1. Огляд літератури

1.1.Проблема неплідності

На стан репродуктивного здоров’я суттєво впливає соматичне та психічне здоров’я населення. За останні роки збільшилася частка захворювань з хронічним рецидивуючим перебігом, зросло число осіб із захворюваннями системи кровообігу, нервової системи, сечостатевих органів, з інфекційними хворобами. Відмічається підвищення рівня психічних захворювань, алкоголізму, наркоманії, кількості хворих на туберкульоз [12].

Тривогу викликає факт збільшення частоти інфекційних захворювань, що передаються статевим шляхом, і СНІДу. Однією з найбільш розповсюджених бактеріальних інфекцій на сьогодні є гонорея, на яку, за експертною оцінкою ВООЗ, кожен рік у світі хворіють понад 200 млн осіб [13].

Широко розповсюдженою інфекцією, що передається статевим шляхом, є трихомоніаз, хламідійна інфекція та уреа- і мікоплазма. Методи лікування їх розроблені і досить ефективні, оскільки застосовуються антибіотики широкого спектра дії. Хворобою сучасної цивілізації є урогенітальний кандидоз. Досить серйозною медико-соціальною проблемою є герпетична вірусна інфекція — простий вірус герпесу, цитомегаловірус та папіломовірусна інфекція. При герпетичній інфекції розвиваються захворювання органів малого таза, вражаються передміхурова залоза та яєчки у чоловіків, маткові труби у жінок, що призводить до неплідності. Основним принципом протигерпетичної терапії є застосування противірусних та імунокоригуючих засобів, які відновлюють специфічні і неспецифічні реакції імунітету. Тому боротьба з інфекціями, що передаються статевим шляхом, є одним із пріоритетних напрямів у діяльності органів охорони здоров’я [17, 20].

Однією з нагальних проблем в Україні залишається проблема аборту. Якщо в Іспанії число абортів на 1000 жінок віком 15–44 роки становить 5,7, в Нідерландах — 6,5, Бельгії — 6,8, то в Україні воно дорівнює 43 (1999 р.). Нерідко аборти виконуються в осіб віком до 19 років та навіть у підлітків до 14 років. Зберігається високий рівень післяабортних ускладнень [22, 26].

Збереження та відновлення репродуктивного здоров’я на сьогодні є актуальним питанням не лише у медичному, медико-генетичному аспекті, але і соціальною, біологічною та психологічною проблемою. Неплідність носить переважно стійкий характер, негативно впливає на взаємовідносини у сім’ї і нерідко є причиною розлучень. Відомо, що в усьому світі на неплідність страждають як жінки, так і чоловіки. Неплідність слід віднести до числа найбільш значимих проблем медицини, вона зустрічається у 15–20% усіх подружніх пар. При цьому в 55–65 % причиною неплідності є жінка, в 45–55 % — чоловік, а в переважній більшості випадків — чоловік і жінка. Щодо загальної популяції у світі, нараховується близько 50–80 млн осіб, для яких неплідність є причиною особистих страждань і розпаду сім’ї.

Підраховано, що кожен рік з’являється близько 10 млн нових неплідних шлюбних пар. Частота неплідності подружніх пар з кожним роком зростає, негативно впливає на генофонд України і продовжує залишатися однією з найбільш вагомих медичних, соціальних та державних проблем [18, 28].

Для встановлення причини неплідності необхідним є досконале кваліфіковане обстеження шлюбної пари (чоловіка і жінки), яке починається в жіночій консультації, потім продовжується в консультації “Шлюб і сім’я”, де є необхідні спеціалісти (гінеколог, сексопатолог, ендокринолог, юрист) та обладнання. У випадках, коли причину неплідності вияснити на цих етапах не вдається, подальше поглиблене обстеження проводиться у спеціалізованих відділеннях [10].

За класифікацією ВООЗ виділено 22 чинники жіночої та 16 — чоловічої неплідності. Дослідження багатьох вчених засвідчили, що найбільш поширеною формою неплідності є трубно-перитонеальні патології (35 %), 32 % — неплідність, пов’язана з синдромом полікістозних яєчників, тобто ендокринна, 21 % — з ендометріозом, 9,4 % — з фіброміомою матки, 4,6 % — з аномаліями розвитку матки. Найчастіше (72 %) спостерігаються поєднані форми неплідності [37, 40].

Застосування поетапного обстеження та лікування жінок з неплідністю запального або поєднаного генезу підвищує ефективність терапії на 20–25 %, сприяє зменшенню рецидивів захворювання в 2 рази, дозволяє відновити репродуктивну функцію у 43,7 % жінок. Віддалені спостереження засвідчили, що після мікрохірургічних втручань відновилася прохідність маткових труб у 86,5 % хворих, у тому числі повністю — у 68 %, частково — у 18,5 %. У контрольній групі, де застосовували звичайні методи хірургії, ці показники становили відповідно 65 %, 19 % та 46 % [36].

Таким чином, лікування неплідності слід починати після визначення її причини. Терапія має бути адекватною, диференційованою, патогенетично обґрунтованою та індивідуалізованою.

Надзвичайно важливими є медико-генетичні аспекти цієї проблеми. За даними сучасних наукових досліджень, частота хромосомної патології при вагітності, яка розвивається з ранніх термінів, становить 34 %. У шлюбних пар з аномальним каріотипом абортуса виявлена висока частота відхилень у фенотипі HLA. В зв’язку з цим, неплідні шлюбні пари, особливо з обтяженим анамнезом та віком понад 35 років, перед початком лікування мають проходити медико-генетичне консультування [24, 42].

Найменш вирішеним аспектом у проблемі неплідного шлюбу є діагностика та лікування різних форм чоловічої неплідності. Немає чіткого алгоритму, що розкривав би етіологію, патогенез різних порушень сперматогенезу і надавав би ефективні рекомендації з діагностики та лікування різних форм чоловічої неплідності. Все це підкреслює важливість проведення подальших перспективних розробок, спрямованих на відновлення та збереження репродуктивного здоров’я людини. Основними з них є поглиблені дослідження на молекулярному та генетичному рівнях з вивчення механізмів процесів фолікулогенезу, овуляції, сперматогенезу, запліднення. Це допоможе у проведенні низки профілактичних та лікувальних заходів, спрямованих на відновлення та збереження репродуктивної функції у жінок і чоловіків [41, 44].

Важливим чинником досягнення позитивних результатів щодо вирішення проблеми репродукції і збереження здорового потомства є удосконалення методів організації лікувального процесу та вивчення епідеміології неплідності. Тільки чітка організація дозволить впровадити в практику охорони здоров’я нові медичні технології і проаналізувати їх ефективність шляхом вивчення анамнезу дітей, які народилися після застосування різних методів лікування неплідних шлюбів, у тому числі екстракорпорального запліднення [36].

1.2.Генетичний чинник в порушенні репродукційної функції

Провідна роль в порушенні репродукційної функції (ПРФ) належить генетичному чиннику, що становить, як мінімум, 20% усіх причин порушення фертильності (приблизно 15% у чоловіків і 10% у жінок) [31].

Репродукція людини – складний процес переходу від однієї заплідненої клітини до нормально сформованого організму через серію точних генетичних та зовнішньосередовищних взаємодій. З порушенням такої складної взаємодії пов'язані репродуктивні втрати, які зустрічаються частіше нормальних репродуктивних ефектів [29, 45].

Тільки половина усіх зачать досягає стадії розвитку, сумісної з життям після народження. Встановлено, що процес раннього розвитку відбувається під впливом експресії генів, сконцентрованих у специфічних групах – у паттернах розвитку; мутації в цих висококонсервативних генах пов’язані з відносно м’яким фенотипічним ефектом [18].

Саме тому існує багато спадкових захворювань, які ховаються за зовнішньо легкими формами, але несуть в собі високий ризик для нащадків в умовах зміненого середовища [17]. Ці хвороби мають великий вплив на репродуктивну функцію сім’ї, бо належать частіше до вітальних форм і маніфестують у дорослих. Такі генетичні дефекти, котрі являють собою наслідок порушення інтегральних процесів особистого онтогенезу від кодування генетичної інформації на етапі статевих клітин до повної реалізації програм розвитку, недостатньо вивчені як причини репродуктивних втрат. Здебільшого репродуктивні втрати сім’ї досліджуються стосовно причетності до них хромосомних хвороб, імунологічних порушень та дії зовнішньосередовищних факторів [38].

Відомо, що збалансовані структурні перебудови у батьків є однією з причин несприятливого результату вагітності або народження дитини з незбалансованим хромосомним набором. Цитогенетичне обстеження подружніх пар з ПРФ дозволяє діагностувати характер більшості хромосомних порушень, тому є обов’язковим для визначення причин безпліддя, розрахунку ризику ймовірного повторення несприятливого завершення вагітності та вибору правильної тактики лікування у кожному індивідуальному випадку [39].

Дослідження вітчизняних та зарубіжних вчених дозволили встановити, що кожна друга людина в сучасному суспільстві – носій прихованого генного дефекту [8].

У сім’ях з обтяженим репродуктивним анамнезом серед подружжя відмічають підвищену частоту хромосомних аномалій: реципрокні транслокації спостерігаются в 7,3 і 7,7 разу частіше, ніж в загальній популяції; робертсонівські транслокації – в 7,7 і 9,1 разу, а інверсії відзначають в 16,4 і 3,3% випадків відповідно у жінок і чоловіків [9, 21].

Велика кількість різних генетично обумовлених хвороб (понад 4000 нозологічних форм), їхня генетична гетерогенність та клінічний поліморфізм зумовлюють труднощі діагностики. А якщо врахувати ту обставину, що щорічно медики доповідають про встановлення нових спадкових хвороб, й цілих їх класів – пероксисомних, мiтохондрiальних хвороб, хвороб геномного iмпринтингу та експансії тринуклеотидних повторів, то зрозуміло, що лікар вже не може недооцінювати спадкову патологію, генетичні дефекти, котрі порушують усі інтегральні етапи особистого онтогенезу – від проембрiонального розвитку, коли йде кодування генетичної інформації, до смерті [26].

Встановлено, що 5% дітей народжуються із природженою та спадковою патологією, що з віком змінюється профіль спадкової патології, але тягар її не зменшується. Зниження частоти важких форм спадкової патології за рахунок летальності на ранніх етапах онтогенезу не впливає на їхню кількість у пубертатному віці, бо в цей період маніфестують інші спадкові захворювання [26].

Після 20-30 років починають маніфестувати хвороби із спадковою схильністю, i 25 % усього ліжкового фонду припадає на пацієнтів саме з такими діагнозами. Доведена суттєва роль спадкової схильності у виникненні гіпертонічної хвороби, ішемічної хвороби серця, псоріазу, бронхіальної астми та ін. Але все ще лишаються нез'ясованими механізми взаємодії генетичних та зовнiшньосередовищних факторів у виникненні та розвитку хвороб [5].

Зміни зовнішнього середовища, в якому проживає людина, провокують її зіткнення з новими, раніше невідомими факторами, що підвищують рівень мутацій, призводять до виникнення нової патології – екогенетичних хвороб, яких раніше не спостерігав лікар. Недослідженими лишаються численні природжені та спадкові захворювання моногенної та мультифакторіальної природи, які зумовлюють репродуктивні втрати. Серед них значна група спадкових захворювань нервової системи і сполучної тканини, скелетні аномалії, які складають значну частину захворювань людини.

Клінічна генетика, яка вивчає спадкову патологію, стає найважливішим розділом медицини [1, 2, 6].

Кризова демографічна ситуація в Україні вимагає від суспільства особливої уваги до генетично зумовлених репродуктивних втрат. З цього приводу в нашій країні проведені численні дослідження, вітчизняним вченим належить значний внесок у розвиток медико-генетичного консультування та пренатальної діагностики [11].

Вивчена ефективність iнвазивних методів пренатальної діагностики та скринуючих програм у допологовому розпізнаванні природжених вад розвитку (ПВР) та хромосомних хвороб. Але в цих дослідженнях, як і в усьому світі, питання репродуктивних втрат здебільшого розглядалися в межах ПВР та хромосомних хвороб. В них бракувало комплексних досліджень оцінки питомої ваги усіх видів природженої та спадкової патології репродуктивних втрат сім'ї, диференційної діагностики генетично обумовлених репродуктивних втрат, пошуку моногенних форм спадкової патології як причини репродуктивних втрат [30].

Збереження стабільності геному є обов’язковою умовою повноцінного розвитку організму, а його дестабілізація асоціюється з формуванням патологічного фенотипу, високим ризиком апоптичної загибелі клітин або їх вступом на шлях онкогенної трансформації [1, 7]. Локальна дезорганізація хроматину в центромерних і перицентромерних ділянках хромосом загрожує дисфункцією центромерного білкового комплексу і асоціюється з високим ризиком аномального перебігу мітозу. Ознаки центромерної хромосомної нестабільності знаходять у пацієнтів із спадковою патологією та в пухлинних клітинах і розглядають як вірогідний ефект генотоксичних впливів [21, 23].

Індукцію центромерної нестабільності пов’язують із структурно-функціональними особливостями конститутивного або С-гетерохроматину, який формує центромерні і прицентромерні ділянки хромосом. Саме завдяки специфічній структурній організації С-гетерохроматину та його здатності до епігеномних модифікацій забезпечується локальне формування комплексу центромерних білків, задіяних у процесах мітотичного поділу [19]. Вміст макросателітних ДНК у складі С-гетерохроматину відзначається суттєвою варіабельністю і проявляється явищем С-поліморфізму хромосом 1, 9, 13—16, 21, 22 та Y [29, 46, 47].

В численних дослідженнях зроблено спроби пов’язати явище С-поліморфізму з формуванням патологічного фенотипу у людини, проте й надалі відсутні обґрунтовані рекомендації щодо його врахування в практиці медико-генетичного консультування. Відсутня концепція, яка могла б пояснити причини частого виявлення носіїв екстремальних С-поліморфних варіантів серед пацієнтів медико-генетичних консультацій та обґрунтувати зв’язок даного явища з аномальним розділенням хромосом і формуванням анеуплоїдних клітин, що складає важливу медико-соціальну проблему [8, 33].

Підводячи підсумки, можна відзначити, що стан репродуктивного здоров’я населення має бути проблемою не лише медичної практики, але і всього суспільства, оскільки дане питання безпосередньо пов’язане зі здоров’ям дітей, а отже — з майбутнім держави та нації.

1.3. Аномалії полових хромосом при порушенні репродуктивної функції у чоловіків

У пацієнтів з генетичними порушеннями репродуктивної функції досить часто зустрічаються синдроми, пов'язані з аномаліями  в  системі статевих хромосом (гоносом) [18, 35]. Дослідження, проведені упацієнтів чоловічої  і жіночої статі, свідчать  про те,  що аномалії  хромосом X  і  Y  становлять  близько  2/3 всіх  хромосомних  порушень [19, 29].Частота  синдромів,  пов'язаних  з аномаліями  гоносом, становить  4,6  на 1000  новонароджених [6]. Відомо, що близько 2% чоловіків страждають на безпліддя [25]. Серед чоловіків з безпліддям та порушенням сперматогенезу у 5 - 15% виявляють хромосомні порушення, аномалії гоносом становлять 75%, аутосом - 25% [13, 19]. При аномаліях гоносом відзначається відсутність множинних вад розвитку та розумової відсталості. При патології гоносом лише близько 1% хворих мають затримку розумового розвитку [21]. При цьому відставання виражено значно менше, ніж при аномаліях аутосом [31].

Аномалії гоносом ділять на кількісні (моносомія і полісоміі) і структурні (транслокації, делеції, дуплікації, інсерції, інверсії), представлені повними і мозаїчними формами [7-9]. Найбільш поширеними є синдроми Клайнфельтера (каріотип 47, ХХY; частота до 1,5 на 1000 новонароджених), дісоміі Y (каріотип 47, XYY; частота 1 на 1000 новонароджених). Відзначено, що структурні перебудови хромосоми Y досить рідкісні [18, 19,].

Причиною генетично зумовленого чоловічого безпліддя, пов'язаного з порушенням сперматогенезу, є мутація в одному з локусів хромосоми Y [29].  Вважали, що функція хромосоми Y у ссавців обмежується контролем за диференціюванням статі [40].  Але в 1976 р. були представлені докази значення хромосоми Y людини для сперматогенезу [11]. Аналізуючи термінальну делецію хромосоми Y у 6 стерильних чоловіків з нормальним фенотипом і азоспермією, автори припустили існування генного комплексу чоловічої фертильності в дистальної ділянці еухроматинової частини довгого плеча хромосоми Y (Yq11). Цей локус назвали фактором азоспермії (AZF). Локалізація AZF в районі Yq11 була підтверджена молекулярними дослідженнями [42]. З 1976 р. почалися інтенсивні дослідження хромосоми Y і була побудована її цитогенетична, фізична і патологічна карта.

У нормі хромосома Y - одна з найменших по довжині в каріотипі людини.  Вона виявляється яскравим світінням дистальної частини довгого плеча при фарбуванні акріхініпрітом, DAPI, а також С-методом.  У 70-х роках вивчали варіанти довжини пофарбованого С-блоку хромосоми Y. Відзначено, що при значних коливаннях довжини гетерохроматинового блоку хромосоми Y звичайно не спостерігається виражених фенотипових відхилень, в той час як делеції або дуплікації навіть невеликих сегментів інших хромосом зазвичай призводять до важких пороків розвитку. Було зроблено припущення, що Q-забарвлений сегмент хромосоми Y генетично не активний і являє собою компактну структуру конституційного гетерохроматину.

Це було підтверджено гібридизацією in situ з високочастотними повторами послідовностей ДНК (сателітна ДНК) [10].  Дистальний гетерохроматин займає від 1/2 до 2/3 довгого плеча хромосоми Y.  Хромосома Y ділиться на три ділянки: еухроматинове коротке плече Yp11, еухроматинова проксимальна частина довгого плеча Yq11 і гетерохроматинова дистальна ділянка Yq12 [38] Еухроматинові райони неваріабельни в розмірах.  Ці дані справедливі для короткого плеча хромосоми Y.

Хромосома Y людини включає близько 50 млн. нуклеотидних пар (н.п.), причому 60% ДНК знаходиться в гетерохроматиновій області Yq12. 

За допомогою гель-електрофорезу в пульсуючому полі фізична протяжність короткого плеча оцінена приблизно в 13 млн. н.п. [15]. Отже, еухроматинова частина довгого плеча Y (Yq11) не повинна перевищувати 7 млн. н.п.  На хромосомі Y локалізовано більше 100 генів і послідовностей ДНК, функції 16 з них визначені [47].

Функції генів короткого плеча хромосоми Y (Yp), що транскрибуються на різних етапах формування органів репродуктивної системи і під час сперматогенезу, є предметом вивчення багатьох дослідників [45]. У цій ділянці за допомогою молекулярних методів були виявлені 2 гени, що транскрибуються в клітинах яєчка, вони були названі ZFY (білок цинкових пальців - zinc finger protein) і TSPY (тестспеціфічний білок - testis specific protein).  Мутації цих генів у стерильних чоловіків досі не описані, роль їх в сперматогенезі не вивчена.  Ген ZFY має консервативну структуру і експресується у всіх тканинах людини, але ділянка розміром 3000 н.п. активна лише в яєчках статевозрілих чоловіків.  Вона відповідальна за диференціювання статі, проте виявляється також у пацієнтів з жіночим фенотипом і каріотипом 46, XY (синдром Сваєра) [42].  Ген TSPY транскрибується під час сперматогенезу, проте його роль у формуванні морфологічних структур статевих залоз і сім'явивідних канальців не вивчена. Можливо це специфічний фактор, що функціонує в премейотичних статевих клітинах чоловіків [41]. На короткому плечі хромосоми Y (Yp11) локалізовано ген, який отримав назву SRY (sex determining region). Він має консервативну структуру, відповідальний за розвиток яєчок.  Його фрагмент в 35 тис. н.п. представляє мінімальну послідовність ДНК хромосоми Y, достатню для формування чоловічого фенотипу [40]. 

У довгому плечі хромосоми Y картовані гени, відповідальні за репродуктивну функцію.  Крім AZF (фактора азоспермії), виявлений ген, що кодує специфічний для чоловіків мембранний клітинний білок - Н-Y антиген [29], який довго вважали первинним чинником регуляції статі.  Н-Y антиген локалізований поряд з локусом AZF [33]. Очевидно, функція цього білка пов'язана з формуванням сім'яних канальців.

Є й інші гени довгого плеча хромосоми Y, які не беруть участі у формуванні та функціонуванні статевих органів.  Ген GBY (gonadoblastoma) розглядається як онкоген, що провокує пухлини в дісгенетичних гонадах, які розвиваються при мозаїчних формах з каріотипом 45, Х/46, XY у індивідумів з чоловічим і жіночим фенотипом [21].  Тому необхідно визначення маркерних хромосом, що може бути досягнуто виключно за допомогою молекулярно-цитогенетичних методів [16 ].  При нормальному каріотипі ген GBY проявляє активність перед сперматогенезом [17].  Інший ген - GCY контролює зріст (growth control), локалізований в проксимальній частині Yq11 [30].  Його делеція або порушення в послідовності ДНК обумовлює низькорослість.  Припускають, що на хромосомі Y локалізований не один, а кілька генів, які контролюють зріст [28].

Ген, який контролює гаметогенез у чоловіків, розташований в еухроматиновій частини довгого плеча хромосоми Y - фактор азоспермії (AZF) [8].  Хоча AZF присутній у всіх клітинах, крім еритроцитів, він активний лише в клітинах Сертоли [16]. У 1996 р. за допомогою молекулярних методів була встановлена неоднорідна структура цього гену.  Мікроделеції, що викликають порушення репродуктивної функції в чоловіків, були картовані в трьох різних субрегіонах Yq11.  У пацієнтів з мікроделецією цих локусів виявлено порушення сперматогенезу на різних стадіях, залежно від втрати певної ділянки AZF. Можна припустити наявність, як мінімум, трьох локусів в Yq11, контролюючих сперматогенез, причому кожен з них відповідає за різні стадії цього процесу.  Наслідком порушення в кожній із зазначених послідовностей є азоспермія важкого ступеня. Вивчається їх роль в процесі сперматогенезу [15].

Відомо, що дистальні ділянки коротких плечей хромосом Х і Y людини подібні аутосомним [11], ці ділянки визначаються як псевдоаутосомні райони.  Їх фізична протяжність на хромосомі Y налічує менше 3 млн н.п. [46].  Хромосоми Х і Y мають від 10 до 14 високогомологічних локусів [16]. Такими гомологічними генами є ZFX і ZFY, AMELX і AMELY (гени амелогеніна), XG і XGPY (гени, що визначають групу крові) і деякі інші. В даний час на гоносомах людини локалізовано близько 3 Mb гомологічних послідовностей. Показано, що на стадії зиготи профази I мейозу хромосоми Х і Y з'єднуються ділянками своїх коротких плечей.  У цьому районі статевих хромосом спостерігають процес кросинговеру і іноді аномальні Х - Y-обміни, здатні призвести до порушення диференціювання статі [31]. В мейозі у чоловіків частота рекомбінації в 9,3 разів вище, ніж у жінок [47].

На хромосомі Y людини розташовані гени, які контролюють диференціювання статі, формування яєчок і процес сперматогенезу. Втрата або порушення структури цих генів, як правило, призводить до порушення розвитку статевої системи [3].

До появи методу диференціального фарбування хромосом визначення структурних аномалій в хромосомі Y було неможливо. Виражений поліморфізм довжини хромосоми Y в нормальних чоловічих каріотипах не дозволяв зіставити фенотипові аномалії виявленими порушеннями хромосоми Y. Як правило, аномальні хромосоми Y зустрічалися в поєднанні з клітинною лінією 45, Х. Оскільки було велика різноманітність фенотипів при мозаїцизмі Х / ХY (при аномальні хромосомі Y), включаючи аномалію статі, виникло питання, чи визначається фенотипова різноманітність порушеннями хромосоми Y або присутністю клітинної лінії 45, Х. Різні типи дисгенезії гонад, в тому числі інтерсексуальні стани, були виявлені у пацієнтів з каріотипом Х / ХY [4]. З появою методу фарбування акріхініпрітом з'ясувалося, що нормальна по довжині хромосома Y у стерильних чоловіків з мозаїчним каріотипом може повністю втрачати гетерохроматіновий блок [10]. 

Вперше каріотип 46, X, Yq-був описаний у чоловіка з аспермією в 1973 р. [26]. Оскільки до цього були повідомлення про нормальну фертильність чоловіків з таким же каріотипом, кореляція каріотипу і фенотипу була сумнівна.  Після виявлення часткової делеції дистальної частини еухроматинового району Yq у 6 чоловіків з азоспермією, встановлено, що ця ділянка несе генетичну інформацію, пов'язану з диференціюванням чоловічих статевих клітин. Всі пацієнти мали нормальні зовнішні геніталії і гіпопластичні яєчка.  За гістопрепаратами яєчка було встановлено відсутність у одних статевих клітин і клітин Сертоли, в інших - виявлено тільки клітини Сертоли (при відсутності статевих клітин). При виявленні великих делецій Yq-в поєднанні з азоспермією у чоловіків спостерігається низький зріст [26]. 

Менш поширеними структурними аномаліями є кільцеві хромосоми Y.  Утворення такої хромосоми відбувається при з'єднанні точок розриву в короткому і довгому плечах хромосоми Y. У більшості випадків виявляється мозаїцизм з клітинною лінією 45, Х, описані і повні форми 46, X, r (Y). В одного пацієнта з таким каріотипом був синдром Шерешевського - Тернера при чоловічому фенотипі [33]. Cтерильні чоловіки з кільцевої хромосомою Y в каріотипі часто мають нормальні зовнішні статеві органи, але страждають на азоспермію [35]. У тканині яєчок стерильних чоловіків з кільцевою хромосомою Y виявляють ранню зупинку сперматогенезу при повній відсутності зрілих статевих клітин.  Кільцева хромосома Y перешкоджає нормальній кон'югації гоносом в зіготені профази I мейозу, що і викликає порушення розвитку сперматоцитів і азоспермію.

У випадках транслокації ділянки хромосоми Y на хромосому Х пацієнти найчастіше мають чоловічий фенотип, для них властиве безпліддя, азоспермія. При цьому найбільш поширені каріотип 46, Y, der (X) t (X, Y) (p22.3q11) і 46, X, der (X) t (X, Y) (p22.3.q11) [9].

Чоловіки з каріотипом 46, ХХ фенотипово подібні на хворих з синдромом Клайнфельтера [10], але відрізняються нормальним ростом, розміром зубів і відсутністю розумової відсталості. Синдром Ла Шапелля з каріотипом 46, ХХ у пацієнтів з чоловічим фенотипом зустрічається з частотою 1 на 20 000 - 24 000 новонароджених хлопчиків. У цих пацієнтів відзначають азоспермію.  Доведено, що у більшості пацієнтів матеріал хромосоми Y транслокацією перенесено на короткі плечі однієї з хромосом Х [24]; довге плече хромосоми Y в таких випадках втрачається.

Синдром Сваєра - каріотип 46, ХY і жіночий фенотип. Частота цієї патології 1 на 100000 новонароджених дівчаток.  У хворих лінійні сполучнотканинні тяжі (steak) замість гонад (агенезія або дисгенезії гонад). Через відсутність клітин Сертолі в них не виробляється гормон, в плазмі рівень ЛГ і ФСГ підвищений. Жіночий фенотип і відсутність тестикулярною тканини вказують на порушення формування статевих органів за чоловічим типом на початкових етапах [1]. На відміну від чоловіків з каріотипом XX, у жінок з каріотипом XY може бути виявлена делеція невеликої ділянки хромосоми Y. Описані випадки XY-агонадизму у сестер, які мали двох нормальних братів [5]. Таким чином, матеріал хромосоми Y, вкрай варіабельний, що призводить до різних порушень будови внутрішніх і зовнішніх статевих органів [4, 7]. Відомі випадки реверсії статі (жіночий фенотип, каріотип 46, ХY) за рахунок дуплікації в ділянці короткого плеча хромосоми Х. Цей локус - DSS (Dosage Sensitive Sex reversal) розташований в Xp21 і становить 160 kb. Можливо, цей ген грає роль "посередника" при формуванні статевих органів за чоловічим або жіночим типом [17].

Y / аутосомні транслокації - транслокації за участю хромосоми Y. У хромосомі Y дуже багато повторюваних послідовностей ДНК, особливо Alu і Bkm. Це може викликати рекомбінацію з аналогічними послідовностями аутосом, що беруть участь в транслокації [5, 7]. У більшості випадків сімейних Y / A транслокацій дистальна гетерохроматинова частина хромосоми Y транслокується на коротке плече акроцентричної хромосоми. Даний феномен може бути пояснений асоціацією цих хромосом з комплексом ХY в стадії ранньої пахітени. Якщо точки розриву знаходяться в Yq12, чоловік буде фертильним без аномалій фенотипу. Y / A транслокація описана і для стерильних чоловіків, це свідчить про варіабельність розташування точок розриву в Yq12 і можливості їх виникнення в дистальної або медіальної частини Yq11, що призводить до порушення функціональної структури гена AZF.

Менш поширені транслокації хромосоми Y за участю інших аутосом (груп A - C, E, F). Наслідками цього (в залежності від розташування точок розриву і возз'єднання) є азооспермія, обумовлена втратою генів, зокрема - порушенням кон'югації статевих хромосом в мейозі, а також аномальна інактивація хромосоми Х [7].

При делеції хромосоми Y втрата гетерохроматину Yq12 і незначної частини еухроматину сумісна з нормальним розвитком геніталій і диференціюванням статі. Делеції, що поширюються на більш проксимальні ділянки Yq11, часто викликають азоспермію. Інтерстиційні мікроделеції в Yq11 виявляються за допомогою молекулярно-генетичних методів.

Можливості методу FISH з малокопійнимі ДНК-послідовностями дозволять виявляти навіть незначні порушення набору хромосом людини. Це може стати новою віхою в діагностиці хромосомних синдромів, у тому числі і спричинених структурними абераціями за участю хромосоми Y.