Иммуностимуляторы

Основные факторы защиты организма от патогенных мик­роорганизмов — антитела, которых у большинства животных примерно около 1 % к массе крови, или 10²⁰ белковых мо­лекул. При инфекции количество антител резко возрастает. Продуцентами их являются плазматические клетки, предшест­венниками которых служат лимфоциты (лейкоциты, содержа­щие круглое ядро). Плазматические клетки подразделяются на 2 группы: тимусзависимые — Т-лимфоциты (продуцируются ти­мусом) и бурсозависимые — В-лимфоциты (продуцируются костным мозгом). В остальных лимфатических органах и в плазме крови находятся и те и другие клетки, где коопериру­ются и совместно «работают». В свою очередь, Т-лимфоциты подразделяются на Т-хелперы (помощники), Т-супрессоры (деп­рессанты) и Т-киллеры («убийцы»).

Иммунный ответ организма схематично выглядит следующим образом. Макрофаг подает чужеродный белок (антиген) Т-хелперу, тот активирует В-лимфоцит, из которого образуются плаз­матическая клетка и собственно антитело. Процесс регулируется (сдерживается) Т-супрессором. Т-киллеры «самостоятельно» ведут борьбу с антигенами, так как имеют на них рецепторы. Поэтому при попадании в организм антигенов Т-киллеры на­чинают сами усиленно размножаться. Конечно, иммунный ответ в организме гораздо сложнее описанной схемы. В процесс вовлекается целая серия иммунных медиаторов, а также затра­гиваются многие другие системы организма. Тем не менее эта схема позволяет более целенаправленно изучать и дифференцировать лекарственные средства, влияющие на иммунный ответ организма.

При различных патологических процессах в организме может уменьшаться продукция Т- и В-лимфоцитов, развиваться более выраженная реакция торможения миграции лейкоцитов (ТМЛ), уменьшаться поглотительная способность нейтрофилов (по фаго­цитарному числу и фагоцитарному индексу), угнетаться продук­ция Т-хелперов, Т-киллеров и медиаторов иммунного ответа. Возникает дисбаланс в иммунной системе. Такому дисбалансу во многом способствуют нарушения кормления (белковый дефицит) животных и воздействия на организм различных ксенобиотиков (все увеличивающаяся химизация народного хозяйства). Вот по­чему в последнее время мы все чаще и чаще сталкиваемся с новой патологией у животных — иммунодефицитом. В подобной ситуации просто необходимо использовать иммуностимуляторы, корректирующие иммунологические процессы в организме. Эти препараты:

корректируют иммунный статус организма, повышают устой­чивость к неблагоприятным факторам, усиливают иммунный ответ при вакцинации;

активизируют защитные силы организма, тем самым способ­ствуют повышению эффективности многих лекарственных средств и прежде всего антимикробных, противовирусных и антипаразитарных средств;

способствуют лучшему заживлению ран, стимулируя процессы регенерации;

обладают ростостимулирующими свойствами;

оказывают адаптогенное действие и корректируют (ослабля­ют) воздействие стресс-факторов на организм.

На сегодняшний день иммуностимуляторы можно подразде­лить на 4 группы:

1. синтетические препараты: левамизол, этимизол, изамбен, метилурацил, камизол, димефосфон и др.;

2. препараты бактериальной природы: пирогенал, продигиозан;

3. средства из органов и тканей животных: препараты тимуса,агаротканевый препарат, натрия нуклеинат и др.;

4. растительные средства: элеутерококк, женьшень, лимонники др.

Левамизол. Производное фениламидазотиазола. Белый поро­шок, растворим в воде. Избирательно стимулирует регуляторную функцию Т-лимфоцитов, усиливает фагоцитоз, корректирует (ослабляет или усиливает) клеточный иммунитет. Повышает общую сопротивляемость организма. Назначают внутримышечно при различных иммунодефицитных состояниях.

Изамбен. Производное амидов пиридинкарбоновых кислот. Порошок, растворим в воде. Обладает противовоспалительным и иммуностимулирующим действием — усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, лизоцима и других факторов неспецифической резистентности. Эффективен при диспепсиях телят (внутрь) и повышении защитных сил у цыплят (аэрозоли).

Метилурацил. Производное пиримидина. Белый порошок малорастворим в воде. Обладает анаболической активностью, ус­коряет процессы клеточной регенерации, заживление ран, сти­мулирует клеточные и гуморальные факторы защиты, действует противовоспалительно. Является стимулятором эритро- и осо­бенно лейкопоэза и проявляет антиоксидантное действие.

Камизол. Производное фенилимидазотиазола. Белый аморф­ный порошок, растворим в воде.

Повышает функциональную активность клеточного и гумо­рального иммунитета: оказывает прямое воздействие на проли­ферацию, дифференцировку и специализацию клеток Т-системы, усиливает интерферонсинтезирующую активность лейкоцитов повышает активность Т-киллеров, макрофагов и косвенно акти­вирует функции В-лимфоцитов.

Применяют внутримышечно (молодняку животных) и внутрь (птице) для повышения иммунобиологической реактивности, ак­тивации иммунного ответа и повышения продуктивности.

Димефосфон. Диметиловый эфир оксобутилфосфоновой кис­лоты. Бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Нормализующе действует на метаболические процессы, про­являет антиацидотический, мембраностабилизирующий, проти­вовоспалительный, иммунокорректирующий эффект. Увеличива­ет число Т-лимфоцитов, розеткообразующих клеток, повышает фагоцитарную активность, уровень лизоцима и пропердина в крови.

Применяют при комплексном лечении животных, страдаю­щих бронхопневмониями, хроническими отравлениями пестици­дами и различными иммунодефицитами.

Пирогенал. Липополисахарид, образующийся в процессе жиз­недеятельности некоторых микроорганизмов. Аморфный поро­шок, растворим в воде.

Повышает температуру тела, стимулирует лейкопоэз, увеличи­вает проницаемость тканей, способствует лучшему проникнове­нию химиотерапевтических веществ в очаг поражения. Повыша­ет общую устойчивость организма. Применяют как дополнитель­ное неспецифическое средство при некоторых инфекционных болезнях.

Продигиозан. Высокополимерный липополисахаридный ком­плекс, выделенный из микроорганизмов. Аморфный порошок, трудно растворим в воде.

Стимулирует факторы неспецифической и специфической ре­зистентности организма. Активирует Т-систему иммунитета и функцию коры надпочечников. Применяют в качестве дополни тельного средства к химиопрепаратам при бактериальных и ви­русных инфекциях.

Тималин. Комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса. Аморфный порошок, малорастворим в воде.

Корректирует иммунологическую реактивность организма: ре­гулирует количество Т- и В-лимфоцитов, активизирует реакцию клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз, стимулирует про­цессы регенерации. Применяют при иммунодефицитных состоя­ниях и для активации иммунного ответа.

В-активин. Препарат из группы низкомолекулярных пептидов, выделенных из культуры клеток костного мозга свиней. Поро­шок белого цвета с желтоватым оттенком.

Восстанавливает количественные и функциональные показа­тели В- и Т-системы иммунитета, стимулирует продукцию анти­тел, функциональную активность макрофагов и других иммуно-компетентных клеток.

Применяют для профилактики и лечения острых респиратор­ных заболеваний вирусной, бактериальной, микоплазмозной и хламидиозной этиологии и неспецифических бронхопневмоний телят, повышения общей резистентности организма при иммуно­дефицитных состояниях.

Тимоген. Синтетический пептид тимуса — глютамил трипто­фан. Белый или желтоватый порошок, растворим в воде.

Повышает иммунологическую реактивность организма, уси­ливает процессы дифференциации лимфоидных клеток, норма­лизует количество Т-хелперов, Т-супрессоров и их соотношение в крови и лимфоидных органах, стимулирует процессы регенера­ции, активизирует процессы клеточного метаболизма, усиливает интенсивность роста животных и птицы.

Назначают при иммунодефицитах, нарушениях регенератив­ных процессов, для профилактики вирусных и бактериальных инфекций, повышения иммунного ответа и интенсивности роста животных.

КАФИ (комплекс активирующих факторов иммунитета). Без­белковый препарат тимуса. Жидкость или пористая масса.

Стимулирует иммунные процессы, активирует иммунокомпе-тентные клетки (Т- и В-лимфоциты), ускоряет процессы регене­рации, повышает общую резистентность.

Применяют внутримышечно в качестве иммуностимулирую­щего средства телятам и поросятам.

Натрия нуклеинат. Натриевая соль нуклеиновой кислоты, по­лучаемая гидролизом дрожжей. Белый порошок, растворим в воде.

Способствует ускорению регенерации, стимулирует деятель­ность костного мозга, лейкопоэз, кооперацию Т- и В-лимфоци­тов, фагоцитоз и активность факторов неспецифической резис­тентности.

Применяют при иммунодефицитах и комплексной химиотепа пии.

Растительные средства, обладающие иммуностимулирующими свойствами, представлены препаратами элеутерококка, женьше­ня, лимонника, родиолы, алоэ и других растений, относят к сред­ствам, возбуждающим ЦНС. Все эти препараты обладают явно выраженными тонизирующими свойствами, особенно при деп­рессивных состояниях организма, активизируют защитные силы организма и являются хорошими адаптогенами. В то же время имеются сообщения о стимуляции этими препаратами факторов неспецифической и специфической защиты организма (см. далее «Адаптогены»).

АНТИСТРЕССОВЫЕ СРЕДСТВА

Под стрессом понимают состояние организма, возникающее при действии чрезвычайных раздражителей и приводящее к на­пряжению неспецифических адаптационных (приспособитель­ных) механизмов организма. Иными словами, стресс (от англ. — напряжение) — ответ организма на чрезвычайный раздражитель.

Понятие «стресс» ввел Г. Селье (1936), который впервые рас­шифровал механизм этого состояния.

Что же происходит в организме при стрессе? Нервные окон­чания (рецепторы) приняли сигнал и передали его в гипотала­мус — орган, обладающий функциями нервной системы и эндо­кринной железы. Гипоталамус выделяет особое вещество — кортикотропный рилизинг (от англ. — пускатель)-фактор (КРФ), который с кровью поступает в гипофиз, являющийся «геншта­бом» эндокринной системы. Именно КРФ «дает» команду гипо­физу к усиленному выбросу в кровь адренокортикотропного гор­мона (АКТГ)- Последний поступает в надпочечники, которые усиленно продуцируют кортикостероиды (кора надпочечников) и катехоламины — дофамин, норадреналин и адреналин (мозговой слой надпочечников). Кроме того, все дофаминовые рецепторы нервной системы выделяют повышенное количество предшест­венников адреналина.

Далее и кортикостероиды, и катехоламины помимо своих ос­новных функций оказывают действие на гипоталамус, т. е. ста­новятся эндораздражителями, отчего возникает своеобразный замкнутый круг или стрессовое кольцо и при длительном воздей­ствии чрезвычайного раздражителя организм истощается.

А в это время катехоламины активизируют работу сердца, вызывая быстрое перераспределение крови в органах и тканях (усиливают снабжение кровью головного мозга, легких, сердеч­ной и скелетных мышц при одновременном уменьшении крово­снабжения органов брюшной полости); «выдают» из кладовых организма энергетические запасы (способствуют переводу глико­гена печени и мышц в легкодоступный и усвояемый источник энергии — глюкозу, мобилизуют жиры из жировых депо); усили­вают снабжение тканей кислородом и т. д.

Кортикостероиды, наоборот, способствуют синтезу гликогена, нормализуют белковый, жировой и углеводный обмены, способ­ствуют повышению устойчивости всех клеток и тканей организ­ма к любым экстремальным воздействиям (голоданию, низким и высоким температурам, инфекции и другим неблагоприятным воздействиям).

Кроме того, глюкокортикоиды повышают образование глюко­зы из неуглеводов и способствуют выделению дополнительной энергии при расщеплении жиров, снижают проницаемость ка­пилляров, препятствуют развитию отеков и обладают выражен­ным противовоспалительным действием.

Конечно, этим далеко не исчерпываются все биохимические сдвиги, возникающие в ответ на чрезвычайный раздражитель Кроме гипофиза и надпочечников при стрессе затрагиваются иммунная система, половые железы и все другие системы орга­низма. При этом предпочтение отдается тем системам, которые способны защитить организм. Тем не менее главное звено в развитии стрессовой реакции и адаптации организма — гипота-ламо-гипофиз-надпочечниковая система.

Процессы, протекающие в организме при стрессовой реак­ции, Селье разделил на 3 стадии (фазы).

Первую фазу стресса он охарактеризовал как стадию тревоги, при которой в кровь выбрасываются кортикостероиды и катехоламины. Кроме ранее указанных моментов у животных сни­жаются мышечный тонус, кровяное давление, температура. По­вышается проницаемость кровеносных капилляров, и, как след­ствие этого, возникают многочисленные кровоизлияния, особенно в желудке, двенадцатиперстной и слепой кишках. Процессы распада в организме в эту стадию преобладают над процессами синтеза, создается отрицательный баланс азота, что приводит к потере массы, снижению продуктивности и сопро­тивляемости организма.

Если организм не погиб в эту стадию, у него развивается вторая стадия — резистентность. Она характеризуется восстанов­лением и нормализацией нарушений обмена веществ, возник­ших в стадии тревоги. Восстанавливаются измененные показа­тели крови, различных систем, гормонов, витаминов; иными словами, восстанавливается гомеостаз. Эта стадия длится от нескольких часов до нескольких недель, и если стрессор пере­стал действовать, то развитие стресс-реакции заканчивается, если нет, то стресс переходит в третью фазу-фазу истощения. В стадии истощения происходят необратимые изменения в об­мене веществ, в структуре ряда органов (эндокринных и иммунокомпетентных в первую очередь), приводящие к гибели животного

Таким образом, можно заключить, что хотя стресс и позитив­ный процесс (организм вырабатывает устойчивость к чрезмер­ным раздражителям и тем самым сохраняет гомеостаз) при чрез­мерных и длительно протекающих воздействиях, животное тра­тит очень много энергии и может погибнуть. Однако основной экономический ущерб при стрессах складывается из потери про­дуктивности, ухудшения качества продукции и повышения за­трат труда на ее производство.

Проблема борьбы с проявлением и особенно последствиями стрессов очень сложна и включает в себя комплекс мероприя­тий, которые можно разделить на 3 группы:

селекционная работа;

соблюдение зоогигиенических требований при содержании животных;

фармакокоррекция.

Фармакологическая коррекция стрессов или стресс-фармако­логия — новое направление по изысканию и применению ле­карственных средств, снижающих отрицательное действие стресс-факторов на организм животных. При этом стресс-фар­макология не ставит задачу профилактики стрессов, так как, с одной стороны, это невозможно сделать и, с другой стороны, нет необходимости. С помощью лекарственных средств осу­ществляется коррекция (исправление) негативных последствий стрессовых реакций, возникающих у животных от воздействия различных экстремальных факторов. Отдельные моменты ис­пользования антистрессовых средств могут носить профилакти­ческий характер.

Антистрессовые средства можно подразделить на 3 группы:

стресс-протекторы;

адаптогены;

симптоматические средства.

Стресс-протекторы ослабляют воздействие стрессоров на ор­ганизм за счет угнетения (отключения защиты) нервной системы (нейролептики, транквилизаторы, седативные средства). Адапто­гены, наоборот, являясь умеренными, «контролируемыми» раз­дражителями, активизируют нервную и эндокринную системы, тем самым повышая защитные силы организма и готовя его к стрессовым воздействиям.

Симптоматические средства (сердечные, слабительные, моче­гонные и др.) обеспечивают поддержание и восстановление сис­тем организма, вовлеченных в патологический процесс.

Следует заметить, что деление антистрессовых средств на стресс-протекторы и адаптогены условно, так как одни и те же препараты могут в зависимости от дозы проявлять стресс-про-тективное и адаптогенное действие.

С т р е с с-п ротекторы

Нейролептики, транквилизаторы и седативные средства отно­сятся к большой группе психотропных средств (см, эти разделы), угнетающих ЦНС и предупреждающих, а также защищающих организм от экстремальных воздействий. Поэтому они и получи­ли название «стресс-протекторы».

Аминазин. Нейролептик, одно из первых средств, использо­вавшихся для коррекции стрессовых состояний у животных раз­личных видов. Применяют при транспортном, вакцинальном и некоторых технологических стрессах. Стресс-протективное дей­ствие его связано с умеренным угнетением ЦНС (дофаминовых рецепторов лимбической системы и гипоталамуса), общим успо­коительным, антиадренергическим, антихолинергическим дейст­вием, снижением двигательной активности и некоторым рас слаблением скелетных мышц. Вызывает гипотермию и снижает артериальное давление, что следует учитывать при использова­нии препарата в холодное время года. Противогистаминные свойства в некоторой степени обеспечивают противовоспали­тельный и противоаллергический эффект.

Назначают внутрь 3—5 мг/кг массы и внутримышечно 0,5— 2 мг/кг массы за 1—3 ч перед и спустя 12—24 ч после транспор­тировки.

Хлорпротиксен. Нейролептик, по химическому строению бли­зок к аминазину. Рекомендуется в качестве антистрессового средства телятам внутримышечно в дозе 1 мг/кг массы за 1—3 ч перед транспортировкой.

Галоперидол. Нейролептик, обладает выраженным, быстро на­ступающим успокаивающим действием. В отличие от аминазина почти не вызывает снижения артериального давления, сонливос­ти, вялости, заторможенности и в несколько раз активнее его по силе угнетающего действия. Применяют для коррекции транс­портного стресса телят внутримышечно в дозе 0,1 мг/кг массы по схеме применения аминазина.

Резерпин. Нейролептик, главный алкалоид растения раувольфии. Психоседативное и антипсихотическое действие в несколько раз сильнее, чем у аминазина. Вызывает некоторую апатию, снижение напряжения и агрессивных наклонностей. Ряд авторов рекомендуют резерпин в качестве антистрессового средства при стрессах, возникающих от болевых ощущений, например при обрезке клюва у цыплят. Препарат рекомендует­ся давать за 1 сут до операции в дозе 1,5 мг/кг массы живот­ного.

Лития карбонат. Можно отнести к нейролептикам, поскольку он обладает лечебным эффектом при различных психозах, т. е. антипсихотическим действием. Механизм антипсихотического действия лития, по всей вероятности, связан с угнетением дофамина и норадреналина. Применяют для смягчения дейст­вия стрессов с целью улучшения адаптации животных к изме­нениям условий содержания и кормления. Назначают внутрь в дозе 15 мг/кг массы перед транспортировкой и в дозе 10 мг/кг массы 2 раза в день в течение 3 дней в период адаптации.

Феназепам. Транквилизатор, по силе транквилизирующего и анксиолитического действия превосходит другие транквилиза­торы (угнетает дофаминовые рецепторы). Кроме того, действует противосудорожно, миорелаксантно и снотворно. Механизм действия аналогичен другим веществам бензодиазепинового ряда.

Рекомендуют давать цыплятам при кратковременном техноло­гическом стрессе. Назначают внутрь по 0,3 мг/кг массы 1 раз в сутки на протяжении 3—7 дней.

Нозепам (оксазепам). Транквилизатор, действует по типу феназепама. Эффективно предупреждает последствия транспортно­го стресса и сокращает сроки лечения при бронхопневмониях

телят.

Назначают в дозах 0,3—0,5 мг/кг массы 2—3 раза в день на

протяжении 1—2 сут.

Амизил. Транквилизатор из производных дифенилметина. Транквилизирующее действие выражено несколько слабее, чем у представителей бензодиазепинового ряда. В то же время, являясь центральным холинолитиком, препарат действует холинолитически, умеренно спазмолитически, противогистаминно, антисе-ротониново и местноанестезирующе. Рекомендуется в качестве стресс-протектора при технологических стрессах птиц внутрь по 3 мг/кг массы на протяжении 3—7 дней.

Седативные средства (седатио — успокоение), усиливая процесс торможения и понижая процесс возбуждения, успоко­ительно действуют на ЦНС. Снотворного эффекта не проявля­ют, но способствуют наступлению и углублению естественного сна. Не вызывают миорелаксантного действия и психической и физической зависимости. К этой группе относятся вещества различной химической природы: бромиды, препараты корня валерианы, пустырника и других лекарственных растений. Применяют при транспортных и технологических стрессах птиц в дозах, вызывающих седативный эффект (см. «Седатив­ные средства»).

Адаптогены

Кроме стресс-протекторов для коррекции стрессовых состо­яний животных используют адаптогены, повышающие защит­ные силы и вызывающие адаптивные (приспособительные) ре­акции в организме. Арсенал этих препаратов довольно обширен и пополняется значительно быстрее, чем нейролептиков и тран­квилизаторов. В частности, адаптогены представлены различ­ными химическими группами препаратов и растительными средствами. Они возбуждающе действуют на гипоталамо-гипо­физ надпочечниковую систему, как и стрессоры, активизируют надпочечники и повышают выброс кортикостероидов и кате-холаминов, которые усиливают обменные процессы в организ­ме, и организм «подготавливается» к экстремальным воздейст­виям. Однако возбуждающее действие адаптогенов на организм значительно мягче, чем стрессоров. Происходит как бы «вак­цинация» против стресса.

Дибазол. Производное бензимидазола. Действует сосудорас­ширяюще, спазмолитически и гипотензивно. Стимулирует функ­цию спинного мозга и, возможно, головного. Это, пожалуй, один из самых старейших адаптогенов, который применялся еще в 30-х годах нашего столетия для повышения защитных сил организма. Нашел применение в ветеринарии для коррекции стрессов различного происхождения.

Метнлурацил. Производное пиримидина. В медицине реко­мендуется при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах кос­тей. Имеются сообщения об эффективности его при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите. Считают, что терапевтический эффект связан с нор­мализацией нуклеинового обмена в слизистой оболочке. При­меняют также при гепатитах, панкреатитах. Способствует по­вышению резистентности животных к технологическим стрес­сам.

Бемитил-2. Входит в состав известной группы адаптогенов, производных бензимидазола. В медицинской практике использу­ют в качестве психоэнергизирующего и иммуностимулирующего средства. В ветеринарии установлена высокая адаптогенная ак­тивность.

Агаротканевый препарат. (См. «Корректоры продуктивности».)

Препараты элеутерококка. Давно применяют в качестве адап­тогенов в медицинской и ветеринарной практике. Используют порошок из листьев и молодых побегов и экстракт из корней и корневища.

Такими же свойствами, по-видимому, обладают и другие сти­мулирующие средства, действующие возбуждающе на ЦНС: плод лимонника, корень женьшеня, экстракт левзеи, родиолы, настойка заманихи, аралии и др.

Назначают для коррекции технологических стрессов на протя­жении 2—3 нед в дозах, стимулирующих ЦНС (см. «Средства, стимулирующие ЦНС»).

Препараты разнопланового антистрессо­вого действия

Эта группа антистрессовых средств выделена условно, по­скольку любой из антистрессовых препаратов, будь то стресс-протектор или адаптоген, кроме основного действия на ЦНС (угнетения или возбуждения) влияет на многие системы организ­ма (отсюда и деление на стресс-протекторы и адаптогены). Но есть вещества, которые могут оказывать одновременно оба эти действия. Кроме того, предложен ряд комбинированных средств, состоящих из стресс-протекторов и адаптогенов.

Этимизол. Производное дикарбоновой кислоты. М. Д. Машковский (1987) относит этот препарат к группе аналептиков, поскольку он стимулирующе действует на дыхательный центр. Кроме того, препарат активирует адренокортикотропную функ­цию гипофиза, что повышает уровень глюкокортикостероидов и катехоламинов крови. В то же время, ингибируя фосфодиэстеразу, приводит к накоплению в тканях мозга циклического адено-зинмонофосфата и умеренной активации катехоламинов. Но, кроме того, угнетающе действует на кору головного мозга, т. е. проявляет седативный эффект. Иными словами, этимизол дейст­вует одновременно и как стресс-протектор, и как адаптоген. При этом он весьма эффективно снижает отрицательное воздействие стрессоров на организм, и его используют для коррекции техно­логических стрессов у птиц и телят.

Эндогенные опиаты. Препараты, выделенные из головного мозга и относящиеся к пептидам. Первый из них предложил С. Хьюз в 1975 г., а в настоящее время их известно уже более 100. Действуют обезболивающе подобно алкалоидам опия (отсю­да и их название). При изучении фармакологических свойств опиатов установлено, что они могут защищать организм не толь­ко от болевого стресса, но и от бессоницы, обезвоживания и др. Аэрозольное применение ряда препаратов этой группы при тех­нологических стрессах птиц показало их перспективность при фармакологической коррекции стрессов.