Транквілізатори (анксіолітики)
Транквілізатори - заспокійливі засоби, здатні усувати страх, тривогу, емоційне напруження. Як правило, володіють центральним міорелаксантними і проти судомними ефектами. На відміну від нейролептиків не мають антипсихотичної активності, практично не впливають на вегетативну нервову систему (крім амізилу), не дають екстрапірамідних розладів. Застосовуються вони при невротичних станах, для зняття емоційної напруги, тривоги, для усунення невротичних реакцій при гіпертонічній хворобі, виразковій хворобі шлунка, шкірних захворюваннях: препарати часто використовують в анестезіології для медикаментозної підготовки хворих-до різного роду болючих маніпуляцій, у тому числі і у лікаря-стоматолога. Транквілізатори за хімічною будовою ділять на: 1) похідні бензодіазепіну: хлордіазепоксид (хлозепид, еленіум), діазепам (сибазон, седуксен, реланіум), феназепам, оксазепам (нозепам, тазепам), медазепам (мезапам, рудотель), мідазолам (дормікум), 2) препарати різних хімічних груп: мепротан, бенактізін (амізил), фенібут, мебікар, бензоклідін (оксілідін). Механізм дії транквілізаторів пов'язаний з пригніченням структур мозку (лімбічної системи, гіпоталамуса, ретикулярної формації стовбура мозку, таламічних ядер), відповідальних за регуляцію емоційних реакцій. В даний час добре вивчений механізм дії похідних бензодіазепіну. У мозку були знайдені "бензодіазепінові" рецептори, тісно пов'язані з рецепторами g-аміномасляної кислоти (ГАМК). ГАМК - універсальний гальмівний нейромедіатор, який реалізує свої функції через відкриття в мембрані нейрона каналів для іона хлору. Порушення бензодіазепінових рецепторів активує ГАМК-рецептори, що сприяє розкриттю хлорних каналів і гальмування нейронів центральної нервової системи. Бензодіазепіни посилюють ГАМК гальмування на всіх рівнях ЦНС. Виділено кілька підтипів бензодіазепінових рецепторів, розташованих на мембрані нейронів структур мозку, що регулюють емоційний стан людини (лімбічна система, гіпоталамус, ядра таламуса, спинний мозок). Тому бензодіазепіни мають різнобічну активність: анксіолітичну ("протитревожну" - зняття страху, тривоги, напруги), седативну, гіпнотичну, міорелаксантну і протисудомну. Анксіолітичну дію пов'язано в основному з впливом препаратів на бензодіазепінові рецептори мигдалеподібного комплексу лімбічної системи. Цей ефект притаманний усім препаратам, але особливо - феназепаму, діазепаму (сибазон, седуксен), хлордіазепоксиду (хлозепид, еленіум). Седативний (заспокійливий) ефект пов'язаний з дією препаратів на інший тип бензодіазепінових рецепторів, локалізованих в ретикулярної формації стовбура мозку, неспецифічних ядрах таламуса. Найбільш виражений цей ефект у феназепаму, діазепаму, лоразепаму, але мало проявляється у мезапама, мідазоламу. Седація посилюється зі збільшенням дози препаратів і при тривалому лікуванні. Тип рецепторів, локалізованих в гіпокампі, забезпечує протисудомний ефект бензодіазепінів. Діазепам, клоназепам, нітразепам є провідними засобами протисудомної терапії. Через рецептори вставних нейронів спинного мозку бензодіазепіни знижують тонус скелетної мускулатури, їх відносять до центральних міорелаксантів. Помірною міорелаксантною дією бензодіазепінів є позитивна властивість, оскільки знижує настороженість, тривогу, допомагає зняти нервове занепокоєння, як правило, супроводжується м'язовою напругою. Міорелаксація добре виражена у діазепаму (сибазону, седуксену), слабо проявляється у оксазепама, медазепама. Разом з тим глибока міорелаксація не завжди бажана, оскільки може перешкодити ініціативності, увазі, прийняттю активних рішень. Гіпнотичний ефект обумовлює швидке настання сну, збільшує його тривалість і подовжує дію засобів, що пригнічують центральну нервову систему. Найбільш вираженим снодійним ефектом володіють нітразепам, діазепам, феназепам. Враховуючи локалізацію і функціональну значимість бензодіазепінових рецепторів, надалі, ймовірно, вдасться створити речовини з високовибірково дією на певний тип рецепторів з меншою кількістю ускладнень. Седативний, анксіолітичний, снодійний ефекти транквілізаторів сприяють потенціюванню і пролонгації дії наркотичних анальгетиків, загальних і місцевих анестетиків; тому вони широко використовується в анестезіологічної практиці. Застосування транквілізаторів: 1) неврози, неврозоподібні стани, психосоматичні порушення (при гіпертонічній хворобі, стенокардії, аритміях, виразкової хвороби, шкірних захворюваннях), що супроводжуються дратівливістю, свербінням і т.д.; 2) премедикація і атаральгезія (у поєднанні з наркотичними анальгетиками та іншими засобами) в анестезіології; 3) попередження і зняття судомного статусу - діазепам, клоназепам, феназепам, нітразепам; 4) при ураженнях головного та спинного мозку, гіперкінезія;
5) абстиненція при алкоголізмі та наркоманії. Бензодіазепіни відрізняються за фармакокінетичними характеристикам. Діазепам (сибазон, седуксен), хлордіазепоксид (хлозепид, еленіум) мають високу розчинність в жирах, тому швидко і добре всмоктуються, на відміну від оксазепамом (нозепам, тазепам), який малорозчинний в жирах. Більшість транквілізаторів, руйнуючись (окислюючись) в печінці, утворюють активні метаболіти. Таким метаболітом, загальним для багатьох бензодіазепінів (хлордіазепоксид, діазепам), є десметил-діазепам, що циркулює в організмі більше 65 год. Його утворення обумовлює, особливо при багаторазовому застосуванні, кумуляцію препарату, пролонгування ефекту та явища післядії. Деякі транквілізатори дають неактивні метаболіти (кон'югати), такі препарати (мідазолам) діють коротко і без явищ післядії. При частому застосуванні бензодіазепінів розвивається звикання і лікарська залежність (психічна і фізична). Тривалий прийом веде до зниження короткострокової пам'яті, процесів сприйняття, здатності переробки інформації та прийняття рішень; можлива сонливість, запаморочення, порушення статевої потенції, загальмованість. Транквілізатори не можна призначати водіям транспорту, диспетчерам та іншим особам, які за родом своєї діяльності повинні володіти швидкою реакцій. Після багаторазового застосування часто виникає "синдром відміни" (порушення сну, дратівливість, іноді судоми). Транквілізатори не сумісні з алкоголем, який потенціює їх дію. Іноді виникає парадоксальна реакція (збудження, агресія). Діазепам (сибазон, седуксен), хлордіазепоксид (хлозепид) широко використовуються для зняття страху, хвилювання, напруги, посилення дії болезаспокійливих засобів, підвищення витривалості до болю.
В останні роки широко використовують вітчизняний транквілізатор феназепам з вираженим заспокійливим, анксіолітичним і міорелаксантним ефектами. Мідазолам (дормікум) діє коротко, має анксіолітичні, заспокійливі, міорелаксантні і протисудомні властивості. У печінці кон'югує з глюкуроновою кислотою (не дає активних метаболітів) і швидко виділяється. Призначають при безсонні, особливо при порушеннях засипання. Мідазолам широко застосовується в анестезіології для премедикації. особливо в стоматології. Добре переноситься, але може викликати амнезію, сонливість. Мепротан (похідне пропандіолу) - один з перших транквілізаторів, але зважаючи на малу активність, розвиток звикання і лікарської залежності в даний час майже не застосовується.
Класифікація транквілізаторів :
Залежно від точки прикладання транквілізатори поділяють на:
1.Агоністи бензодіазепінових рецепторів (діазепам, лоразепам, нозепам, мезапам, феназепам, транксен).
2. Агоністи серотонінових рецепторів(буспірон).
3. Агоністи бензодіазепінів (флумазепіл).
4. Похідні пропандіолу (мепротан – мепробамат, андаксин).
5. Транквілізатори різного типу дії (центральні МХБ – амізил, метамізил).
За тривалістю дії транквілізатори поділяються на:
1. Транквілізатори короткочасного впливу – до 6 годин (мідазолам).
2. Середньої тривалості впливу – до 24 годин (нозепам, лоразепам).
3. Тривалого впливу – до 48 годин (сибазон, мезапам, транксен, феназепам, хлозепід).
Бензодіазепінові рецептори локалізовані головним чином у синапсах ЦНС, а саме: у лімбічній системі. Бензодіазепіни знижують спонтанну активність нейронів гіпокампу, пригнічують імпульсну післядію у лімбічній системі, а також у гіпоталамусі, крім того проявляють пригнічувальний вплив на активуючу ретикулярну формацію стовбура мозку. В організмі бензодіазепіни взаємодіють з бензодіазепіновими рецепторами. Виявлено два типи бензодіазепінових рецепторів. У корі головного мозку бензодіазепінові рецептори 1 – першого типу складають 60%, у мозочку – 90%, у гіпокампу – 40% від їх загальної кількості. Бензодіазепінові рецептори локалізовані на постсинаптичних мембранах ГАМК-ергічних систем ЦНС.
Для бензодіазепінових транквілізаторів характерні такі ефекти:
Анксіолітичний, амнестичний, м’язорозслаблюючий, седативний, снодійний, протисудомний.
Активація ГАМК-рецептора медіатором, що виділився приводить до відкриття хлорних каналів, збільшення мембранної провідності для іонів хлору, а, значить до гіперполяризації постсинаптичної мембрани, що веде до збільшення стійкості клітин до збуджуючих сигналів. Бензодіазепіни подовжують можливість існування “відкритих” іонних каналів і забезпечують рух іонів хлору. Таким чином бензодіазепінові рецептори специфічні, з великою спорідненістю зв’язують похідні бензодіазепіну і деякі хімічно подібні сполуки й опосередкують їх фармакологічну активність, яка проявляється у зниженні відчуття страху, покращенні сну, м’язовому розслабленні. Механізм функціонування бензодіазепінових рецепторів полягає у зв’язуванні з ГАМК-рецепторним комплексом і у підсиленні ГАМК-ергічної синаптичної передачі.
Механізм дії бензодіазепінів – вони є агоністами бензодіазепінових рецепторів, які тісно зв’язані з ГАМК А- рецепторами. При стимуляції ГАМК А бензодіазепінових рецепторів спостерігається алостерична активація ГАМК А- рецепторів. Тому взаємодія бензодіазепінів з однотипними рецепторами проявляється у вигляді ГАМК- міметичного ефекту. При цьому підвищується частота відкриття каналів для іонів СІ -, що збільшує вхід току СІ -. Виникає гіперполяризація мембрани і пригнічення нейрональної активності.
Сибазон (діазепам, реланіум, седуксен, валіум), хлозепід (хлордіазепоксид, еленіум, лібрій, напотон), нозепам (оксазепам, тазепам), мезапам (рудотель), феназепам володіють вираженою анксіолітичною і седативною активністю. Зменшують емоційне напруження, сприяють розвитку сну.
Бензодіазепіни потенціюють дію снодійних засобів, засобів для наркозу, алкоголю, наркотичних анальгетиків.
Найбільш ефективним і сильним анксіолітиком є феназепам, за активністю перевершує сибазон у 5 разів.
Транксен – бензодіазепін тривалої (пролонгованої) дії. Ефект розвивається через 40 – 60 хвилин і триває до 45 годин. Проявляє виражену анксіолітичну дію. Призначають один раз на добу (увечері).
Серед транквілізаторів бензодіазепінового ряду з явною анксіолітичною дією і відсутністю седативно-гіпнотичного ефекту можна назвати мезапам (рудотель) – ”денний транквілізатор”.
Більшість бензодіазепінових похідних викликають міорелаксацію, причиною якої є пригнічення спинальних полісинаптичних рефлексів і порушення їх супраспинальної регуляції.
Хлозепід у шлунково-кишковому тракті всмоктується добре, нозепам – повільно. Зв’язуються з білками крові.
За тривалістю дії розташовуються в такому порядку: феназепам>хлозепід>сибазон>нозепам. Із організму виводяться нирками і жовчю.
Побічні ефекти бензодіазепінів – сонливість, головний біль, нудота, порушення менструального циклу, зниження статевого потягу, висипи на шкірі. При тривалому застосуванні розвивається звикання, яке переходить у залежність.
Флумазепіл специфічний антагоніст бензодіазепінів,вибірково блокує тільки бензодіазепінові рецептори, знімає центральні ефекти бензодіазепінів.
Мепротан діє подібно бензодіазепінам, має седативну, протисудомну, м’язорозслаблювальну дію. Підсилює пригнічувальний ефект засобів для наркозу, снодійних речовин. У шлунково-кишковому тракті всмоктується добре. Ефект розвивається через 1–2 години і триває 10 годин. Мепротан викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки. До мепротану як і до більшості бензодіазепінів розвивається звикання, яке переходить у залежність.
Побічні ефекти подібні до бензодіазепінів.
Амізил, метамізил наділені центральною МХБ активністю, пригнічують МХР ретикулярної формації головного мозку. Підсилюють дію наркотичних анальгетиків, снодійних засобів і засобів для наркозу. Володіють протисудомною активністю, пригнічують кашлевий рефлекс.
Побічні ефекти – сухість шкіри, слизових оболонок, тахікардія, розширення зіниці ока, підвищення внутрішньо очного тиску, параліч акомодації.
Триоксазин зменшує емоційне навантаження та відчуття страху, але не має явно вираженої дії на активність хворого, не має м’язорозслаблюючої дії. Належить до “денних транквілізаторів”.
Оксилідин , крім заспокійливої дії, проявляє гіпотензивну, протиаритмічну дію, покращує кровообіг мозку.
Буспірон –вибірково діючий анксіолітик (похідне бензаміду – азаспіродекандіону) є частковим агоністом серотонінових рецепторів. Володіє високою специфічністю до серотонінових рецепторів головного мозку. Стимуляція їх супроводжується зниженням активності і вивільнення серотоніну. Ефект розвивається повільно – через 2 тижні.
Буспірону не властиві седативна, м’язорозслаблювальна і протисудомна дія. Тривале застосування буспірону рідко викликає привикання і залежність.
Буспірон знижує активність нейронів головного мозку, зменшує синтез і вивільнення серотоніну, зв’язується з дофаміновими рецепторами. З бензодіазепіновими рецепторами не взаємодіє.
У шлунково-кишковому тракті буспірон всмоктується добре, інактивується у печінці. Значна частина його зв’язується з білками плазми крові, із організму виводиться нирками.
Побічні ефекти –запаморочення, головний біль, парестезія, діарея, нудота.