Химические радиосенсибилизаторы. Основные типы. Особенности действия аноксических радиосенсибилизаторов. Практическое использование радиосенсибилизаторов.
Радиосенсибилизаторы - соединения, снижающие радиоустойчивость живых организмов
По своей химической природе сенсибилизаторы могут относиться к различным классам соединений. Так, радисенсибилизирующим эффектом обладают иодацетамид, йодуксусная кислота, хлормеркурийбензоат, кетоальдегиды, фторурацил, актиномицин Д. По механизму действия на живые системы их можно подразделить на 2 группы: а) усиливающие первичные радиационные повреждения макромолекул б) ингибирующие процессы пострадиационного восстановления.
По первому механизму действуют соединения с ярко выраженными окислительными свойствами, которые способны отбирать электроны у атомов и молекул и способствовать, таким образом, образованию ионов и свободных радикалов. К таким соединениям можно отнести искусственно синтезированные свободные радикалы, такие как тиацетомин –N- оксин, n-нитроацетофенон, нитраимдазолы, нитрофураны.
По второму механизму действуют различные аналоги азотистых оснований и антибиотики. В частности, аналоги азотистых оснований, повышают количество повреждённых молекул ДНК при облучении за счет ингибирования процессов репарации макромолекул. Например, 5-фторурацил ингибирует активность тимидилат-синтазы, фермента, участвующего в синтезе тимина Антибиотик актиномицин Д связывается с гуаниновым нуклеотидом ДНК и ингибирует синтез и-РНК, и соответственно, белков-ферментов, участвующих в пострадиационной репарации, например, РНК-полимеразы. Таким образом, все ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и синтеза белка, являются эффективными радиосенсибилизаторами.
Радиочувствительность тканей, органов, организма. Радиационные синдромы. Особенности действия радиации на костный мозг и ЖКТ. Радиочувствительность человека.
Радиочувствительность - степень реакции клеток, тканей, органов и организмов на воздействие ионизирующего излучения.
Доза ионизирующей радиации, при которой гибнет половина организмов – полулетальная.
Доза ионизирующей радиации, смертельная для всех облученных организмов – летальная.
Три основных синдрома: костномозговой (кроветворный), желудочно-кишечный, церебральный. Они развиваются вследствие поражения и выхода из строя соответствующих критически систем организма.
Кроветворная ткань до 10 гр, ЖКТ – 10-20 гр, сосудистая ткань – 20-80 гр, ЦНС – более 80 гр.
Кишечный синдром.
Клинические проявления кишечного синдрома могут отмечаться уже при тяжелой и крайне тяжелой степени острой лучевой болезни (доза облучения 6-10 Гр), однако дозовый порог полного опустошения стволового пула крипт, обусловливающего декомпенсацию функции кишечника при лучевом поражении, составляет для человека 10-20 Гр. Именно эти процессы и лежат в основе развития кишечной формы острой лучевой болезни.
Кинетические параметры развития кишечного синдрома определяются временем прохождения энтероцита по поверхности ворсинки от ее основания к вершине с последующим слущиванием. Сразу после облучения в «кишечном» диапазоне доз значительная часть стволовых клеток крипт погибает по интерфазному механизму, другие (по окончании фазы митотического блока) погибают после одного или нескольких делений (репродуктивная форма клеточной гибели). В результате опустошения выстланных зародышевым эпителием крипт прерывается процесс новообразования и поступления на ворсинку эпителиоцитов и, поскольку продвижение зрелых клеток по ворсинке и их слущивание продолжается с нормальной скоростью, происходит полное оголение ворсинки и денудация слизистой оболочки кишечника.
Хотя для человека время перехода энтероцита с крипты на кончик ворсинки составляет 3-4 сут., клинические проявления лучевого поражения кишечника развиваются обычно на 7-8-е сутки. Этот временной сдвиг обусловлен наличием так называемых аномальных энтероцитов, возникающих в результате деления поврежденных радиацией стволовых элементов кишечника, а также «растягиванием» оставшихся эпителиоцитов по поверхности кишечной ворсинки. Когда эти компенсаторные механизмы становятся уже недостаточными для того, чтобы покрыть всю поверхность слизистой оболочки кишечника, образуются дефекты эпителиального покрытия, приводящие к нарушению его основных функций – поддержания водно-электролитного баланса организма и барьерной функции.
Наиболее важным следствием денудации тонкой кишки являются дегидратация и гипонатриемия. Обезвоживание организма при кишечном синдроме обусловлено нарушением процессов активного всасывания и реабсорбции воды и электролитов, возрастанием экскреции жидкости в просвет кишечника и усилением его моторно-эвакуаторной функции, что в конечном итоге приводит к развитию тяжелой диареи. Обусловленное денудацией слизистой оболочки кишечника и опустошением пейеровых бляшек нарушение барьерной функции кишечной стенки является причиной поступления во внутреннюю среду токсических продуктов, в частности эндотоксинов кишечной палочки, увеличивающих гибель эпителиоцитов и ускоряющих процесс оголения ворсинок.
По этой же причине во внутреннюю среду проникает кишечная микрофлора. Микробной инвазии и размножению микробов во внутренних органах способствует развивающаяся гранулоцитопения, еще более снижающая противоинфекционную резистентность организма.
Поскольку исчезновение эпителиальной выстилки тонкой кишки при гамма-облучении происходит уже в дозе 10 Гр (а именно с этим явлением связаны механизмы, приводящие к смертельному исходу после облучения в дозах 10-20 Гр), с увеличением дозы в кишечном диапазоне сроки гибели млекопитающих практически не меняются, составляя достаточно фиксированную величину: от 4 до 8 суток.
Влияние облучения на процесс костномозгового кроветворения
Как уже отмечалось выше, наиболее ранней реакцией миелокариоцитов на облучение является временное прекращение деления клеток.
Часть клеток стволового отдела (тем большая, чем выше доза) утрачивает пролиферативную активность практически сразу после облучения. Поскольку морфологически стволовые клетки распознать не удается, нельзя утверждать, что речь идет об истинной гибели стволовых клеток. Возможно, они лишь перестали делиться или вышли в дифференцировку. Однако с точки зрения возможности выполнения стволовыми клетками своей основной функции, утратившие пролиферативную активность клетки можно рассматривать как погибшие. По этому показателю стволовые клетки могут быть отнесены к числу наиболее радиочувствительных.
Продолжительность блока митозов в клетках пролиферативно-со-зревающего отдела тем дольше, чем выше доза облучения. Часть этих клеток погибает в интерфазе или после восстановления деления в одном из ближайших митозов.
Клетки созревающего отдела при облучении практически не погибают. Созревание клеток и выход их в периферическую кровь продолжаются в том же темпе, что и без облучения. Мало меняется и продолжительность жизни зрелых клеток функционального отдела. В результате в костном мозге быстро убывает число клеток, вначале наименее дифференцированных, а затем все более зрелых, так как естественная их убыль не компенсируется в достаточной степени поступлением новых клеток из истощенных предшествующих отделов.
После первичного опустошения, прогрессирующего приблизительно в течение недели, следующей за облучением, наблюдается кратковременное увеличение их числа. Это так называемый «абортивный подъем», который объясняют тем, что сохранившие жизнеспособность клетки пролиферирующего отдела (возможно, и частично поврежденные, но способные к некоторому количеству делений стволовые клетки) после возобновления митотической активности обеспечивают некоторое повышение клеточности костного мозга. Однако этот источник при отсутствии пополнения из стволового отдела быстро истощается, и абортивный подъем сменяется прогрессирующим снижением числа клеток (вторичное опустошение).
Истинное восстановление костномозгового кроветворения в облученном организме происходит на основе пролиферации сохранивших жизнеспособность СКК. Характерно, что в начале процесса восстановления стволовые клетки пролиферируют, воспроизводя себе подобных, и практически не выходят в следующие пулы (так называемый «блок на дифференцировку»). И лишь когда их число достигнет уровня, приближающегося к нормальному, начинается поступление клеток в пролиферативно-созревающий отдел. Поэтому, чтобы началось восстановление числа клеток в периферической крови, требуется довольно длительное время, необходимое для самовоспроизведения популяции стволовых клеток, прохождения через пролиферативно-созревающий и созревающий отделы. И только по завершении этих этапов потомки сохранившихся стволовых клеток начинают поступать в периферическую кровь (если, конечно, до этого организм не погибнет).
Чем больше СКК сохранило жизнеспособность, тем раньше начнет восстанавливаться число функциональных клеток в крови. Количество сохранившихся стволовых клеток зависит от дозы облучения и их радиочувствительности.
Глубина и продолжительность аплазии кроветворной ткани оказывается тем больше, чем выше доза облучения. Однако из этого правила имеются исключения. После облучения в высоких дозах (у человека – 5,5 Гр) темп восстановления миелоидного ростка кроветворения оказывается существенно выше, и количество клеток в костном мозге и крови восстанавливается до контрольного уровня раньше, чем после воздействия в дозах 2-3 Гр, несмотря на то что степень опустошения в первом случае была гораздо сильнее. Причина этого явления не вполне ясна.
В случае неравномерного облучения или полного экранирования отдельных участков тела поражение органов кроветворной системы модифицируется за счет миграции клеток из менее облученных отделов. Этот механизм обеспечивает более быструю репопуляцию облученных органов, чем при общем равномерном облучении.
Стромальные элементы костного мозга довольно радиорезистентны. В первые недели после облучения в дозах, при которых развитие патологического процесса связано главным образом с поражением кроветворной системы, покоящиеся стромальные фибробласты мало повреждаются. Сохраняется, а иногда и возрастает их функциональная активность как продуцентов простагландина Е и колониестимулирующих факторов (КСФ). Поэтому при общем облучении в дозах, при которых сохраняется совместимое с выживанием число СКК, повреждения стромальных элементов мало выражены, и значение их в развитии аплазии костного мозга невелико. При облучении в более высоких дозах (порядка 100 Гр), применяемых, в частности, при лучевой терапии опухолей, часть зрелых фибробластов погибает, в то же время секреция ими простагландина Е и КСФ повышается.
Что касается родоначальных для фибробластов клеток (КОЕ-Ф), то они у человека достаточно радиочувствительны: D0 = 1,3 Гр. Кроме того, в периоде, когда костномозговое кроветворение восстанавливается, КОЕ-Ф пролиферируют очень вяло. Эти особенности могут иметь значение для развития отдаленных изменений в системе кроветворения, таких как апластическая анемия и т.п.
При морфологическом исследовании после облучения в высоких дозах (порядка 10 Гр) уже через несколько часов в красном костном мозге наблюдают повреждения ядер клеток: пикноз, кариорексис (апоптоз), кариолизис. Иногда разрушается и цитоплазма (цитолиз). Костномозговые синусы расширяются, эритроциты выходят в паренхиму костного мозга. Еще через несколько часов начинается процесс фагоцитоза поврежденных миелокариоцитов: фрагменты ядер, а иногда и цельные клетки, обнаруживают в костномозговых макрофагах. У крыс уже через 1-2 сутки после сверхлетального облучения костный мозг очищается от продуктов клеточного распада, остаются лишь стромальные элементы. Развитие некротических изменений в клетках костного мозга сопровождается сосудистыми реакциями, и гистологическая картина костного мозга может быть охарактеризована как воспаление с характерными для него фазами альтерации, экссудации, а в последующем – развития репарационных процессов. В опустошенной отечной строме костного мозга наблюдаются геморрагии. Костный мозг через 3 суток после облучения в сверхлетальной дозе выглядит как «озеро крови». Незадолго перед смертью в костном мозге обнаруживаются бактерии.
При более низких дозах облучения изменения менее выражены. В случаях, заканчивающихся выздоровлением, вначале появляются отдельные очаги кроветворения, со временем они сливаются. У человека через 2 суток после облучения в дозах 2-6 Гр гистологическое исследование срезов костного мозга позволяет обнаружить снижение количества клеток эритроидного и гранулоцитарного ростков в 1,5-2 раза по сравнению с нормой, участки с обнаженной стромой, отечность основного вещества, мелкие кровоизлияния.
Позднее в костном мозге наблюдается прогрессирующее нарастание содержания стромальных элементов: фибробластов, ретикулярных клеток, макрофагов. После облучения в дозах 2-4 Гр в начале второй недели в период, соответствующий описанному ранее абортивному подъему, отмечается повышение митотической активности клеток костного мозга, увеличивается количество недифференцированных клеток. К концу третьей недели обнаруживается увеличение числа клеток гранулоцитарного и эритроидного ростков. При более высоких дозах облучения проявления абортивного подъема выражены значительно слабее.
С конца третьей недели после облучения в дозах более 2-3 Гр в костном мозге прогрессирует аплазия, проявляющаяся жировой атрофией. Площадь жировой ткани на срезах костного мозга может достигать 80%. Одновременно обнаруживаются и признаки регенерации: микроочаги недифференцированных клеток и клеток ранних генераций эритроидного и миелоидного ростков, а также усиление пролиферации стромальных клеток. В последующем очаги кроветворной ткани разрастаются достаточно быстро, обеспечивая восстановление функции кроветворения.
Даже спустя год после облучения в дозах 2-4 Гр структура костного мозга восстанавливается не полностью. Сохраняются крупные очаги жировой дистрофии, увеличено по сравнению с нормой количество стромальных клеток, гемопоэтическая ткань в паренхиме костного мозга представлена не диффузно, а отдельными крупными очагами. После радиационного воздействия в дозах 5 Гр и выше в эти сроки в костном мозге наблюдаются распространенные очаги гипоплазии.
Морфологические изменения костномозговых клеток, связанные с их непосредственным повреждением (пикноз ядра, кариорексис, разрушение или отечность ядра), обычно удается зарегистрировать в первые часы после облучения. Разрушенные клетки довольно быстро удаляются. Позже начинают обнаруживаться клетки с аномалиями, связанными с нарушениями митозов: гигантские клетки, клетки с гиперсегментированным ядром, с аномальными митотическими фигурами (мосты в ана- или телофазе), хромосомные фрагменты в интерфазных клетках. Максимум выхода этих клеток приходится на 12-24 ч после облучения. К третьему дню большинство таких клеток также исчезает.
Лучевая болезнь человека. Острая лучевая болезнь. Фазы лучевой болезни. Хроническая лучевая болезнь. Процессы восстановления в облученном организме. Терапия острой лучевой болезни.
Лучевая болезнь возникает при воздействии на организм ионизирующих излучений в дозах, превышающих предельно допустимые. У человека возможны молниеносная, острая, подострая и хроническая. Лучевая болезнь проявляется поражением органов кроветворения, нервной системы, желудочно-кишечного тракта и др. Наиболее важным следствием летального повреждения клеток при облучении в высоких дозах является развитие острой лучевой болезни, ОЛБ. В ее патогенезе ведущая роль принадлежит прямому радиационному поражению клеток критических систем. В зависимости от дозы облучения в роли критических выступают разные системы, что и определяет, какая клиническая форма ОЛБ разовьется после облучения в том или ином диапазоне доз. Какая именно система оказывается в конкретных условиях критической, зависит как от уровня их радиочувствительности, так и от скорости развития смертельных исходов при несовместимом с жизнью повреждении данной системы
Другими последствиями летального повреждения большого числа клеток являются: хроническая лучевая болезнь, дерматит, пневмонит и т.п. Отрицательные последствия облучения в невысоких дозах связаны с нелетальными повреждениями клеток, с возникновением передающихся по наследству повреждений генетического аппарата, следствием которых может оказаться возникновение злокачественных новообразований или генетические аномалии у потомков облученных родителей. Лучевую болезнь можно подразделить на острую и хроническую.
Острая лучевая болезнь. Тяжесть течения острой лучевой болезни зависит от дозы облучения: 1. Церебральная форма (свыше 80 Грэй смерть на 1-3 сут после облучения) 2. Токсемическая форма (20-80 Грэй, смерть на 4-7 сут после облучения). 3. Кишечная форма (10-20 Грэй, смерть на 16-18 сут в результате интоксикации продуктами кишечного содержимого). 4. Костно-мозговая (типичная) форма - 1-10 грэй, летальность 50%; 4 стадии в течение этой формы: а) стадия первичной общей реактивности (первые минуты): тошнота, рвота, недомогание, уменьшение артериального давления, нейтрофильный лейкоцитоз. б) стадия кажущегося клинического благополучия: субъективное улучшение состояния, снижение количества тромбоцитов. в) стадия выраженных клинических проявлений: анемический синдром; геморрагический синдром; развитие инфекции: пневмония; кишечный синдром; изменение электролитного баланса г) стадия восстановления Чем больше поглощенная доза радиации, тем раньше наблюдается клиническое проявление и тем оно выраженнее.
Хроническая лучевая болезнь. Это общее заболевание организма, развивающееся в результате длительного действия ионизирующего излучения в относительно малых, но превышающих допустимые уровни дозах. Характерно поражение различных органов и систем. В соответствии с современной классификацией хроническая лучевая болезнь может быть вызвана: а) воздействием общего внешнего излучения или радиоактивных изотопов с равномерным распределением их в организме; б) действием изотопов с избирательным депонированием либо местным внешним облучением. В развитии хронической лучевой болезни выделяют три периода: 1) период формирования, или собственно хроническая лучевая болезнь; 2) период восстановления; 3) период последствий и исходов лучевой болезни. Первый период, или период формирования патологического процесса, составляет примерно 1 - 3 года – время, необходимое для формирования при неблагоприятных условиях труда клинического синдрома лучевой болезни с характерными для него проявлениями. По выраженности последних различают 4 степени тяжести: I – легкую, II – среднюю, III – тяжелую и IV – крайне тяжелую. Все 4 степени являются лишь разными фазами единого патологического процесса. Второй период, или период восстановления, определяется обычно через 1 - 3 года после прекращения облучения или при резком снижении его интенсивности. В этот период можно четко установить степень выраженности первично-деструктивных изменений и составить определенное мнение о возможности восстановительных процессов. Заболевание может закончиться полным восстановлением здоровья, восстановлением с дефектом, стабилизацией бывших ранее изменений или ухудшением.
Патологоанатомическая картина. При хронической лучевой болезни происходят структурные изменения в железах внутренней секреции, центральной и периферической нервных системах, желудочно-кишечном тракте. В наибольшей степени страдают органы, в которых прежде всего реализуется энергия ионизирующей радиации. При микроскопическом исследовании выявляются нарушения в органах кроветворения. В лимфатических узлах обнаруживаются изменения в центральной части фолликулов, в костном мозге – явления аплазии. Морфологически в крови в начальных стадиях болезни отмечается сочетаемость процессов деструкции и регенерации. При продолжающемся облучении имеют место нарушение и извращение регенерации, задержка дифференцировки и созревания клеток. В ряде органов выявляются признаки атрофии, извращение процессов регенерации. Особенностью воздействия ионизирующего излучения является его онкогенная направленность в результате мутагенного действия и общего подавления иммунной реактивности организма.
Клиническая картина. Хроническая лучевая болезнь характеризуется медленным развитием отдельных симптомов и синдромов, своеобразием симптоматики и наклонностью к прогрессированию. Ведущими симптомами являются изменения в нервной системе, кроветворном аппарате, сердечно-сосудистой и эндокринной системах, желудочно-кишечном тракте, печени, почках; происходит нарушение обменных процессов. Эффекты зависят от суммарной дозы облучения, характера распределения поглощенной дозы и чувствительности организма.
Хроническая лучевая болезнь, обусловленная общим облучением, встречается у лиц, подвергающихся воздействию ионизирующей радиации в течение 3–5 лет и получивших разовую и суммарную дозы, превышающие предельно допустимые.
Одно из ранних проявлений этой формы – неспецифические реакции вегетативно-сосудистых нарушений, протекающих на фоне функционального изменения центральной нервной системы с обязательными изменениями в крови. Больные предъявляют жалобы на общее недомогание, головную боль, повышенную раздражительность, кровоточивость десен, и т. п. Однако в этот период все жалобы носят преходящий характер, а симптомы быстро обратимы.
В дальнейшем, если эта стадия не диагностирована и больной продолжает работать в условиях воздействия ионизирующего излучения, происходит формирование болезни, проходящей все этапы своего развития. Только динамическое наблюдение за лицами с признаками отдельных симптомов, подозрительных на наличие лучевой болезни, позволяет установить их клиническую сущность и причину. При дальнейшем развитии процесса появляются и прогрессируют симптомы общей астенизации организма, нарушение обменных процессов и различные нервно-трофические расстройства. Могут наблюдаться симптомы угнетения секреторной и моторной функций желудка и кишечника, снижение функции эндокринных желез (особенно половых), трофические нарушения кожи (снижение эластичности, сухость, ороговение) и ногтей. Резко снижается сопротивляемость организма, что способствует возникновению различных инфекционных осложнений. Особенностью является возможность развития лейкозов и злокачественных новообразований.
В зависимости от тяжести заболевания и клинического течения различают четыре степени тяжести хронической лучевой болезни.
Хроническая лучевая болезнь I (легкой) степени характеризуется ранним развитием функциональных обратимых нарушений неспецифического характера. По проявлению отдельных синдромов болезнь в этой стадии мало отличается от доклинического периода. Однако по мере формирования заболевания отмечается симптоматика многообразных нарушений нервной регуляции. Клиническая картина складывается из вегетативно-сосудистых расстройств, начальных астенических проявлений и изменений в периферической крови. Основными жалобами являются общая слабость, недомогание, головные боли, снижение работоспособности, ухудшение аппетита, нарушение сна. При объективном осмотре обращает на себя внимание: эмоциональная лабильность, стойкий красный дермографизм, дрожание пальцев вытянутых рук, неустойчивость в позе Ромберга, лабильность пульса. Один из постоянных симптомов – функциональное нарушение желудочно-кишечного тракта в виде диспепсических явлений, дискинезии кишечника и желчных путей, хронического гастрита со снижением секреторной и моторной функций желудка. Кровоточивость в этой стадии незначительна. Имеет место нарушение функции эндокринных желез – половых и щитовидной: у мужчин отмечается импотенция, у женщин – нарушение овариально-менструальной функции. Гематологические показатели отличаются лабильностью. Прежде всего уменьшается содержание лейкоцитов. При исследовании костного мозга выявляются признаки раздражения красного ростка кроветворения и белого (незначительное увеличение количества незрелых клеток миелоидного ряда), а также увеличение числа плазматических клеток. Заболевание отличается благоприятным течением, возможно полное клиническое выздоровление.
Хроническая лучевая болезнь II (средней) степени проявляется дальнейшим развитием астеновегетативных нарушений и сосудистой дистонии, угнетением функции кроветворного аппарата и выраженностью геморрагических явлений. По мере прогрессирования заболевания у больных отмечается выраженный астенический синдром, сопровождающийся головными болями, головокружением, повышенной возбудимостью и эмоциональной лабильностью, снижением памяти, ослаблением полового чувства и потенции. Более выраженными становятся трофические нарушения: дерматиты, выпадение волос, изменение ногтей. Возможны кратковременные потери сознания, приступы пароксизмальной тахикардии, озноб и обменные нарушения. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются стойкая гипотония с преимущественным снижением давления, расширение границ сердца, приглушенность сердечных тонов. Усиливается кровоточивость, которая обусловлена как повышением проницаемости сосудистых стенок, так и изменениями в крови (снижение ее свертываемости). Наблюдаются кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, стоматиты, множественные кожные петехии, носовые кровотечения. Оказывается нарушенной моторика желудка со снижением секреции, изменена ферментативная деятельность поджелудочной железы и кишечника; возможно токсическое поражение печени. Наибольшие изменения при данной степени хронической лучевой болезни появляются в крови. Наблюдается резкое снижение уровня лейкоцитов (до 2,0*103 /л и ниже), причем лейкопения носит стойкий характер. Более выраженными становятся признаки токсической зернистости и дегенеративных изменений нейтрофилов, тромбоцитопения. В костном мозге отмечается гипоплазия всех видов кроветворения. Заболевание носит стойкий характер.
Хроническая лучевая болезнь III (тяжелой) степени характеризуется тяжелыми, подчас необратимыми, изменениями в организме с полной потерей регенерационных возможностей тканей. Отмечаются дистрофические нарушения в различных органах и системах. Клиническая картина носит прогрессирующий характер. Болезнь может протекать длительно, могут присоединиться такие осложнения, как инфекция, травма, интоксикация. Ведущие симптомы этой формы заболевания – тяжелые поражения нервной системы и глубокое угнетение всех видов кроветворения. Больные резко астеничны, жалуются на значительную общую слабость, адинамию, постоянную головную боль, которая сопровождается приступами головокружения, тошнотой или рвотой. Появляются упорная бессонница, частые кровотечения; снижена память. Нередко выявляются признаки диффузного поражения головного мозга по типу рассеянного энцефаломиелита с изменениями двигательной, рефлекторной и чувствительной сфер. Появляются множественные геморрагии, язвенно-некротические процессы на слизистых оболочках. На месте кровоизлияний – бурая пигментация кожи. Наблюдается массивное выпадение волос, наступает полное облысение. Расшатываются и выпадают зубы. Некротические изменения можно наблюдать также на миндалинах и в гортани. Жалобы больных на одышку, приступы сердцебиение и тупые боли в области сердца находят объективное подтверждение при осмотре. Границы сердца расширены, выслушиваются глухое тоны. На ЭКГ – глубокие дистрофические изменения в мышце сердца. Резко снижается аппетит, что сочетается с диспепсическими расстройствами и геморрагическими явлениями. Определяются глубокие обменные изменения, нарушения в эндокринной системе (в надпочечниках, гипофизе, половых железах, щитовидной железе). При биохимических исследованиях крови обнаруживается снижение всех показателей обменных процессов. Обращают на себя внимание глубокие нарушения со стороны кроветворного аппарата вследствие резкой гипоплазии костного мозга. Количество лейкоцитов в периферической крови резко падает. Лимфоциты иногда не определяются. Значительно снижено число тромбоцитов. Все клетки белой крови дегенеративно изменены. Результаты исследования костного мозга свидетельствуют о резком обеднении его клеточными элементами, задержке нормального созревания костномозговых элементов, распаде клеток. Отмечено, что присоединение к данному патологическому процессу других заболеваний, особенно воспалительных, приводит к быстрому прогрессированию сдвигов в костном мозге. Это в свою очередь становится причиной резкого ослабления сопротивляемости организма и создания условий для начала тяжелого сепсиса.
При хронической лучевой болезнь IV степени происходит быстрое и неуклонное нарастание всех болезненных симптомов. Прогноз неблагоприятный (летальный исход).
Лечение. Больным хронической лучевой болезнью необходимо проводить комплексное лечение в зависимости от степени выраженности заболевания. При ранних проявлениях болезни назначают щадящий режим и общеукрепляющие мероприятия: пребывание на воздухе, лечебная гимнастика, полноценное питание, витаминизация. Широко применяют физические методы лечения: водные процедуры, гальванический воротник, гальваноновокаинтерапия. Из седативных средств назначают бром, а также кальция глицерофосфат, фитин, фосфрен, пантокрин, женьшень и т. д. Если поражен кроветворный аппарат, показаны средства, стимулирующие кроветворение. При неглубоких и нестойких нарушениях кроветворения назначают витамин В12 в комбинации с натрия нуклеинатом или лейкогеном. Витамины В12 рекомендуется вводить внутримышечно по 100–300 мкг в течение 10 дней. В дальнейшем проводят симптоматическую терапию. При лучевой болезни II (средней) степени, особенно в период обострения, рекомендуется лечение в стационаре. Помимо общеукрепляющих и симптоматических средств, применяют стимуляторы лейкопоэза (витамин B12, тезан, пентоксил, натрия нуклеинат), антигеморрагические препараты (аскорбиновая кислота в больших дозах, витамины В6, Р, К; препараты кальция, серотонин), анаболические гормоны (неробол) и т.д. Если присоединяются инфекционные осложнения, вводят антибиотики. При тяжелых формах лучевой болезни лечение должно быть упорным и длительным. Главное внимание уделяют борьбе с гипопластическим состоянием кроветворения (многократные гемотрансфузии, трансплантация костного мозга), инфекционными осложнениями, трофическими и обменными нарушениями (гормональные препараты, витамины, кровезаменители) и т. д. Чрезвычайно сложная задача – выведение из организма радиоактивных инкорпорированных веществ. Так, при наличии в организме осколков урана используют щелочи, мочегонные и адсорбирующие средства. Рекомендуются также специальные диеты: щелочная – при инкорпорировании урана, магниевая – при инкорпорировании стронция. Для связывания и ускорения выведения изотопов назначают комплексоны (тетацин-кальций, пентацин).
Отдаленные последствия облучения. Сокращение продолжительности жизни, возникновение злокачественных опухолей, радиационная катаракта. Механизм отдаленных последствий облучения.
Отдаленные последствия облучения у человека
Первичные изменения в организме человека и животных начинают проявляться сразу после облучения, что приводит к заболеванию, например, к острой лучевой болезни. Через определенный промежуток времени больной выздоравливает и клинические симптомы болезни могут не проявляться в течение длительного времени. Однако, через определенный промежуток времени после облучения, в «выздоровевшем» организме могут появиться вторичные эффекты, индуцированные облучением. Такие изменения называются отдаленными последствиями облучения. У человека такие изменения могут появиться через 10 и более лет, у лабораторных животных ( мышей, крыс) – через несколько месяцев после облучения. К отдаленным последствиям облучения, в первую очередь, относятся сокращение продолжительности жизни, возникновение лейкозов, злокачественных опухолей, катаракты. Отдаленные последствия облучения могут проявиться как морфологические изменения в любых органах и тканях, например, в кожных покровах, костях, хрящах, внутренних органах. Эти изменения могут выражаться в виде уплотнении и атрофии облученных участков ткани, потере эластичности хрящевых образований, суставов, кровеносных сосудов, повышении хрупкости костей. К отдаленным последствиям облучения относят также нарушения в эндокринной системе, снижение иммунитета, снижение и потерю плодовитости организма. Рассмотрим более подробно некоторые типы отдаленных последствий облучения у человека.
Сокращение продолжительности жизни – это универсальный эффект облучения, проявляющийся у животных различных видов, в т.ч. и у человека. Наиболее подробно этот радиобиологический эффект изучен на модельных опытах с мышами. Обнаружено, что существует прямо пропорциональная зависимость между поглощенной дозой облучения и степенью сокращения продолжительности жизни. По экспериментальным данным, продолжительность жизни мышей снижается в среднем на 3 – 5 % на каждый Грей поглощенной дозы. Как видно, при поглощении 7- 8 Гр рентгеновского излучения, продолжительность жизни мышей снижается на 35 – 40 %. Аналогичные данные были получены в экспериментах с использованием большого количества животных и статистическая достоверность этих данных не вызывает сомнений. Так, Дж. Коггл одновременно использовал для этих целей 27000 особей мышей. Он показал, существует определенный минимальный порог дозы, до которой облучение не вызывает снижения продолжительности жизни. В опытах Коггла эта минимальная пороговая доза для мышей находилась в интервале 0,5 – 1 Гр. Облучение более высокими дозами приводила к снижению срока жизни мышей, причем срок снижения продолжительности жизни была пропорциональна поглощенной дозе. Аналогичные данные были получены и в экспериментах с другими животными. Так, облучение собак, морских свинок дозами мощностью 0,02 – 0,15 Гр в неделю не вызывало снижения продолжительности жизни животных. Более того, в литературе имеются экспериментальные данные о том, что в некоторых случаях радиационное облучение повышает среднюю продолжительность жизни насекомых и некоторых животных. Так, облучение вредителя зерновых культур- мучного хрущака – в однократной дозе 30 Гр резко увеличивало продолжительность жизни насекомых. В работах Л.Д. Карлсона с крысами показано, что облучение животных излучением при мощности дозы 0,08 Гр/сут в течение всей жизни приводило к повышению продолжительности жизни этих животных. Так, средняя продолжительность жизни облученных животных составила 600 суток, тогда как у необлученных она была всего 420 суток.
Предполагается, что повышение продолжительности жизни при облучении организмов может обуславливаться нарушением механизмов апоптоза, т.е. запрограммированной гибели клеток. Предполагают также, что малые дозы радиации могут оказывать стимулирующее действие на метаболизм организма. Кроме того, ионизирующие излучения подавляют функцию размножения организма, что обеспечивает увеличение индивидуального срока жизни облученной особи.
Имеются многочисленные данные о так называемых «стимулирующих» эффектах облучения, используемых в практических целях. В качестве таких примеров можно привести повышение урожайности культурных растений, их устойчивости к насекомым-вредителям и патогенным микроорганизмам после облучения, повышение вылупляемости облученных яиц в птицеводстве.
Вышеприведенные факты позволяют некоторым исследователям отвергать гипотезу исключительно вредного воздействия ионизирующего излучения на живые системы и говорить о наличии физиологического и патологического порогов. Как известно, величины таких порогов определены для различных видов энергии, оказывающих воздействие на живые системы.
Экстраполяция данных, полученных в экспериментах с млекопитающими разных видов, позволила сделать вывод, что сокращение продолжительности жизни человека при однократном тотальном облучении составляет около 15 суток на каждые 0,01 Гр. При хроническом облучении эта цифра значительно ниже: 20 – 30 мин на 0,01 Гр. Прямые данные о сокращении продолжительности жизни человека после острого облучения ограничиваются наблюдениями небольшого числа случаев при радиационных авариях. Большой статистический материал по этой теме дало наблюдение за людьми, перенесшими атомную бомбардировку японских городов в 1945 году. Исследователи, работающие с этой группой людей, утверждают, что не обнаружили ускорения процессов старения по большинству функциональных и морфологических показателей. Они также не обнаружили вредного влияния облучения на протекание целого ряда заболеваний, в частности, гипертонии, ревматического артрита, сахарного диабета. Наблюдение велось более чем за 80000 облученными людьми, контрольная группа включала 27000 необлученных людей.
Возникновение злокачественных новообразований (опухолей)
Через несколько лет после открытия рентгеновских лучей появились первые больные с раковыми заболеваниями, индуцированными облучением. После этих случаев начались исследования канцерогенного действия ионизирующих излучений. Были проведены многочисленные эксперименты с лабораторными животными и проанализированы данные, полученные в результате наблюдения за людьми, перенесшими атомные бомбардировки, радиационные аварии. Результаты этих опытов и наблюдений позволяют утверждать, что все виды ионизирующих излучений, независимо от способа воздействия, вызывают разнообразные формы опухолей и лейкозов. В облученном организме злокачественные образования могут возникать практически в любом органе и ткани. Однако, наиболее часто проявление опухолей после облучения обнаруживается в коже, молочных железах, крови, костях, яичниках. Рак костей и кожи чаще всего возникают при локальном облучении, а рак крови и эндокринно-зависимые опухоли возникают, в основном, при тотальном облучении. Естественно, вероятность появления опухолей зависит и от поглощенной (эквивалентной) дозы излучения. Однако, вопрос о дозовой зависимости и пороговых дозах появления злокачественных образований пока изучен недостаточно. Наибольшее количество экспериментальных данных по этой проблеме были получены при исследовании остеосарком, индуцированных так называемыми остеотропными радионуклидами ( Ra, Sr, Pu). Различные изотопы химических этих элементов способны аккумулироваться в костной ткани.
Многие исследователи предполагают, что канцерогенная доза локального облучения для человека находиться около 10 Гр. Вопрос о пороговой зависимости возникновения лейкозов и опухолей при тотальном облучении менее изучен. В экспериментах с мышами показано, что наибольшей канцерогенностью обладают доза 3 Гр. При дальнейшем увеличении дозы облучения количество заболевших раком крови животных уменьшается (рис.2). Уменьшение частоты возникновения лейкоза при высоких дозах излучения обуславливается интерфазной и репродуктивной гибелью раковых клеток, т.е клеток подвергающихся новообразованиям.
Возникновение катаракты.
Возникновение радиационной катаракты зависит от дозы, причем катаракта развивается только при достижении определенного порога дозы. Для человека такая минимальная доза находиться около 2-3 Гр при однократном рентгеновском облучении. При фракционированном облучении величина такой дозы повышается до 4 –5 Гр.
Механизмы возникновения отдаленных последствий облучения
Отдаленные последствия облучения возникают в результате радиационного нарушения механизмов, поддерживающих гомеостатичность организма. В настоящее время мы мало знаем о конкретных механизмах возникновения таких нарушений, приводящих к заболеванию. Несомненным является то, что нарушения возникают на клеточном уровне и проявляются в нарушении структуры и физиолого-биохимических процессов в тканях и органах. Можно выделить 3 типа таких нарушений.
Интерфазная и репродуктивная гибель клеток, приводит к невосполнимой потере некоторых типов клеток. Это касается в первую очередь гибели женских половых клеток, клеток нервной ткани.
Консервация нарушений в генетическом аппарате некоторых типов клеток, особенно клеток с низким уровнем физиологической регенерации. Накопившиеся генетические нарушения (мутации) могут проявиться через определенный промежуток времени.
Не летальные изменения в размножающихся соматических клетках. Эти нарушения репродуцируются в следующих поколениях клеток, при накоплении в ткани клеток с такими нарушениями происходит изменения в структуре и функционировании ткани.
Кроме нарушений генетического аппарата (ядерного и цитоплазматического) в проявлении отдаленных последствий играют важную роль и нарушения в нервной и эндокринной регуляции организма, снижающие адаптивные возможности организма (устойчивость к канцерогенам т.д.).
Данные последних лет показывают, что возникновение опухолей в тканях обуславливается реализацией специальной программы, т.е. функционированием специальных генов, так называемых онкогенов. Активность онкогенов индуцируется действие различных факторов среды, в т.ч. и действием ионизирующих излучений. Сейчас известно несколько десятков онкогенов, ответственных за возникновение тех или иных опухолей. Функционирование онкогенов показано на клетках, растущих в искусственных условиях ( в культуре клеток).
Применение ионизирующих излучений в медицине. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Использование радионуклидов для диагностических и лечебных целей. Принципы мишенной радиотерапии опухолей.
Радиотерапия, лучевая терапия — метод лечения ионизирующей радиацией (рентгеновским, гамма-излучением, бета-излучением, нейтронным излучением, пучками элементарных частиц, генерируемых на ускорителе). Применяется в основном для лечения злокачественных опухолей.
Лучевая терапия – применение ионизирующих излучений с лечебной целью. Источниками излучений служат генерирующие их устройства и радиоактивные препараты. Включает альфа-, бета-, гамма-, рентгенотерапию и др.
Брахитерапия, контактная лучевая терапия — вид радиотерапии, при которой источник излучения вводится внутрь поражённого органа. Метод позволяет подвести максимальную дозу радиации непосредственно на опухолевый очаг при минимизации воздействия на критические органы и смежные ткани.
Корпускулярная терапия — лучевая терапия с использованием потоков частиц (электронов, тяжелых заряженных частиц, нейтронов, пи мезонов).
Радиохирургия или стереотаксическая радиохирургия — медицинская процедура, состоящая в однократном облучении высокой дозой ионизирующего излучения доброкачественных и злокачественных опухолей, и др. патологических очагов с целью их уничтожения или приостановки их функционирования.
Лучевая терапия (радиотерапия), в основном, проводится за много сессий (так называемых фракций) в течение нескольких недель. Радиохирургия проводится за одну фракцию. При лучевой терапии используется масочная фиксация пациента при помощи термопластических материалов, а при радиохирургии жёсткая фиксация при помощи стереотаксической рамы.
Целью лучевой терапии является уничтожение клеток, из которых состоит патологический очаг, например, опухоль. Первичной причиной «гибели» клеток, под которой подразумевают не непосредственно распад (см. некроз, апоптоз), а инактивацию (прекращение деления), считают нарушение их ДНК. Нарушение ДНК может быть следствием как непосредственно разрушения молекулярных связей вследствие ионизации атомов ДНК, так и опосредованно — через радиолиз воды, основного компонента цитоплазмы клетки. Ионизирующее излучение взаимодействует с молекулами воды, формируя пероксид и свободные радикалы, которые и воздействуют на ДНК. Из этого следует важное следствие, подтверждаемое в эксперименте, что чем активнее клетка делится, тем более сильное повреждающее воздействие оказывает на неё радиация. Раковые клетки являются активно делящимися и быстро растущими; в норме схожей активностью обладают клетки костного мозга. Соответственно, если раковые клетки более активны, чем окружающие ткани, то и повреждающее действие излучения причинит им более серьёзный вред. Это обусловливает эффективность лучевой терапии при одинаковом облучении опухолевых клеток и больших объёмов здоровой ткани, к примеру при профилактическом облучении региональных лимфоузлов. Однако современные медицинские установки для лучевой терапии позволяют существенно увеличить терапевтическое отношение за счёт «фокусирования» дозы ионизирующего излучения в патологическом очаге и соответственно более щадящего воздействия на здоровые ткани.
Выделяют три способа воздействия: контактную (источник излучения контактирует с тканями человека), дистанционную (источник находится на некотором удалении от пациента) и радионуклидную терапию (радиофармпрепарат вводится в кровь пациента). Контактную лучевую терапию иногда называют брахитерапией.