Иммунологический надзор

Иммунологический надзор наиболее эффективен против вирусов, а не опухолевых клеток. Гипотеза Бернета и Томаса состояла в том, что иммунная система постоянно следит за появлением в организме измененных клеток и при распознавании разрушает их. Таким образом, согласно данной концепции, противоопухолевый иммунный ответ формируется на ранней стадии развития опухоли и обеспечивает ее уничтожение в большинстве случаев до того, как она даст клинические проявления. Эти ученые высказали также предположение, что иммунная система важна для задержки роста опухолей и для регрессии уже развившихся опухолей. В качестве подтверждения этих взглядов приводились различного рода данные.

• При патологоанатомическом исследовании может быть выявлено больше опухолей, чем по клиническим проявлениям.

• Во многих случаях опухоли инфильтрированы лимфоцитами и иногда это может быть благоприятным признаком.

• Возможна спонтанная регрессия опухолей.

• Наиболее часто опухоли возникают у новорожденных и в старческом возрасте, т.е. когда иммунная система функционирует менее эффективно.

• Опухоли часто развиваются у лиц с иммуносупрессией.

На первый взгляд подобные доказательства кажутся убедительными, однако при более тщательном анализе основное положение теории - ассоциация иммуносупрессии с повышенной частотой опухолевых заболеваний - вызывает сомнения. Большая часть имеющихся на этот счет данных - это результаты наблюдений за больными, которым была произведена пересадка почки; во многих случаях наблюдения продолжались до 20 лет. Для данных больных с иммуносупрессией характерна повышенная частота возникновения многих типов опухолей и некоторые из них, судя по всему, имеют вирусную природу. Риск возникновения многих других, не связанных с вирусами опухолевых заболеваний также повышен при этом, но незначительно. Отсюда следует, что иммунный ответ, вероятно, предотвращает в основном распространение потенциально онкогенных вирусов, а в отношении опухолей не вирусного происхождения иммунологический надзор относительно неэффективен. У здоровых индивидов в случае инфицирования вирусом Эпштейна-Барр данный вирус сохраняется в организме на протяжении всей жизни одновременно с сильным цитотоксическим Т-клеточным ответом на него. У лиц с иммуносупрессией происходит усиленная репродукция этого вируса и слущивание вирусных частиц в секретируемые жидкости. Следовательно, в норме иммунный ответ ограничивает размножение вируса.

Предположение о направленности иммунологического надзора большей частью на вирусы, а не на опухоли, подтверждают и данные, полученные в экспериментах на животных. Так, у бестимусных мышей, а также у мышей с иммуносупрессией, вызванной введением антилимфоцитарной сыворотки, общего повышения частоты возникновения опухолей не обнаружено, но у большинства этих животных развиваются опухоли, вызываемые мелким ДНК-содержащим вирусом полиомы, который редко вызывает опухоли у нормальных животных. Из этого не следует, что на большинство опухолей иммунный ответ вообще не развивается, однако он, по-видимому, относительно поздний и неэффективный.

Опухолевые антигены могут распознаваться клетками иммунной системы или антителами. У человека связь с вирусами установлена для немногих типов злокачественных новообразований, но среди них рак печени и шейки матки - распространенные причины смерти на всем земном шаре. Мишенями для распознавания при иммунном ответе на опухоль могут служить не только вирусные антигены, но и так называемые опухолеассоциированные антигены - компоненты опухолевых клеток, измененные относительно нормальных клеток организма. Получены многочисленные данные о генетических изменениях - мутациях, амплификации генов, хромосомных делециях и транслокациях, происходящих в клетках большинства опухолей. Некоторые из этих генетических аберраций приводят к экспрессии измененных молекул в опухолевых клетках, другие - к сверхэкспрессии нормальных молекул. Подобные изменения могут быть выявлены либо путем определения иммунного ответа хозяина, либо экспериментально - путем иммунизации животных других биологических видов материалом опухоли.

Понятие о противоопухолевом иммунитете

Злокачественные опухоли являются носителями чужеродной генетической информации и, следовательно, объектом защитной реакции со стороны иммунной системы организма-хозяина. Ею уничтожаются любые клетки, несущие чужеродную генетическую информацию. Злокачественно трансформированные клетки содержат продукты собственных измененных (мутировавших) или чужеродных (вирусных) генов. Защитное действие иммунной системы заключается в предотвращении потенциальной опасности развития огромного числа опухолей. Лишь немногие клетки, способные маскировать проявления своей чужеродности и обходящие иммунологический контроль, дают начало злокачественным новообразованиям.

Специфические для опухолей антигены уникальны для раковых клеток и не встречаются на нормальных клетках. Они являются результатом мутаций, возникающих в опухолевых клетках. Цитозольный процессинг мутантных белков дает пептиды, которые презентируются молекулами гистосовместимости I класса и индуцируют клеточный ответ на опухоли.

Злокачественную трансформацию клеток могут вызывать некоторые вирусы (вирус саркомы Рауса, ретровирусы, вирус папиломы и другие). В таком случае опухолевые клетки несут вирусные белки, которые являются для организма чужеродными и способны распознаваться иммунной системой за счет процессинга и презентации молекулами гистосовместимости I класса.

Различают также антигены, ассоциированные с опухолями. Они не уникальны для раковых клеток и нередко являются белками, присутствующими также в эмбриональных клетках. У взрослых их в норме нет или очень мало. В опухолевых клетках эти белки могут появляться за счет реактивации эмбриональных генов. Примером является альфа-фетопротеин, являющийся эмбриональным аналогом альбумина -- основного белка плазмы крови.

Опухоль-ассоциированные антигены.

Они являются продуктами:

Нормальных эмбриональных генов (MAGE, BAGE, GAGE).

Нормальных генов с точечными мутациями (Tum-Ag, L9, Connexin).

Интронных (нетранслируемых) участков генов (gp75,MUM-1).

Мутированных протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста (Ras, p53, WT1, BRCA).

Химерных генов (Bcr-Abl).

Нормальных амплифицированных дифференцированных генов (Melan-A/MART-1, Tyrosinase).

Генов с измененным гликозилированием нормальных белков (MUC-1).

Кодируемых вирусами белков (HPV, Adenovirus, HCV, CMV, etc.).

Генов клеточного цикла (cdk4).

Мутированных проапоптотических генов (caspase 8).

Избыточной экспрессии онкогенов (Her-2/neu).

Основные признаки рака (Hanahan D., Weinberg R.A., 2011)

1. Поддержание пролиферативной активности.

2. Блокирование действия генов-супрессоров опухолевого роста.

3. Устойчивость к программируемой клеточной смерти.

4. Поддержание состояния бессмертия клеток.

5. Стимуляция образования кровеносных сосудов.

6. Активация миграции клеток и метастазирования.

Происхождение рака.

Опухоль – результат опухолевой трансформации нормальных клеток.

Опухоль – последствие вирусной инфекциии.

Опухоль последствие хронического воспаления

Характеристика взаимодействия рака и иммунной системы (Cavallo F. e.a. 2011)

1. Способность выживать в микроокружении с хроническим воспалением.

2. Способность избегать иммунного распознавания.

3. Способность подавлять иммунную реактивность.

Основные причины неэффективности противоопухолевого иммунитета :

локализация опухоли в иммунопривилегированных местах (костный мозг, нервная система, эндокринная система, половая система, тимус и др.) и/или наличие капсулы;

отсутствие иммунодоминантных антигенов, позднее появление связанных с опухолевым ростом DAMPs;

сниженная экспрессия HLA класс I и II молекул на поверхности опухолевых клеток;

сниженная экспрессия адгезивных молекул ICAM (CD54), LFA-1 (CD11a/CD18), LFA-3 (CD58), и др.;

сниженная экспрессия костимуляторных молекул CD80, CD86, и др.;

устойчивость к индукции клеточной смерти, экспрессия IAPs и KIRs;

выделение растворимых иммуносупрессивных субстанций (ТРФ-β, ИЛ-10, p15e, VEGF, H2O2).