциклазу, регулируя концентрацию цАМФ. Рецептор α1 через Gq-белок активирует фосфолипазу С (раздел 5.3.2.2, рис. 5.9).

Например, в результате взаимодействия норадреналина с β-рецеп- торами активируется Gs–белок, который активирует аденилатциклазу.

115

С увеличением концентрации цАМФ активируется протеинкиназа А. В зависимости от эффекта протеинкиназы А происходит учащение сердцебиения и усиление сокращений сердечной мышцы (раздел 5.3.2.1, рис. 5.8).

Таблица 5.7

Типы, агонисты, функции и эффекты адренергических рецепторов. Стрелками ↑ и ↓ обозначено, соответственно,

увеличение и уменьшение проводимости для ионов, концентрации вторичных посредников или активности ферментов

* — агонисты расположены в порядке уменьшения эффективности их взаимодействия с рецептором; знак «=» означает равную эффективность агонистов.

Взаимодействие α2-рецептора с норадреналином приводит к активации Gi–белка, который ингибирует аденилатциклазу. Уменьшение концентрации цАМФ приводит к увеличению K+-проводимости и снижению проводимости Ca2+-каналов.

Адреналин секретируется в мозговом слое надпочечников, диффузно выделяется в кровеносную систему и выполняет функцию гормона (модулятора). В ЦНС эффекты адреналина незначительны. Так, известно, что адреналин как медиатор выделяется в гипоталамусе, вызывая через активацию β2-рецепторов увеличение кровяного давления.

Дофамин

В ЦНС выделяют четыре главных дофаминергических пути: (1) нигростриатный — от черной субстанции (Substantia nigra) ê ñêîð-

116

лупе и хвостатому ядру; (2) гипоталамо-гипофизарный (тубероинфундибулярный) — от аркуатного ядра гипоталамуса к ножке гипофиза;

(3) мезолимбический — от нижней части покрышки к лимбической системе; (4) мезокортикальный — от нижней части покрышки к префронтальной области неокортекса (рис. 5.14).

5.14. Дофаминергическая (ДА) иннервация в ЦНС. Аксоны нейронов черной субстанции проецируются в стриатум (хвостатое ядро и скорлупу). Дофаминергические нейроны нижней части покрышки проецируются в лимбическую систему и фронтальную кору.

Аксоны нейронов черной субстанции проецируются в стриатум (хвостатое ядро и скорлупу), обеспечивая регуляцию произвольных движений (экстрапирамидная система). Дофаминергические нейроны нижней части покрышки проецируются в лимбическую систему и фронтальную кору, регулируя мотивационное состояние и систему подкрепления.

Дофаминовые рецепторы подразделяют на два семейства: D1-подобные (возбудительные) и D2-подобные (тормозные). Семейство D1-подобных рецепторов включает D1 è D5 типы, которые, действуя на

117

Gs-белки, активируют аденилатциклазу и увеличивают концентрацию цАМФ. Это приводит к увеличению Са2+-проводимости и, соответственно, к возбуждению нейронов. D1 рецептор также активирует фосфолипазу С, что приводит к синтезу ИФ3.

Семейство D2-подобных рецепторов включает два типа D2, D3 è D4 òèïû. D2 è D4 рецепторы, взаимодействуя с Gi-белками, ингибируют аденилатциклазу. Это приводит к снижению концентрации цАМФ, которая превращается из циклической в линейную форму (5’-АМФ) в результате активности фосфодиэстеразы. Снижение концентрации цАМФ производит тормозный эффект из-за уменьшения Са2+-проводи- мости (через потенциалзависимые Са2+-каналы) и увеличения К+-про- водимости. D3 рецепторы активируют фосфолипазу С, обеспечивая че- рез синтез ИФ3 регуляцию концентрации внутриклеточного Са2+. Кроме того, эти рецепторы, локализованные на пресинаптической мембране (ауторецепторы), напрямую уменьшают Са2+-токи и, соответственно, выделение дофамина (отрицательная обратная связь).

5.4.2.2. Серотонин

Серотонин синтезируется из триптофана в две стадии. В ЦНС серотонин локализован в основном в ядрах шва. Нейроны этих ядер проецируются как в головной, так и спинной мозг.

Таблица 5.8

Типы, механизмы активации и эффекты серотониновых рецепторов. Стрелками ↑ и ↓ обозначено, соответственно,

увеличение и уменьшение проводимости для ионов, концентрации вторичных посредников или активности ферментов

118

Ядра шва среднего мозга и моста иннервируют обширные области переднего мозга и являются частью восходящей активирующей ретикулярной системы (рис. 5.15). Серотонин участвует в регуляции цикла сон-бодрстоввание. Кроме того, серотонин регулирует активность генераторов движения и дыхания, расположенных в стволе мозга и спинном мозге. Известна роль серотонина в регуляции сложных форм поведения (агрессия, социальные отношения в популяции) и когнитивных функций (процессы восприятия у человека). Аксоны нейронов ядер продолговатого мозга проецируются в спинной мозг, где серотонин модулирует передачу в проводящих путях спинного мозга, участвующих в восприятии боли.

Ðèñ. 5.15. Серотонинергическая иннервация в ЦНС. Ростральные ядра шва проецируются в большое число областей переднего мозга, каудальные — в мозжечок и спинной мозг.

Выделяют несколько типов серотониновых рецепторов, из которых только один (5HT3) является ионотропным, а остальные являются метаботропными (табл. 5.8). Некоторые рецепторы идентифицированы молекулярно-генетическими методами (методом анализа ДНК и гиб-

119