47,Хуу – синдром двойного игрек (трисомия)

1 на 700 новорожденных. Впервые в 1977году были исследованы.

Высокие мужчины, агрессивное поведение, интеллект снижен или находится на

нижней границе нормы. Характерные преступления – поджоги, воровство, детоубийство

без мотивации. В больницах закрытого типа, в колонии – 5% таких людей. Поведение

детерминировано лишней хромосомой.

47,Ххх – синдром Сверхженщины.

1на 1000 новорожденных девочек.

Внешне не проявляется, легкое слабоумие. Считают, что около 1% девушек и

женщин с легким слабоумием. Могут беременеть и рождают нормальных детей (во время

мейоза происходит самокоррекция).

45,у0 – нежизнеспособны – аборт.

45,Х0 синдром Шеришевкого-Тернера

частота встречаемости 1:2000 девочек. Летальность при моносомии очень высокая,

каждый 13 выкидыш имеет такую природу. Фенотипические проявления – маленький

рост, для многих характерна шейная складка. Локтевой изгиб под углом, укорочены 4 и 5

пальцы, антимонголоидные глаза, абстрактное мышление отсутствует, упорные,

трудолюбивые, способны заканчивать школы, ВУЗы. Любовь к опеканию маленьких

детей. Отсутствует критическое восприятие своих дефектов. Низкий рост девочки –

непременное условие для проведения кариотипирования. Окружность головы больше

нормы, груди широко расставлены.

18

49,ххххх – нарушения те же, Но встречаемость ниже

49,хххху – то же.

Аутосом меньше 44 не бывает, но больше – возможно.

47,хх+21, 47,ху+21 Синдром Дауна.

Частота встречаемости 1на 650 новорожденных.

Фенотипических признаков очень много. Большой язык. Не помещающийся в

полости рта, специфический разрез глаз, умственная отсталость и т.д. 12% умственно

отсталых детей - Дауны. Частота встречаемости у девочек и мальчиков разных рас

примерно одинакова. Чем старше мать, тем выше вероятность рождения ребенка с этой

патологией. Каждый 40 ребенок после 40 лет. Не способны к трудовой деятельности,

требуют ухода и дорогостоящего лечения.

47,хх+13,47,ху+13 Синдром Патау.

1 больной на 7-8 тысяч новорожденных. Новорожденные имеют нормальные вес и

рост. Характерны микроцефалия (недоразвитие головного мозга), резкая умственная

отсталость, незарощение неба и губы. Полидактилия, повышенная гибкость суставов,

недоразвитие глазного яблока, неправильно сформированные, низко посаженные ушные

раковины, пороки внутренних органов. Такие дети не живут долго.

47,хх+18, 47,ху+18 Синдром Эдвардса.

Частота встречаемости у девочек в 3 раза выше, чем у мальчиков.

1 больной на 6-7 тысяч новорожденных.

Характерны множественные аномалии, грубые пороки, характерна грубая задержка

роста (гипоплазия в эмбриональном периоде), своеобразный свод черепа, пяткообразно

нависающий затылок, короткая шея, расстояние между висками маленькое, ушная

раковина деформирована, у половины на затылке избыточная кожа. Продолжительность

жизни таких детей снижена. 10% погибают до 1 месяца, 19=0% - до 3 и 30% погибают до

года.

Трисомии могут быть по любой хромосоме. Большей частью по 1 паре аутосом. Чем

больше генетического материала, тем хуже. В первую очередь страдает интеллект.

Клеточный мозаицизм (генетический) – в соматических клетках одного и того же

организма имеется разный набор хромосом. Возникает в результате нерасхождения

хромосом во время митоза. По наследству не передается. Проявление зависит от

соотношения клеток.

Структурные аномалии хромосом.

Изохромосомы – разделение хромосомы неправильным путем. Чем больше возраст

отца, тем, чаще встречается подобное нарушение.

46,isoX

Дилеция (частичная моносомия)

19

Р – длинное плечо, Q – короткое.

46,хх,5р – дилеция плеча5 хромосомы. Синдром Кошачий крик.

Широко расставленные глаза, физическое недоразвитие. Множественные пороки

развития, недоразвита гортань – специфический крик.

Транслокация – обмен участками хромосом (3 вида).

Реципроксные (обмен участками между негомологичными хромосомами).

46,ху,t(9,22) – миелолейкоз (рак крови).

Нереципроксные (между 2мя гомологичными хромосомами). Может не проявляться.

Робертсоновские: возникают при нарушениях деления акроцентрических хромосом.

Разрыв по центромере, короткие части дегенерируют, длинные срастаются часто по 15

хромосоме.

46,хх,15t – рак крови. Приводит к ожирению, гипотонии мышц, умственной

отсталости. Возможно рождение ребенка – Дауна(5-10% перенос с 21 на 14).

Инверсия ____________– поворот. Кольцевые хромосомы могут возникать по 16и 18 хромосомам,

терминальные концы разрываются. Обозначается – Г. По 18 хромосоме – слабоумие,

аномалии лица.

В результате хромосомных мутаций и аббераций возникает дисбаланс генетического

материала, что приводит к психическим и физическим нарушениям развития. Аномалии

по крупным хромосомам происходят значительно реже, чем по мелким. Самая маленькая

хромосома – 21, нарушения ее строения встречаются чаще всего. Нехватка генетического

материала переносится хуже, чем избыток. Если много эухроматина –

нежизнеспособность ребенка, если преобладает гетерохроматин – тяжелые патологии

(8,13,18,21,х хромосомы).

«Евгенус» - хороший род, знатный.

Гайтон (двоюродный брат Дарвина) – основатель этого направления. Евгеника –

составляющая часть медицинской генетики.

ЛЕКЦИЯ №7

Наследственность. Структурные уровни организации

наследственного материала.

1. Наследственность.

2. Структурные уровни организации наследственного материала.

3. Регуляция экспрессии генов.

4. Ген – единица наследственности.

Наследственность – свойство живых организмов, обеспечивающее материальную

преемственность онтогенеза в определенных условиях внешней среды. Гены

детерминируют последовательность полипептидной цепи.

Наследование – передача информации от одного поколения к другому. Благодаря

наследственности стало возможно существование популяций, видов и других групп.

1953 год – расшифрована структура молекулы ДНК.

Считается, что молекула ДНК составляет хромосому – унимолярная теория

(некоторые исследователи предполагают, что несколько ДНК образуют 1 хромосому).

Почти вся ДНК эукариот в ядре.

20

У бактерий – 4000000 нуклеотидов.

Из нескольких тысяч состоят минихромосомы (плазмиды). К плазмидам относят

также ДНК хлоропластов, митохондрий. Хорошо изучены плазмиды бактерий.

R-фактор – фактор устойчивости к лекарствам (сульфамидные препараты,

антибиотики). В плазмидах есть информация о специфических активных ферментах.

Генов должно быть очень много. Происходит амплификация (умножение генетического

материала). Она может происходить путем прокатывания и образования плазмид.

Плазмиды широко используются в генной инженерии. Они используются как

носители чужеродной ДНК, поиски новых подходов к преодолению лекарственной

устойчивости у бактерий.

Ген – участок молекулы ДНК, который несет информацию о структуре

полипептидной цепи или макромолекулы. Гены одной хромосомы располагаются

линейно, образую группу сцепления. ДНК в хромосоме выполняет разные функции.

Существуют разные последовательности генов, есть последовательности генов,

контролирующих экспрессию генов, репликацию и др. Есть гены, содержащие

информацию о структуре полипептидной цепи, в конечном счете – структурных белках.

Такие последовательности нуклеотидов длинной в один ген, называются структурными

генами. Гены, определяющие место, время, длительность включения структурных генов –

регуляторные гены.

Гены имеют маленький размер, хотя состоят из тысяч пар нуклеотидов. Наличие

гена устанавливается по проявлению признака гена (конечному продукту). Общую схему

строения генетического аппарата и его работы в 1961 году предложили Жакоб, Моно. Они

предложил, что есть участок молекулы ДНК с группой структурных генов. К этой группе

примыкает участок в 200пар нуклеотидов – промотор (участок примыкания ДНК

зависимой РНК-полимеразы). К этому участку примыкает ген-оператор. Название всей

системы – оперон. Регуляция осуществляется регуляторным геном. В итоге белок-

репрессор взаимодействует с геном-оператором, и оперон начинает работать. Субстрат

взаимодействует с геном регуляторами, оперон блокируется. Принцип обратной связи.

Экспрессия оперона включается как единое целое.

Для Менделя, ген – только символ, удобный для определения закона наследования.

Связь между геном и признаком (продуктом) была открыта при изучении брожения в

безвоздушной среде – 1902 г Гаррод. Он изучал родословные больных алкаптонурией,

пришел к выводу, что болезнь - результат нарушения обмена азота, при этом. Вместо

мочевины образуется темное вещество. При содействии Бэтса в 1908 году высказано

предположение, что болезнь возникает у рецессивных гомозигот, у которых не хватает

какой-то ферментативной реакции, что приводит к накоплению и выведению субстрата,

который в норме должен был расщепиться. В крови людей содержится гомогентизиновая

кислота, но в норме она расщепляется оксидазой гомогентизиновой кислоты до

малеинацетата, затем до воды и углекислого газа. У больных нет оксидазы, поэтому

происходит накопление кислоты и вывод ее с мочой.

Так же наследуется альбинизм, хотя встречается гораздо чаще. При этом

заболевании отсутствует фермент, осуществляющий превращение тирозина в меланин.

До 1940 года мнение ученых разделялось, но теории не было.

1940 год - Бидл и Татум предложили гипотезу: 1 ген – 1 фермент. Эта гипотеза

сыграла важную роль – ученые стали рассматривать конечные продукты. Оказалось, что

гипотеза имеет ограничения, т.к. все ферменты – белки, но не все белки – ферменты. Как

правило, белки являются олигомерами – т.е. существуют в четвертичной структуре.

Пример, капсула табачной мозаики имеет более 1200 полипептидов.

У эукариот экспрессия генов не исследована. Причина – серьезные препятствия:

-организация генетического материала в форме хромосом

- у многоклеточных организмов клетки специализированы и поэтому часть генов

выключена.

21

- наличие гистоновых белков, в то время как у прокариот - «голая» ДНК.

Гистоновые и негистоновые белки принимают участие в экспрессии генов,

участвуют в создании структуры. Молекула ДНК имеет разные уровни компактизации.

Участки с 8 гистоновыми белками, являющиеся пространственной структурой(150-

200) пар нуклеотидов образуют глобулы диаметром10-11 нм. Во время интерфазы

наблюдается нуклеосомный уровень, 8-10 нуклеосом объединяются и образуют

сверхбусину. Метафазная хромонема скручивание в 10 тысяч раз. Гистоновые белки

начинают продуцироваться в синтетическом периоде митоза. Срок существования

(полусуществования) РНК гистоновых белков 13 минут синтез этих белков производится

в ядре. Негистоновые белки синтезируются в цитоплазме, а затем переносятся в ядро.

Гистоновые белки - факторы репрессии генов, негистоновые - наоборот способствуют

считыванию информации. Взаимодействие гистоновых и неегистоновых белков –

механизм блокирования и разблокирования молекулы ДНК.

ДНК – макромолекула, она не может выходить в цитоплазму из ядра и передавать

информацию. Синтез белка возможен благодаря м-РНК. В эукариотической клетке

транскрипция происходит с огромной скоростью. Сначала возникает про-и-РНК или пре-

и-РНК. Это объясняется тем, что у эукариот и-РНК образуется в результате процессинга

(созревания). Ген имеет прерывистую структуру. Кодирующие участки – экзоны и

некодирующие – интроны. Ген у эукариоических организмов имеет экзонно-интронную

структуру. Длина интрона больше длины экзона. В процессе процессинга интроны

«вырезаются» - сплайсинг. После образования зрелой и-РНК после взаимодействия с

особым белком переходит в систему – информосому, которая несет информацию в

цитоплазму. Сейчас экзоно-интронные системы хорошо изучены (например, онкоген - Р-

53). Иногда интроны одного гена являются экзонами другого, тогда сплайсинг

невозможен.

Процессинг и сплайсинг способны объединять структуры, удаленные друг от друга,

в один ген, поэтому они имеют огромное эволюционное значение. Подобные процессы

упрощают видообразование. Белки имеют блочную структуру. Например, фермент –

ДНК-полимераза. Он представляет собой непрерывную полипептидную цепь. Он состоит

из собственной ДНК-полимеразы и эндонуклеазы, которая расщепляет молекулу ДНК с

конца. Фермент состоит из 2 доменов, которые образуют 2 независимые компактные

частицы, связанные полипептидным мостиком. На границе между 2мя генами ферментов

находится интрон. Когда-то домены были раздельными генами, а затем – сблизились.

Нарушения подобной структуры гена приводит к генным болезням. Нарушение

строения интрона фенотипически незаметно, нарушение в экзонной последовательности

приводят к мутации (мутации глобиновых генов).

Оставшаяся ДНК существует 13 минут, затем расщепляется и распадается до

нуклеотидов.

10-15% РНК в клетке - транспортная РНК. Есть комплементарные участки. Есть

специальный триплет – антикодон, триплет, не имеющий комплементарных нуклеотидов

– ГГЦ. Взаимодействие 2 субъединиц рибосомы и и-РНК приводит к инициации. Имеются

2 участка – пектидильный и аминоацильный. Они соответствуют аминокислотам. Синтез

полипептида происходит пошагово. Элонгация – процесс построения полипептидной цепи

продолжается пока не дойдет до бессмысленного кодона, тогда происходит терминация.

Оканчивается синтез полипептида, который затем поступает в каналы ЭПР. Субъединицы

расходятся. В клетке синтезируются различные количества белка.

Современная теория/ концепция гена.

1. Ген – это часть молекулы ДНК, которая является функциональной единицей

наследственной информации.

2. Ген занимает определенный участок в хромосоме – локус.

22

3. Внутри гена может происходить перекомбинация.

4. ДНК, входящая в состав гена способна к репарации.

5. Существуют гены: структурные, регуляторные и т.д.

6. Расположение триплетов комплиментарно аминокислотам (мутации со сдвигом

рамки считывания).

7. Генотип, будучи дискретным (состоящим из отдельных генов) функционирует

как единое целое.

8. Генетический код универсален.

9. Генетический код вырожден (для многих аминокислот существует более одного

кодона – сайта)

10. Гены располагаются в хромосоме в линейном порядке и образуют группу

сцепления. Число групп сцепления соответствует гаплоидному набору хромосом

(23 у человека или 24 с оговоркой на пол – х и у хромосомы).

ЛЕКЦИЯ №8

Геном. Генотип. Фенотип.

1. Фенотип как результат реализации генотипа в определенной среде.

2. Количественная и качественная специфика проявления генов в признаках.

3. Взаимодействие неаллельных генов.

Геном – совокупность генов, характерных для гаплоидного набора хромосом

данного вида. При оплодотворении геномы родителей объединяются и образуют

клеточный генотип зиготы.

Генотип – совокупность всех генов организма (генетическая конституция). Из

генотипа зиготы в процессе онтогенеза возникает много сотен различных клеточных

фенотипов. Отдельные клеточные фенотипы формируют фенотип всего организма. Весь

процесс жизни от образования зиготы до естественной смерти контролируется генами.

Генотип постоянно испытывает воздействие внешней среды, он взаимодействует со

средой, что приводит к формированию всех признаков и свойств организма.

Фенотип – все признаки организма, формирующиеся в результате взаимодействия

генотипа и среды. (Иогансен – 1803год) свойства любого организма зависят от генотипа и

от среды, поэтому формирование организма – результат взаимодействия генетических

факторов и факторов внешней среды.

Долгое время считалось, что в зиготе находятся разные хромосомы для разных

клеток, однако теперь известно, что в зиготе имеется та же генетическая информация, что

и во всех клетках данного организма. В специализированных клетках работают гены,

характерные для функций данных клеток, а все остальные – до 95% - заблокированы.

Каждая эмбриональная клетка потенциально может стать любой клеткой организма, т.е.

специализироваться в любую сторону – полипотентные клетки. Каждая клетка организма

способна дифференцироваться только по одному пути. Направление специализации

определяется внешней средой (химическим окружением хромосом – цитоплазмой). На

самых ранних этапах эмбриогенеза, генотип уже взаимодействует со средой.

Взаимодействие удобно просматривать на примере глобиновых генов. До и после

рождения эти гены работают неодинаково. В раннем эмбриогенезе включается ген,

отвечающий за альфа-цепь гемоглобина (он активен на протяжении всей жизни), а ген,

отвечающий за синтез бета-цепи, неактивен. Зато есть ген, отвечающий за синтез гамма-

цепи. После рождения ген бета-цепи начинает работать, а гамма - блокируется. Эти

23

изменения связаны с особенностями дыхания. Фетальный гемоглобин легко доносит

воздух до зародыша.

Фенотипическое проявление генотипа в зависимости Ио среды изменяется в

пределах нормы реакции. От родителей потомки получают специфические типы

химических реакций на разные условия среды. Совокупность всех химических реакций

определят метаболизм – обмен веществ. Интенсивность обмена веществ варьирует в

широких пределах. У каждого человека свои особенности обмена веществ, которые

передается от поколения к поколению, и подчиняются законам Менделя. Различия в

обмене веществ реализуются в конкретных условиях среды на уровне синтеза белка.

Дифференцированная реакция растений примулы в разных условиях окружающей

среды. При обычной температуре 20-25 градусов и нормальном давлении – красные

цветы, при повышенной температуре или давлении – белые цветы. Семена обладают теми

же свойствами.

Муха – дрозофила имеет ген, формирующий замыкание крыльев на спину. Если мух

с мутантным генов выводить при температуре22-25 градусов, крылья загнуты. При более

низкой температуре – нормальные крылья и лишь у некоторых – загнуты. Ген

обуславливает синтез термочувствительного белка. Поэтому, обсыхая после выхода из

куколки, при повышенной температуре происходит деформация крыльев.

Никакие признаки не наследуются. Признаки развиваются на основе

взаимодействия генотипа и среды. Наследуется только генотип, т.е. комплекс генов,

который определяет норму биологической реакции организма, изменяющую проявление

и выраженность признаков в разных условиях среды. Таким образом, организм реагирует

на свойства внешней среды. Иногда один и тот же ген в зависимости от генотипа и от

условий внешней среды по-разному проявляет признак или меняет полноту

выраженности.

Степень проявления фенотипа – экспрессивность. Образно ее можно сравнить со

степенью тяжести болезни в клинической практике. Экспрессивность подчиняется

законам распределения Гаусса (некоторые в малом или среднем количестве). В основе

изменчивости экспрессивности лежат и генетические факторы, и факторы внешней среды.

Экспрессивность – очень важный показатель фенотипического проявления гена.

Количественно ее степень определяют, используя статистический показатель.

Генетический признак может даже не проявляться в некоторых случаях. Если ген

есть в генотипе, но он вовсе не проявляется – он пенетрирован. (русский ученый

Тимофеев-Рисовский 1927 год). Пенетрантность – количество особей (%), проявляющих

в фенотипе данный ген, по отношению к количеству особей, у которых этот признак мог

бы проявиться. Пенетрантность свойственна проявлению многих генов. Важен принцип –

«все или ничего» - либо проявляется, любо нет.

- наследственный панкреатит – 80%

- вывих бедра – 25%

- пороки развития глаз

- ретинобластома – 80%

- отосклероз – 40%

- колотокома – 10%

Хорея Гентингтона проявляется в непроизвольном подергивании головы.

Конечностей, постепенно прогрессирует и приводит к смерти. Может проявиться в

раннем постэмбриональном периоде, в зрелом возрасте или не проявиться вообще. И

экспрессивность, и пенетрантность поддерживаются естественным отбором, т.е. гены,

контролирующие патологические признаки могут иметь разную экспрессивность и

пенетрантность: заболевают не все носители гена, а у заболевших степень проявления

будет различна. Проявление или неполное проявление признака, а так же его отсутствие

зависит от среды и от модифицирующего действия других генов.

24

1919 год Бриджес ввел термин ген-модификатор. Теоретически любой ген может

взаимодействовать с другими генами, а значит, и проявлять модифицирующее действие,

но некоторые гены – модификаторы в большей степени. Они часто не имеют собственного

признака, но способны усиливать или ослаблять проявление признака, контролируемого

другим геном. В формировании признака кроме основных генов проявляют свое действие

и модифицирующие гены.

Брахидактилия – может быть резкая или незначительная. Помимо основного гена,

есть еще модификатор, который усиливает эффект.

Окраска млекопитающих – белая, черная + модификаторы.

Ген может действовать плейотропно (множественно), т.е. опосредовано влиять на

течение разных реакций и развитие многих признаков. Гены могут оказывать влияние на

другие признаки на разных стадиях онтогенеза. Если ген включается в позднем

онтогенезе, то оказывается незначительное действие. Если на ранних стадиях – изменения

более значительны.

Фенилкетанурия. У больных есть мутация, которая выключает фермент –

фенилаланин – гидролазу. Поэтому фенилаланин не превращается в тирозин. В

результате в крови количество фенилаланина повышается. Если выявить эту патологию

рано (до 1 месяца) и перевести ребенка на другое питание, развитие идет нормально, если

позднее – понижен размер головного мозга, умственная отсталость, не развиваются

нормально, отсутствует пигментация, умственные способности минимальны.

Плейотропность отражает интеграцию генов и признаков.

У человека есть патологический ген, приводящий к синдрому Фанкони (порок

развития или отсутствие большого пальца, порок или отсутствие лучевой кости,

недоразвитие почки, коричневые пигментные пятна, нехватка кровяных телец).

Есть ген, связанный с Х-хромосомой. Невосприимчивость к инфекциям и нехватка

кровяных телец.

Доминантный ген, сцепленный с Х-хромосомой – пилонефрит, лабиринтная

тугоухость.

Синдром Марфани – паучьи пальцы, вывих хрусталика глаза, пороки развития

сердца.

Полимерия. Если гены располагаются, каждый в своем отдельном локусе, но их

взаимодействие проявляется в одном и том же направлении – это полигены. Один ген

проявляет признак незначительно. Полигены дополняют друг друга и оказывают мощное

действие – возникает полигенная система – т.е. система является результатом действия

одинаково направленных генов. Гены подвергаются значительному влиянию главных

генов, которых более 50. полигенных систем известно множество.

При сахарном диабете наблюдается умственная отсталость.

Рост, уровень интеллекта - определяются полигенными системами

Комплементарность – явление, при котором 2 неаллельных гена. Находясь в

генотипе, одновременно приводят к формированию нового признака. Если присутствует

один из пары – проявляется он.

Примером служат группы крови у человека.

Комплементарность может быть доминантная и рецессивная.

Для того чтобы человек имел нормальный слух, необходимо чтобы работали,

согласовано многие гены, и доминантные и рецессивные. Если, хотя бы по одному гену он

будет гомозиготен по рецессиву – слух будет ослаблен.

Эпистаз – такое взаимодействие генов, когда ген одной аллельной пары маскируется

действием другой аллельной пары. Это обусловлено тем, что ферменты катализируют

разные процессы клетки, Когда на одном метаболическом пути действуют несколько

генов. Действие их должно быть согласовано во времени.

Механизм: если В выключится, он замаскирует действие С

В – эпистатический ген

25

С – гипостатический ген

Макьюсик:

« Соотношение между генотипом и фенотипом такое, как между характером

человека и его репутацией: генотип (и характер) – внутренняя суть индивидуума,

фенотип (и репутация) – это то, каким он выглядит или представляется

окружающим».

ЛЕКЦИЯ №9

Изменчивость.

1. Модификационная изменчивость.

2. Комбинативная изменчивость.

3. Система браков.

4. Мутационная изменчивость.

Одним из признаков жизни является изменчивость. Любой живой организм

отличается от других представителей вида. Изменчивость – свойство живых организмов

существовать в разных формах. Групповая и индивидуальная изменчивость –

классификация по эволюционному значению. Изменчивость, реализованная группой

организмов, называется групповой, у одного организма или группы его клеток –

индивидуальная.

По характеру изменения признаков и механизму:

--фенотипическая

- случайная

- модификационная

--генотипическая

- соматическая

- генеративная (мутационная, комбинативная)

а) генная

б) хромосомная

в) геномная

Модификационная изменчивость отражает изменение фенотипа под воздействием

факторов внешней среды (усиление и развитие мышечной и костной массы у

спортсменов, увеличение эритропоэза в условиях высокогорья и крайнего севера).

Частный случай фенотипической изменчивости – фенокопии. Фенокопии – вызванные

условиями внешней среды фенотипические модификации, имитирующие генетические

признаки. Под влиянием внешних условий на генетически нормальный организм

копируются признаки совсем другого генотипа. Проявление дальтонизма может

произойти под влиянием питания, плохой психической конституции, повышенной

раздражительности. У человека возникает заболевание витилиго (1% людей) – нарушение

пигментации кожи. Генетический дефект есть у 30% болеющих, у остальных –

профессиональное витилиго (воздействие на организм особых химических и отравляющих

веществ). В Германии 15 лет назад рождались дети с фекомелией – укороченными

ластовидными руками. Выяснилось. Что рождение таких детей происходило, если мать

26

принимала Телидомид (успокоительное средство, показанное беременным). В результате

нормальный немутантный генотип получал мутацию.

Фенокопии появляются в большинстве случаев при действии внешней среды на

ранних стадиях эмбриогенеза, что приводит к врожденным заболеваниями порокам

развития. Наличие фенокопий затрудняет диагностику заболеваний.

Соматическая изменчивость не передается по наследству.

Комбинативная изменчивость – результат независимого расхождения хромосом в

процессе мейоза, оплодотворения, кроссинговера с рекомбинацией генов. При

комбинативной изменчивости происходит перекомбинация генов, возникает новый

индивидуальный набор хромосом, а значит, новый генотип и фенотип. Для

комбинативной изменчивости в системе людей большое значение имеет система браков.

Самая простая – случайный подбор пар (панмиксия). Строго панмиксных популяций не

существует, т.к. существуют ограничения: социальные, религиозные, индивидуальные,

экономические и другие. Поэтому в популяциях людей имеют место отклонения от

панмиксии в двух направлениях:

1) Люди, состоящие между собой в родстве, вступают в брак чаще, чем при

случайном подборе – инбридинг – инбирентные (кровнородственные браки).

2) Люди вступают в брак чаще при случайном подборе пар, чем при родственном

бракосочетании – аутобридинг.

Инбридные браки имеют большое значение в медицинском плане. Т.к. вероятность

того, что оба супруга обладают одинаковыми рецессивными генами гораздо выше, если

супруги состоят между собой в родстве, особенно близком. Родство закономерно. С

медицинской точки зрения близкими по генетическому эффекту считаются избирательные

браки по фенотипическому признаку. Если выбор брачного партнера оказывает влияние

на генотип потомка – ассортивные браки. Люди, схожие фенотипические, чаще вступают

в брак, чем при случайной подборке пар – положительные ассортивные браки, если реже –

отрицательные. Примерами могут служить браки между глухонемыми, людьми высокого

роста, людей с одинаковым цветом кожи. Отрицательные ассортивные браки между

рыжеволосыми людьми.

Близкородственные браки часто встречались на ранних этапах развития

человечества.

Выделяют 3 группы инбридинга:

1. между родственниками первого родства

2. близкородственные браки изолированных популяций

3. поощряемые близкородственные браки по социальным, религиозным и другим

соображениям.

Инцестные (запретные) браки между родственниками первого родства: мать-сын,

отец-дочь, брат-сестра. Имели место в Египте, династии Птолемеев. В ряде восточных

стран, род Ивана Грозного (начиная с Ивана Калиты – несколько подобных браков).

Правовые ограничения: браки между двоюродными родственниками, племянниками

и тетями, племянницами и дядями - разрешены. Хотя в некоторых странах есть

ограничения. США и Великобритании – дядя-племянница, полудядя-племянница –

запрещены. В США двоюродные – запрещены, в Великобритании – разрешены.

Близкородственные браки в изолированных территориях (изолятах), в т.ч. и

религиозных изолятах, неизбежны, потому что в противном случае популяция вымирает.

В больших неизолированных популяциях близкородственные браки составляют 1% в

городе и 3% в селах, до троюродных. Близкородственные браки поощряются среди евреев,

в восточных странах. Там до 12%.

В Самаркандской области

Дядя-племянница 46

Племянник-тетя 14

Двоюродные 42

27

Инцестные 2

Коэффициент инбридинга – средняя идентичная по происхождению.

США, католики – 0,00009

Израиль и Иордания – 0,432

Индия – 0,32

Япония – 0,0046

В Индии половина браков заключается между родственниками – детская смертность

при любом достатке составляет 50%.

Генетический эффект близкородственных браков: редкие аутосомно-рецесивные

заболевания становятся обычными.

Частота встречаемости рецессивных генов по сравнению с браками, заключенными

между людьми, не являющимися родственниками, резко возрастает в браках между

родственниками.

заболевание Частота встречаемости (обычная) Частота встречаемости

(близкородственные

браки)

Фенилкетанурия 1:15000 1:3000

Пигментная ксеродерма 1:23000 1:2200

Болезнь Оруши 1:52000 1:2500

Микроцефалия 1:77000 1:4200

Ихтиоз 1:1000000 1:16000

Амавротическая идиотия 1:310000 1:8600

Анаталаземия 1:360000 1:9600

Мутационная изменчивость - единственный вид изменчивости, в результате

которого могут появиться новые гены, которые могли раньше не встречаться. Происходит

изменение генотипа и как следствие, изменяется фенотип. В соответствии с тремя

уровнями организации генного материала выделяют 3 вида мутаций: генные,

хромосомные и геномные.

Мутация – внезапное наследственное изменение какого-либо фенотипического

признака, вызванное резким структурным или функциональным изменением.

Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры генов, что

превращает одни аллели в другие. Можно выделить несколько типов генных мутаций на

молекулярном уровне:

- замена пар нуклеотидов

- делеция

- вставка нуклеотида

- перестановка (инверсия) участка гена.

Замена пар нуклеотидов. Замена пуринового основания на другое пуриновое, или

одного пиримидинового на другое пиримидиновое – транзиция. Замена пуринового

основания на пиримидиновое и наоборот – трансверсия. При замене нуклеотидов в

структурных генах происходит изменение смысла гена – возникают миссенс-мутации.

При этом одна аминокислота в полипептиде замещается другой. Фенотипическое

проявление мутации зависит от положения аминокислоты в полипептиде. При замене

последовательности ЦТЦ на ЦАЦ возникает серповидно-клеточная анемия. Образуется

новый полипептид и гемоглобин имеет совсем другие свойства. Некоторые миссенс-

мутации приводят к возникновению фермента, обладающего высокой активностью в

одних условиях и средней в других условиях. Т.к. генетический код вырожден, то при

замене триплетов, кодирующий одну и ту же аминокислоту, мутации не проявляются.

Другой вид мутаций – нонсенс - мутации. При этих мутациях при замене одного

28

нуклеотида другим образуются бессмысленные триплеты. Синтез полипептида

прекращается и белок имеет совсем иные свойства.

УАГ. УАА. УГА. бессмысленные триплеты.

Делеция или вставка одного или нескольких нуклеотидов ведут за собой утрату или

вставку одной или нескольких аминокислот в полипептиде. эффекта может не быть. Если

происходят делеция или вставка 1 нуклеотида (или другого числа нуклеотидов не

кратного 3), наблюдается сдвиг рамки считывания, при этом нарушается структура

полипептида.

Большинство изменений молекулярной структуры генов приводит к новым формам

считывания генетической информации, которая реализуется в метаболических путях и

биохимических реакциях, появляются новые свойства клеток и всего организма. В

организме происходит большое количество мутаций. Они затрагивают интеллект,

поведение, метаболические признаки и т.д. мутации, изменяющие видимые

морфологические признаки – видимые (мутация альбинизма). Нормальный доминантный

ген превращается в рецессивный, выработка меланина прекращается, фенотипически

проявляется белой окраской волос и глаз. Есть группа биохимических мутаций, которые

выявляются с помощью сложных биохимических способов. Например, у человека

синтезируется ряд ферментов, осуществляющих превращение лактозы в галактозу. При

отсутствии фермента-лактазы происходит брожение в толстом кишечнике,

газообразование и др. могут быть детская и взрослая формы. При накоплении галактозы –

галактоземия, которая может привести к умственной отсталости.

Мутации, нарушающие жизнь – летальные, полулетальные и сублетальные.

Летальные – гибель зиготы или развившегося организма на определенной стадии

эмбриогенеза – выкидыши.

Полулетальные и сублетальные ослабляют жизнеспособность организма или

отдельных клеток (например, брахидактилия – гомозиготы погибают).

Хромосомные мутации (хромосомные абберации) – структурные перестройки,

затрагивающие одну или несколько хромосом. При всем многообразии структурных

перестроек все они связаны с потерей либо с добавлением участка хромосомы. Частичные

моносомии и трисомии (смотри 8 лекцию). На долю хромосомных мутаций приходится

7% хромосомных болезней. Клинически они сопровождаются множественными пороками

развития и аномалиями.

Геномные мутации. Полиплоидия – увеличение числа хромосом, кратное

диплоидному набору (клетки печени в норме). Анеуплоидия (гетероплоидия)-

уменьшение или увеличение количества хромосом не кратное диплоидному. Гаплоидия –

наличие гаплоидного набора хромосом в некоторых клетках (как правило, происходит

гибель клеток).

Мутации могут быть полезными, вредными или не оказывать явного влияния – т.е.

быть нейтральными. Обычные гены в популяции адаптивны, обладатели лучше

приспосабливаются, а вновь возникающие мутации чаще всего уже встречались ранее и

были утрачены, потому что не способствовали лучшему приспособлению к

определенным условиям жизни. Мутантный ген может накапливаться, может быть

полезным. И все же большинство мутаций – вредны.

ЛЕКЦИЯ №10

Элементы антропогенеза.

29

1. Человек как объект генетики.

2. Частные разделы генетики человека.

3. Методы генетики человека.

Существует специальность - клиническая генетика (МГМА, ТМУ, КГМА).

Клиническая генетика – дисциплина, которая применяет законы классической

генетики к проблемам клинической медицины, изучает этиологию и патогенез

наследственных заболеваний, разрабатывает методы лечения наследственных

заболеваний.

Классификация болезней по патогенетическому механизму.

1. болезни без поражения генетического материала – 1%

2. Болезни с поражением генетического материала.

1) поражение материала хромосом половых клеток

а) генетические

б) хромосомные

в) геномные

2) поражение материала ДНК соматических клеток

а) аутосомные процессы - мозаицизм

б) механизм старения

в) злокачественные образования.

Гетерозиготы по серповидно-клеточной анемии лучше выживают в районах с

малярией.

Ежегодно рождается более 2 миллионов детей с тяжелыми наследственными

заболеваниями, в РФ – 180 тысяч, более половины – врожденные пороки развития, 30

тысяч – хромосомные заболевания, 3,5 тысячи – генные заболевания.

Клиническая генетика часто имеет дело с наследственными заболеваниями, которые

не поддаются лечению. Если удается, вредное действие гена ликвидируется.

После работ Гайтона (основатель евгеники) – «человечество биологически

вырождается» - было решено, что улучшение уровня жизни, санитарно-гигиенических

условий, медицина ускоряют вырождение человечества. Естественный отбор в популяции

человека есть и он достаточно велик. Часто люди с наследственными заболеваниями не

оставляют потомства. Если есть рецессивный ген и люди будут размножаться свободно,

частота патологических генов доведется до определенного уровня, после которого

увеличения вреда не происходит. Наследственные болезни, как правило, протекают очень

тяжело, больные обходятся государству очень дорого: неработоспособные, дорогие

лекарства, постоянный уход. В США на детей – Даунов тратится столько же денег,

сколько на профилактику и борьбу с гриппом. Врожденные – любые болезни, которые

проявляются сразу же после рождения и включают наследственные аномалии.

Наследственные аномалии – болезни, поражающие генетический материал и

передающиеся через половые клетки.

Существуют разные методы генетики человека.

1. Генеалогический метод.

Анализ многих заболеваний приводит к выводу об их наследовании в семье.

Семейный характер заболеваний можно выявить при анализе родословных метод анализа

или изучения передачи признака среди родственников больного в ряду поколений.

Родословную составляют по отношению к одному определенному признаку, наследование

которого необходимо проследить. При составлении родословных используют особые

знаки. Каждое поколение занимает определенную строку и нумеруется слева. Все члены

нумеруются арабскими цифрами по порядку рождения. В родословной должно быть 3-5

поколений. В зависимости от того, где располагается ген в аутосоме или половой

30

хромосоме, проявляется ли заболевание при наличии одного такого гена, различают 4

вида наследования признака (механизма передачи)

- аутосомно-доминантное

- аутосомно-рецессивное

- доминантное, сцепленное с полом

- рецессивное, сцепленное с полом.

Наследственные заболевания поражают половины потомков, встречаются у женщин

и мужчин одинаково – аутосомно-доминантный механизм наследования. К таким

заболеваниям относятся – ахондроплазия( вид карликовости), аридия (отсутствие

радужки), некоторые формы сахарного диабета, гиперхолестеринемия, гипертрофическая

кардиомиопатия (различные патологии сердца из-за фрагильности 16 хромосомы) и

другие заболевания.

Для проявления заболевания необходимо присутствие 2х аллельных генов, болеют

лица обоего пола с примерно одинаковой частотой, гетерозиготы, гомозиготы по

доминантному признаку – здоровы. При браке 2 гетерозигот четверть потомков больны –

аутосомно-рецессивный механизм наследования заболевания. Дрепаноцитоз (форма

церповидно-клеточной анемии) в некоторых районах Африки 1 из 100 человек болеет.

Болезнь Тея – Сакса (дефицит фермента – гексаминедазы, двигательные нарушения,

прогрессирующее слабоумие) в еврейских популяциях выходцев из Восточной Европы 1

на 3тысячи. Муковисцидоз ( нарушения респираторной системы, двигательной системы,

нарушения ЖКТ) в европейских популяциях 1 на 2 тысячи новорожденных.

Фенилкетанурия (отсутствие фенилаланин – гидроксилазы) в Европе 1 на 10 тысяч

новорожденных. Остеопороз (потеря костной массы, часто у женщин в период менофазы).

Глухота (чаще в странах с развитыми близкородственными браками – Средний Восток,

Юго-Восточная Африка). Способствуют близкородственные и положительные

ассортивные браки.

Некоторые наследственные заболевания обусловлены изменением половых

хромосом, почти все известные болезни связаны с доминантными и рецессивными генами,

сцепленными с Х-хромосомой. Известно 19 признаков, сцепленных с У-хромосомой (

коричневая эмаль зубов, гипертрихоз ушной раковины). Доминантных признаков

сцепленных с полом – мало, в основном – рецессивные признаки. Гемофилия 1:10000

мальчиков, миопатия Дюшенна (прогрессирующая мышечная слабость) 1:5000

новорожденных мальчиков. Фрагильность Х-хромосомы 1:650 мальчиков (умственная

отсталость). Рецессивный ген, расположенный в Х хромосоме мужского организма

всегда проявляется. Признаки х-сцепленного наследования от отца к сыну не передаются,

т.к. сын не наследует Х – хромосому от отца. Все дочери больного отца также больны

(при доминантном гене) или являются носительницами (при рецессивном). Здоровые

мужчины никогда не передают болезнь. Степень риска для сыновей женщины

носительницы – 50%, половина дочерей – носительницы. Если Х – сцепленное

доминантное – тоже больны. Больные гомозиготные женщины при х-сцепленном

рецессивном – исключительно редко.

Сущность генеалогического метода.

-установление наследственной этиологии заболевания

- установление типа наследования

- установление локализации гена в хромосоме

- дифференциация болезней генетической этиологии с близкими к ним

ненаследственми формами

- дифференциация наследственных заболеваний, несходных по гены наследования.

2. Близнецовый метод.

31

Рождение близнецов – довольно редкое явление. В европейских странах 1-1,2% всех

родов – близнецы, в Восточной Европе РФ 1,5%, в Нигерии 4%, в Японии 0,7%

у европеоидов – 0,7%

у негроидов – 1,1%

у монголоидов – 0,2%

Эти различия касаются дизиготных близнецов. Зависит от возраста матери (чем

старше, тем больше вероятность рождения близнецов), искусственное оплодотворение.

Монозиготные близнецы – редкое явление, не зависит от возраста, расы,

географического положения и условий жизни. Имеют большое значение для анализа т.к.

очень похожи. Близнецовый метод позволяет установить, в какой мере признак зависит от

генов и в какой – от внешней среды (т.к. организм взаимодействует с окружающей

средой). Используются понятия: конкордантность и дискордантность. Близнецовые

методы часто используются для исследования туберкулеза, сахарного диабета,

шизофрении, эпилепсии и других болезней и отклонений.

признак Конкордантность

Телосложение 0,81

Арифметические способности 0,12

Уровень интеллекта 0,68

Орфографические способности 0,53

Существует большое количество неизлечимых болезней, медицина не все лечит,

поэтому в некоторых случаях разумнее прервать беременность

Существуют методы пренатальной диагностики. Как правило, пренатальный диагноз

ставится в медико-генетических учреждениях. В России 7 центров федерального

значения, 10 областных центров, 85 пунктов медико-генетического консультирования.

Первая медицинская консультация появилась в 20х годах в Москве благодаря

невропатологу Девиденко. Почти все медико-генетические консультации связаны с

нервными болезными. Первая медико-генетическая консультация в США возникла при

Мачиганском университете в 1941 году. В Воронеже подобная консультация появилась в

1960 году под руководством невропатологов.

Медико-генетические консультации обслуживают примерно 1.5 миллионов человек

каждая. Врач- генетик затрачивает на прием одного больного около 1,5 – 2 часов, при

повторном обращении 30-40 минут.

Существуют 3 вида пренатальной диагностики.

- прямые (исследование плода)

- непрямые (исследование матери)

- дополнительные (УЗИ).

Прямые исследования – ранний метод. Используется плодный материал, ставят

диагноз до 20 дней. Используются амниоцентез, хондроцентез – взятие крови из пупочных

сосудов плода, плацентобиопсия – исследование материала плаценты, хориобиопсия –

взятие ворсинок в слизистой матки, определение питания на 8-10 недели беременности.

Результат изучается в течение дня, изучается риск абортов и диагностических ошибок.

Амниоцентез был предложен немецким гинекологом в 19 веке. На 16 – 17 неделях

делается абдоминальный прокол и забирается 10 – 20 мл амниотической жидкости. Вреда

не приносит, в околоплодной жидкости имеются 20% жизнеспособных клеток плода –

клетки слущенного дыхательного эпителия. Вероятность ошибки 2-3% ( аномальный

кариотип). При центрифугировании клетки осаждаются, затем используются различные

биохимические методы. Определяется пол плода, проводят кариотипирование.