2.1 Субстратная регуляция

Основным фактором, определяющим метаболизм глюкозы, является уровень гликемии. Пограничная концентрация глюкозы, при которой продукция ее в печени равна потреблению периферическими тканями, составляет 5.5—5,8 ммоль/л. При уровне меньшем этого печень по­ставляет глюкозу в кровь, при большем уровне наоборот доминирует синтез гликогена в пече­ни и мышцах.

2.2 Нервная регуляция

Возбуждение симпатических нервных волокон приводит к освобождению адреналина из надпочечников, который стимулирует расщепление гликогена в процессе гликогенолиза. Поэтому при раздражении симпатической нервной системы наблюдается гипергликемический эффект. Наоборот, раздражение парасимпатических нервных волокон сопровождается усиле­нием выделения инсулина поджелудочной железой, поступлением глюкозы в клетку и гипогликемическим эффектом. .

2.3 Почечная регуляция

В клубочках почек глюкоза фильтруется, затем в проксимальных канальцах реабсорбируется энергозависимым механизмом. Величина канальцевой реабсорбции относительно по­стоянна, с возрастом имеется тенденция к снижению. При превышении в сыворотке уровня 9,5—12 ммоль/л глюкоза выделяется с мочой. Показатель гликемии, при котором появляется глюкозурия, называется почечным порогом. На выделение глюкозы с мочой влияет скорость клубочковой фильтрации, которая в норме составляет примерно 130 мл/мин. При снижении фильт­рации при почечной недостаточности или уменьшении кровоснабжения почек глюкоза будет от­сутствовать в моче даже при гликемии, значительно превышающей почечный порог, так как филь­труется меньше глюкозы и вся она успевает реабсорбироваться в проксимальных канальцах по­чек.. В случае нефропатий с нарушением реабсорбции глюкоза может появиться в моче даже при нормогликемии. Поэтому по уровню глюкозы в моче нельзя ставить диагноз сахарный диабет.

2.4 Гормональная регуляция

На уровень глюкозы в крови влияет широкий спектр гормонов, при этом практически только инсулин вызывает гипогликемический эффект. Контринсулярным действием с повыше­нием уровня глюкозы крови обладают глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, СТГ, АКТГ, ТТГ. Эффекты инсулина и контринсулярных гормонов в норме контролируют достаточно ста­бильный уровень глюкозы в крови. При низкой концентрации инсулина, в частности, при го­лодании усиливаются гипергликемические эффекты других гормонов, таких как гормон роста, глюкокортикоиды, адреналин и глюкагон. Это происходит даже в том случае, если концентрация этих гормонов в системе циркуляции не увеличивается.

Физиологически в регуляции обмена глюкозы наиболее важны 2 гормона — инсулин и глюкагон.

Инсулин — полипептид, состоит из 2 цепей; А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь — 30 аминокислот. Цепи соединены между собой 2 дисульфидными мостиками. Инсулины схо­жи у разных видов млекопитающих: так А-цепь идентична у человека, свиньи, собаки, кашало­та. В-цепь идентична у быка, свиньи и козы.

Инсулин синтезируется в виде неактивной полипептидной цепи проинсулина, в этом виде он сохраняется в гранулах β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Ак­тивация проинсулина заключается в частичном протеолизе пептида по АrgЗ 1 и Аrg63 (рис. 2). В результате в эквимолярном количестве образуется инсулин и С-пептид (connecting peptide).

Рис. 2. Образование инсулина в поджелудочной железе.

В результате частичного протеолиза проинсулина формируется в эквимолярных количествах ин­сулин и С-пептид. Инсулин состоит из 2 полипептидных цепей, соединенных дисульфидными мостиками.

Инсулин в крови находится в свободном (иммунореактивный инсулин, ИРИ) и в свя­занном с белками плазмы состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80 %), поч­ках и жировой ткани. С-пептид также подвергается деградации в печени, но значительно мед­леннее.

Секреция инсулина стимулируется, помимо гипергликемии, глюкагоном, а также поли­пептидными гормонами кишечника, включая желудочно-кишечный инсулинотропный поли­пептидный гормон (ЖИП), аминокислотами, свободными жирными кислотами, раздражением вагуса (рис. 3).

Рис. 3. Гомеостаз глюкозы у здорового животного.

Во время приема пищи секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы увеличивается под влиянием желудочно-кишечного инсулинотропного полипептидного гормона (ЖИП) и вагусных стиму­лов. Инсулин подавляет секрецию глюкагона поджелудочной железой и синтез глюкозы печенью. Одно­временно инсулин стимулирует поглощение глюкозы в инсулин-зависимых органах (печень, скелетные мышцы, жировая ткань). В инсулин-независимые органы (мозг, периферические нервы, эритроциты, кро­веносные сосуды, соединительная ткань, почки) поступление глюкозы зависит от уровня ее в системе кровотока. При повышении отношения инсулин/глюкагон (после еды) глюкоза запасается в гликогене и превращается в жир. А — глюкагонпродуцирующие α-клетки поджелудочной железы; В — инсулинпродуцирующие β-клетки поджелудочной железы.

Метаболическое действие инсулина комплексное, оно включает прямые эффекты на обмен липидов, белков и особенно в связи с сахарным диабетом — D-глюкозы. Инсулин усили­вает мембранный транспорт глюкозы, аминокислот и К⁺, активирует многие внутриклеточные ферменты. В тоже время полипептидная молекула инсулина не способна проникнуть через кле­точную мембрану, поэтому все эффекты инсулина осуществляются через специальные рецепто­ры на поверхности клеточной мембраны. Инсулиновый рецептор комплексный, он состоит из 2-х α и β субъединиц, соединенных дисульфидными мостиками.

Высокие концентрации инсулина в крови обладают анаболическим, а низкие — катаболическим действием на обмен веществ.

К инсулину может развиваться резистентность; острая резистентность связана с инфек­циями или воспалением. Резистентность может определяться появлением в кровотоке антител к инсулину и тканевой нечувствительностью, что часто наблюдается при ожирении. В настоящее время показано, что афинность (сродство рецепторов к инсулину) и/или число ре­цепторов зависит от ряда факторов; это сульфонилмочевинные препараты, рН, ц-АМФ, физи­ческая активность, характер и состав пищи, антитела и другие гормоны.

Глюкагон — полипептид, состоящий из 29 аминокислот, секретируется α-клетками ос­тровков поджелудочной железы, секреция снижается при повышении концентрации глюкозы в крови. В основном его эффекты противоположны действию инсулина. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в печени и глюконеогенез и способствует липолизу и кетогенезу. Совместные эффекты инсулина и глюкагона в поджелудочной железе и на обмен веществ в печени представ­лены на рисунке 4.

Рис. 4. Противоположные эффекты инсулина и глюкагона в поджелудочной железе и их действие на обмен веществ в печени.

В норме печень образует примерно 10 г глюкозы в час, при этом 65—75 % этого количества — глюкагонзависимо. Инсулин может угнетать секрецию глюкагона альфа-клетками независимо от уровня глюкозы крови. Инсулин обладает противоположным действием на печень, угнетая в ней образование глюкозы и кетоновых тел. При уменьшении отношения инсулин/глюкагон (при голодании) увеличивает­ся образование глюкозы и кетоновых тел в печени. При инсулиновой недостаточности в печени суще­ственно повышается образование глюкозы и кетоновых тел.

Адреналин синтезируется в мозговом слое надпочечников, он в печени стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез, в скелетной мускулатуре — гликогенолиз и липолиз, в жировой ткани усиливает липолиз. Гиперпродукция адреналина наблюдается при феохромоцитоме, при этом в крови может быть транзиторная гипергликемия.

Глюкокортикоиды вырабатываются корой надпочечников, усиливают глюконеогенез, тормозят транспорт глюкозы, ингибируют гликолиз и пентозофосфатный цикл, снижают син­тез белка, потенциируют действие глюкагона, катехоламинов, соматотропного гормона. Из­быточной продукцией глюкокортикоида гидрокортизона характеризуется синдром Иценко-Кушинга, при котором гипергликемия возникает из-за избыточного образования глюкозы из белков и других субстратов.

Гормоны щитовидной железы усиливают скорость утилизации глюкозы, ускоряют ее всасывание в кишечнике, активируют инсулиназу, повышают основной обмен, в том числе окис­ление глюкозы. Тиреотропный гормон (ТТГ) оказывает метаболические эффекты через стиму­ляцию щитовидной железы.

Соматотропный гормон (СТГ) обладает метаболическим эффектом, оказывает гипергликемическое действие, в жировой ткани — липолитический эффект.

Адренокортикотропный гормон прямо и через стимуляцию освобождения глюкокортикоидов вызывает выраженный гипергликемический эффект.