LEChENIE_INFEKTsII_HELICOBACTER_PYLORI_U_DETEJ_Ko

достигнута после первой линии терапии (НР-), у 54 детей, несмотря на проведенное лечение, HP-инфекция персистировала (НР+). Этой группе больных через год после первой линии терапии и повторного обследования была назначена вторая линия терапии, и они были исключены из последующего наблюдения. Наблюдение было продолжено за 44 НР(-) пациентами первой группы, они были обследованы повторно спустя 3 года после эрадикации HP.

Каждый этап обследования включал оценку клинических симптомов по разработанной нами анкете, эндоскопию с взятием биоптатов из антрального отдела и тела желудка, гистологическое исследование биоптатов, уреазный тест и дыхательный Хелик-тест. Для более объективной количественной оценки морфологических изменений каждый раз оценивались воспалительный индекс (ВИ) и дистрофический индекс (ДИ). У каждого пациента было проведено сравнение клинических, эндоскопических и морфологических данных до лечения, через год и через 3 года после него.

В течение года после проведенной терапии абсолютное большинство пациентов, у которых произошла эрадикация (НР-), не предъявляли жалоб на боли в животе (43 из 46), и лишь трое (7%) детей жаловались на редкие боли в области пупка, болезненность при пальпации в эпигастрии выявлена лишь у 1 (2%) ребенка. Дети, у которых при контрольном исследовании через год после лечения HP был обнаружен (НР+), гораздо чаще предъявляли жалобы на боли в животе - в 41% (22 из 54), а болезненность при пальпации в эпигастральной области выявлена у 48% (26 из 54). В то же время следует отметить, что большинство больных с неудачной попыткой эрадикации также не предъявляли жалоб (59%) и не указывали на болезненность в эпигастрии при пальпации (52%). То есть, отсутствие жалоб и объективной болезненности еще не могут быть достаточным основанием для суждения о результативности терапии. С другой стороны, проведенная антихеликобактерная терапия, даже неудачная, может приводить к стойкому улучшению самочувствия ребенка, продолжительной ремиссии. В случае же достигнутой эрадикации стойкое исчезновение болей и болезненности наблюдается почти всегда

(рис.).

Рис. Наличие эпигастральной боли и болезненности в течение года у детей после достигнутой (НР-) и не достигнутой (НР+) эрадикации.

Эндоскопическая картина, спустя год после успешной эрадикации HP, характеризовалась улучшением у половины (50%) пациентов. Ни у кого не было обнаружено язв или эрозий, уменьшилась гиперемия и отек, исчезла гиперплазия лимфоидных фолликулов. Во всех случаях гастрит носил поверхностный характер. У 6 (13%) НР(-) детей наблюдалась полная нормализация эндоскопической картины. Отсутствие динамики было констатировано лишь у тех больных (37%), у которых и до лечения процесс

характеризовался поверхностными изменениями слизистой оболочки. Ни у одного из детей НР(-) - группы не отмечено ухудшения эндоскопических данных.

Другая картина обнаружена у пациентов с неудавшейся эрадикацией HP. У большинства из них (59%) динамики эндоскопических данных не выявлено, причем это касается всех форм HP-ассоциированных заболеваний: у 3 пациентов с ранее диагностированной ЯБ вновь выявлена «открытая» язва, у 1 пациента с ранее установленным эрозивным дуоденитом вновь обнаружены эрозии, у всех пациентов с нодулярной формой гастрита сохранялась видимая глазом гиперплазия лимфоидных фолликулов. У 15% детей эндоскопическая картина ухудшилась: у 2 детей с ранее выявленным антральным и у 1 с распространенным поверхностным гастритом произошла трансформация в эрозивный, у 2 - в нодулярный, у 1 ребенка с нодулярным антральным гастритом были обнаружены эрозии луковицы ДПК, у 1 пациента с эрозивным дуоденитом обнаружена язва луковицы ДПК, у многих больных было отмечено распространение процесса на тело желудка, гастрит характеризовался активным воспалением, которое проявлялось яркой гиперемией и отеком. В то же время, у 26% детей этой группы эндоскопические данные улучшились, это касалось детей с эрозивно-язвенным процессом, у которых при контрольном исследовании через год язв и эрозий не было, уменьшились гиперемия и отек, но нодулярные формы ни у одного больного без эрадикации не претерпели обратного развития. Нормализации эндоскопической картины не зафиксировано ни у одного пациента с сохраняющимся HP.

Рис. Динамика эндоскопических данных через год после антихеликобактерной терапии у детей с достигнутой эрадикацией (НР-) и без нее (НР+).

Таким образом, эрадикация HP приводит у большинства пациентов к улучшению или даже нормализации эндоскопической картины и никогда -к ухудшению. Отсутствие эрадикации знаменует продолжение патологического процесса, обычно без отчетливой динамики. При этом возможно некоторое улучшение - вероятно, на фоне стойкой ремиссии. Только в случае персистирования HP наблюдается ухудшение эндоскопической картины, свидетельствующее о прогрессировании патологического процесса.

Морфологически у абсолютного большинства пациентов (95,7%) после успешной эрадикационной терапии происходит снижение воспалительных изменений СОЖ: уменьшается клеточная инфильтрация, среди клеток воспалительного инфильтрата преобладают лимфоциты, иногда с плазмоцитами, но ни у одного из больных этой группы нами не обнаружено нейтрофилов. Уменьшается глубина и плотность инфильтрата, исчезает отек стромы. У 6 пациентов (13%) морфологическая картина после проведенного лечения полностью соответствовала норме. Усиления воспалительных изменений после эрадикации HP не обнаружено ни у одного больного, лишь у 2 из 46 (4,З%) детей этой группы с исходно низким ВИ этот показатель остался без изменений. Средний ВИ после

(НР+а - до лечения больных с недостигнутой эрадикацией, НР+б -после их лечения, НР-а - до лечения больных с достигнутой эрадикацией, HP-б - после их лечения).

Рис. Изменение дистрофического индекса (ДИ) через год после эрадикации (НР-) и после неэффективной терапии (НР+).

При гистологическом исследовании через год после неэффективного лечения у большинства больных (24%) обнаруживались прежние дистрофические изменения СОЖ, сохранялась и кишечная метаплазия (у 3 детей). У 9 (16,7%) больных наблюдалось даже некоторое нарастание дистрофических изменений, касающееся дистрофии эпителия и фиброза стромы. Лишь у 2 детей (3,7%) выявлено уменьшение признаков дистрофии. Средний ДИ через год после лечения в этой группе имел некоторую тенденцию к нарастанию (0,747±0,1) по сравнению с исходным (0,717±0,1), но эти различия недостоверны ( р > 0,05).

Таким образом, проведенное нами исследование динамики морфологических изменений после антихеликобактерной терапии показало, что эрадикация HP приводит к достоверному снижению активности воспаления, глубокой и стойкой ремиссии патологического процесса, а у части больных - к полной нормализации морфологической картины. Практически всегда исчезает гиперплазия лимфоидных фолликулов, никогда не выявляются в них светлые центры размножения. После устранения HP существенно уменьшается выраженность не только воспалительных, но и дистрофических изменений: уменьшается или полностью исчезает атрофия, исчезает даже кишечная метаплазия, не обнаруживается вакуолизация эпителия. В случае неэффективного лечения воспалительная активность остается прежней, при этом у части больных воспалительные изменения даже усиливаются. Гиперплазии лимфоидных фолликулов с признаками активного размножения при сохраняющейся персистенции HP не исчезает и даже усиливается. Дистрофические и дисрегенераторные изменения сохраняются или даже нарастают.

Через 3 года после успешной эрадикации HP у 19 (43%) из 44 HP (-) пациентов установлена реинфекция HP (рис.). Она сопровождалась возобновлением болей в животе, усилением воспалительных изменений слизистой оболочки желудка эндоскопически и морфологически, при гистологическом исследовании вновь усилилась атрофия. У всех реинфицированных пациентов гастрит носил характер распространенного, охватывая как антральный отдел, так и тело желудка. У 3 детей вновь обнаружена дуоденальная язва, еще у 1 ребенка она диагностирована впервые. ВИ увеличился с 6,2±0,4 до 9,9±0,3 ( р < 0,01), ДИ - с 0,4±0,08 до 2,2±0,12 ( р < 0,01). Воспалительная активность была близка первоначальной, а атрофические изменения превосходили таковые при первичном обследовании.

Рис. Динамика воспалительного индекса (ВИ) и дистрофического индекса (ДИ) у детей через год после успешной эрадикации и последующей реинфекцией HP.

Рис. Динамика воспалительного индекса (ВИ) и дистрофического индекса (ДИ) у детей через год и 3 года после успешной эрадикации.

Остальные 25 НР(-) пациентов, оставшихся неинфицированными, демонстрировали через 3 года после эрадикации HP дальнейшее снижение воспалительной активности: ВИ снизился у них с 6,1 ±0,3 до 4,2±0,28 ( р < 0,05). Атрофии и метаплазии не было обнаружено ни в одном случае, ДИ стал равен 0. Полная нормализация гистологической картины наблюдалась у 6 (28%) детей.

Полученные данные еще раз доказывают ведущую роль инфекции HP в развитии хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Только полное уничтожение HP является условием возможного выздоровления. Устранение HP позволяет достичь существенного снижения воспалительной активности патологического процесса и даже полной нормализации морфологических данных. Полученные результаты свидетельствуют о возможности обратного развития атрофических и дисрегенераторных нарушений у детей с хронической гастродуоденальной патологией при условии полного уничтожения HP. В то же время, следует отметить высокий процент реинфекции, который составляет у детей, по нашим данным, примерно 20 % в год. Это требует разработки мер вторичной профилактики, которые могут сводиться к просветительской работе с ребенком и его родителями, а также обследования и лечения его ближайшего окружения.

Литература:

1.Malferthiener P. Prevention of gastric cancer by Helicobacter pylori eradication // Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. - 13 United European Gastroenterology Week. - Copenhagen, 2005.

2.Perri F., Qasim A., Marras L., O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. - 2003. - Vol. 8, Suppl. 1. - P. 53-60.

3.Корсунский А.А.. Инфекция Helicobacter pylori в педиатрической практике. // В сб. «Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии». Ред. акад. РАМН В.Т. Ивашкина, проф. Ф. Мегро, Т.Л.Лапиной. М., 1999,-

С. 224-243.

4.Drumm В., Koletzko S., Oderda G. Helicobacter pylori infection in children: a consensus statement. European Paediatric Task Force on Helicobacter pylori. - J. Pediatr. Gastroenterol Nutr.- 2000.-V.30.-N 2.-P.207-213

5.Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1998. - № 1. - С.

105-107.

6.McNulty С.А.М., Dent J.С. Susceptibility of Campylobacter pylori to twenty-one antimicrobal agents.// Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 1988, v.7, p.566-569.

7.McNulty C.A.M. Bacteriological and pharmacological basis for the treatment of Campylobacter pylori infection.- In: Rathbone B.J., Heatley R.V.eds. Campylobacter pylori and gastroduodenal disease.- Blackwell, Oxford, 1989,p.209-216.

8.Tejada M., Malizia Т., Marchetti F. et al. The Third International Conference of the Macrolides, Azalides and Streptograminis.- Lisbon,1996, Abs.p.50.

9.Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Современные представления о пилорическом геликобактериозе.- Практикующий врач,1998, №2 (13), с.14-17.

10.Megraund F., Brugmann D., Darmillac V. The Third International Conference of the Macrolides, Azalides and Streptograminis.-Lisbon,1996, Abs.p.47.

11.Glupczynski Y., Burette A. Drug therapy of Helicobacter pylori infection: Problems and pitfalls.- Amer.J.Gastroent.,1990,v.85,p.1545-1550.

12.Guggenbichler J. Josamycin, ein Macrolid-Antibioticum mit bemerkenswerten Eigenschaften // Arzneimitterpraxis. - 1997. - Bd. 27, № 4/5. - S. 1061-1064.

13.Корниенко E.A., Дмитриенко M.A., Ломакина E.A. Аммиачный дыхательный тест в диагностике инфекции Helicobacter pylori // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 1. - С. 41-43.

14.Watanabe К., Tanaka A., Imase К. et al. Amoxicillin resistance in Helicobacter pylori: studies from Tokyo, Japan from 1985 to 2003 // Helicobacter - 2005. - Vol. 10, № 1.-P. 4-11.

15.Isakov V., Domareva I., Koudryavtseva L., Maev I., Ganskaya Z. Furazolidone-based triple "rescue therapy" vs. quadruple "rescue therapy" for the eradication of Helicobacter pylori resistant to metronidazole // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. -Vol. 16, № 7.-P. 1277-1282.

16.Kawabata H., Habu Y., Tomioka H. et al. Effect of different proton pump inhibitors, differences in CYP2C19 genotype and antibiotic resistance on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by a 1 -week regimen of proton pump inhibitor,

amoxicillin and clarithromycin//Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. - Vol. 17, № 2. - P. 259-264.

17.Miki I., Aoyama N., Sakai T. et al. Impact of clarithromycin resistance and CYP2C19 genetic polymorphism on treatment efficacy of Helicobacter pylori infection with lansoprazoleor rabeprazole-based triple therapy in Japan // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 15, № 1. - P. 27-33.

18.Щербаков П.Л., Вартапетова E.E., Филин В.А., Салмова B.C. Алгоритм современной диагностики и лечения хеликобактерной инфекции у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта // Педиатрия. - 2003. -№ 6. - С. 86-91.

19.Неер М., Kist М., Strobel S. et al. Secondary resistance among 554 isolates of Helicobacter pylori after failure of therapy // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2000. -Vol. 19, № 7.-P. 538-541.

20.Моисеев С.В. Джозамицин: отличительные особенности и перспективы применения // Клин, фармакол. и терапия. - 2005. - № 14 (4). - С. 1-4.

21.Grayson M.L., Eliopoulos G.M., Ferraro M.J., Moellering R.C. Jr. Effect of varying pH on the susceptibility of Campylobacter pylori to antimicrobial agents // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1989. - Vol. 8, № 10. - P. 888-

22.Lee S.P. A potential mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate: diffusion barrier to hydrochloric acid.- Scand. J.Gastroenterol.,1982,v.17,s.80,p.17-21.

23.Soutar R.L., Coghill S.B. Interaction of tripotassum dicitrato bismuthate with macrophages in the rat and in vitro.-Gastroenterology, 1986, v.91,p.84-93.

24.Coghill S.B. Experimental studies using colloidal bismuth subcitrate; possible models of action.- ln:Proceedings of an international symposium organised under the auspices of the university of Cairo. Pathogenesis and treatment of peptic ulcer disease.- Excerpta Medica, Cairo, 1985,p.7-12.

25.Tasman-Jones C., Maher C., Thomsen L. et al. Mucosal defences and gastroduodenal disease.- Digestion,1987,v.37,s.2,p.1-7.

26.Roberts N.B., Taylor W.H. The effect of tripotassum dicitrato bismuthate (De-nol) upon the individual human pepsins.- Scand.J.Gastroenterol.,1982,v.17,s.78,p.114.

27.Stiel D., Peters T.J. Tripotassum dicitrato bismuthate (De-nol) binds conjugated bile acids in vitro - a possible mechanism in gastric ulcer healing.- Proc.Aust.Soc.Med. Res.,1983,v.16,p.18.

28.Hall D.W.R., van der Hoven W.E. Gastric mucosa protective effects of colloidal bismuth subcitrate (De-nol).- Inter.J.Tissue Reaction,1987,v.9,p.427-432.

29.Konturek S.J., Bilski J., Kwiecien N. et al. De-nol stimulates gastric and duodenal alcaline secretion through prostaglsndin dependent mechanism.-Gut,1987,v.28,p. 1557-1563.

30.Van Caekenberghe D.L., Breyssens J. In vitro synergistic activity between bismuth subcitrate and various antimicrobial agents against Campylobacter pyloridis.- Anti-microb.Agents Chemother., 1987,v.31 ,p. 1429-1430.

31.Gorbach S.L. Bismuth therapy in gastrointestinal diseases.- Gastroenterology, 1990, v.99,p.863-875.

32.Williamson R., Pipkin G.A. Does bismuth prevent antimicrobial resistance of Helicobacter pylori? // Helicobacter Pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure 1998 /

Ed. by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. - Dordrecht; Boston; London: Kluwer Acad. Publ., 1998.-P. 416-425.

33.Marshall B.J., Armstrong J.A., Francis G.J. et al. Antibacterial action of bismuth in relation to Campylobacter pyloridis colonisation and gstritis.- Digestion, 1987,v.37, s.2, p. 16-30.

34.Graham D.Y., Lew G.M., Evans D.G. et al. Effect of triple therapy (antibiotics plus bismuth) on duodenal ulcer healing: a randomized controlled trial.-Ann.Intern. Med.,1991,v.115,p.266-269.

35.Lee S.P. Studies on the absorbtion and excretion of tripotassum dicitrato-bismuthate in man.- Res.Com.Chem.Pathol.Pharmacol.,1981 ,v.34,p.359-364.

36.Dekker W., Dal Monte P.R., Bianchi Porro G. et al. An international multi-clinic study comparing the therapeutic efficacy of colloidal bismuth subcitrate coated tablets with chewing tablets in the treatment of duodenal ulceration.- Scand.J.Gastroentero l.,1986,v.21 ,s.122,p.46-50.

37.Щербаков П.Л., Вартапетова E.E., Нижевич A.A., Салмова B.C. и др. Эффективность и безопасность применения висмута трикалия дицитрата (Де-Нол) у детей - Клиническая фармакология и терапия. - 2005,т. 14, № 1,с. 41-44.

38.Bader J.P. The safety profile of De-nol.- Digestion,1987,v.37,s.2,p.53-59.

39.Wilde M.I., McTavish D. Omeprazole. An update of its pharmacology and therapeutic use in acid-related disorders// Drugs. - 1994. - Vol. 48, № 1. - P. 91-132.

40.Freston J.W., Rose P.A., Heller C.A. et al. Safety profile of Lansoprazole: the US clinical trial experience// Drug Saf. - 1999. - Vol. 20, № 2. - P. 195-205.

41.Gerson L., Hatton В., Ryono R. et al. Clinical and fiscal impact of lansoprazole intolerance in veterans with gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14, № 4. - P. 397-406.

42.Gisbert J.P., Pajares J.M. Review article: Helicobacter pylori "rescue" regiment when proton pump inhibitorbased triple therapies fail // Aliment. Pharmacol. Ther -2002.-Vol. 16, № 6. - P. 1047-1057.

43.Grayson M.L., Eliopoulos G.M., Ferraro M.J., Moellering R.C. Jr. Effect of varying pH on the susceptibility of Campylobacter pylori to antimicrobial agents // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1989. - Vol. 8, № 10. - P. 888-

44.Eisele R., Brunner G., Simon В., Solcia E., Arnold E. Gastric mucosa during treatment with lantoprazole: Helicobacter pylori is a risk factor for argyrophil cell hyperplasia//Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112, № 3. - P. 707-717.

45.Dibildox M., Almaguer L., Di Silvio M. et al. [Safety and tolerance of pantoprazole in peptic disease] // Invest. Med. Int. - 1997. - Vol. 24. - P. 40-50. [исп.]

46.Hahn E., Bossekert H., Dammann G. et al. Tolerability and safety profile of pantoprazole, based on 71906 patients//Am. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 91. - P. 1910.

47.Хомерики H.M., Хомерики С.Г. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции // Consilium medicum. - 2005. - Приложение. Гастроэнтерология. - Вып. 2. - С. 22-25.

48.Johnson D.A., Benjamin S.B., Vakil N.B. et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive esophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety//Am. J. Gastroenterol.-2001.-Vol. 96, № 3. - P. 27-34.

49.Lind T., Rydberg L., Kyleback A. et al. Esomeprazole provides improved acid control vs. omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14, № 7. - P. 861-

50.Tulassay Z., Kryszewski A., Ditc P. 7-day treatment with esomeprazole-based triple therapy eradicates H. pylori (Hp) and heals patients with DU disease // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118. - P. A502.

51.Hassan-Alin M., Andersson Т., Bredberg E. Rohss K. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects//Eur. J. Clin. Pharmacol. -2000. - Vol. 56, № 9-10.-P. 665-670.

52.Kahrilas P.J., Falk G.W., Johnson D.A. et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. The Esomeprazole Study Investigators// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14, № 10. - P. 1249-1258.

53.Vakil N.B., Shaker R., Johnson D.A. et al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintenance therapy in GERD patients with healed erosive oesophagitis: a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety//Aliment. Pharmacol. Ther.-2001.-Vol. 15, № 7. - P. 927-935.

54.Хавкин А.И., Рачкова H.C., Жихарева H.C., Ханакаева З.К. Перспективы применения ингибиторов протонной помпы в педиатрии // Medicus Amicus. -2004.- № 1.- С. 7-10.

55.Самсонов А.А. Ингибиторы протонной помпы - препараты выбора в лечении кислотозависимых заболеваний // Фарматека. - 2007. - № 6. - С. 10-15.

56.Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2002. - № 2. - репринт С. 3 -7.

57.Лапина Т.Л. Рекомендации по лечению инфекции Helicobacter pylori // Medicus Amicus. - 2005. - № 6. - С.

12-15.

58.Williams M.P., Sercombe J., Hamilton M.I., Pounder R.E. A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in young healthy male subjects//Aliment. Pharmacol. Ther. - 1998. - Vol. 12, № 11. - P. 1079-1089.

59.DeGiacomo, Fiocca R., Villani L., et al. Omeprazole treatment of severe peptic disease associated with antral G

cell hyperfunction and hyperpepcinogenemia 1 in an infant. - J.Pediatr., 1990,117,989-993.

60.Frits Nelis G., Westerveld BD. Tratment of resistant reflux oesophagitis in children with omeprazole. - Eur.J.Gastroent.Hepatol, 1990,2,215-217.

61.Andersson Т., Hassall E, Lundborg P.,et al. Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in children. - Am.J.Gastroent.,2000,95,3101-3106.

62.Jacqz-Aigrain E., Bellaiche M., Faure C.,et al. Pharmacokinetics of intravenous omeprazole in children. - Eur.J.Clin.Pharmac.,1994,47,181-185.

63.Faure C., Michaud L., Khan Stghaghi E., et al. Intravenous omeprazole in children: pharmacokinetics and effect of 24-hour intragastric pH. - J.Pediatr.Gasroenterol. Nutr.,2001,33(2),144-148.

64.Kato S., Shibuyu H., Hayashi Y. et al. Effectiveness and pharmacokinetics of omeprasole in children. - J.Pediatr.Gastroent.Nutr., 1996,128,415-421.

65.Gunasekaran TS, Hassal E. Efficacy and safety of omeprazole for severe gastroesophageal reflux in children. J.Pediatr.Gastroent.Nutr., 1993,123, 148-154.

66.Pashankar DS, Israel DM, Jevon GP, et al. Effect of long-term omeprazole treatment on antral G and D cells in children. - J.Pediatr.Gastroent.Nutr., 2001,33(5),537-542.

67.Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Лечение язвенной болезни: новый век - новые достижения - новые вопросы // Клин. фармакол. и терапия. - 2001. - Т. 10, № 5. - С. 15-17.

68.Лунделл Л., Швеция. Все ли ингибиторы протонной помпы одинаковы? // Клин. экспер. гастроэнтерол. - 2004. - № 5. - С. 7-8.

69.Melchers К., Haas R., Weitzenegger Т. Analysis of two single subunit mP type ATPase loci in Helicobacter pylori: Knockout mutation of ATPase - 439 abolishes urease activity // Digestive Disease Week (San Francisco, 1996). - San Francisco, 1996.-P. 215-217.

70.Лапина Т.Л. Ингибиторы протонного насоса в схемах антигеликобактерной терапии //Рос. журн. гастрол. гепатол. колопроктол. - 1997. - Т. 7, № 5. - С. 97-99.

71.Hunt R.H. The role of acid suppression in the treatment of H. pylori infection // Helicobacter Pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure / Ed. by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. - Dordrecht, Boston, London: Kluwer Acad. Publ., 1995. - P. 584-593.

72.Ценева Г.Я., Рухляда H.B., Назаров B.E., Попов Е.А., Жербун А.Б. Патогенез, диагностика и лечение инфекции, обусловленной Helicobacter pylori. Санкт-Петербург, 2003. - С. 96.

73.Grayson M.L., Eliopoulos G.M., Ferraro M.J., Moellering R.C. Jr. Effect of varying pH on the susceptibility of Campylobacter pylori to antimicrobial agents // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1989. - Vol. 8, № 10. - P. 888-

74.Guggenbichler J. Josamycin, ein Macrolid-Antibioticum mit bemerkenswerten Eigenschaften // Arzneimitterpraxis. - 1997. - Bd. 27, № 4/5. - S. 1061-1064.

75.Buzas G.M., Jozan J. [Eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a metaanalysis based on congress abstracts, 1997-2002] // Orv. Hetil. - 2004.- Vol. 145, № 40,- P. 2035-2041. [венг.]

76.Vergara M., Vallve M., Gisbert J.P., Calvet X. Meta-analysis: comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.-2003.-Vol. 18, № 6.- P. 647-654.

77.Gold B.D., Colletti R.B., Abbott M., et al. Helicobacter pylori infection in children: Recommendations for diagnosis and treatment. - J.Pediatric Gasroenterol.Nutr., 2000,v.31, N5, p.490-497.

78.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection The Maastricht 2-2000 Consensus, Report, September (2000).

79.Perri F., Qasim A., Marras L., O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. - 2003. - Vol. 8, Suppl. 1. - P. 53-60.

80.Choi I.J., Jung H.C., Choi K.W. et al. Efficacy of low-dose clarithromycin triple therapy and trinidazolecontaining triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16, № 1.-P. 145-151.

81.Koivisto T.T., Rautelin H.I., Voutilainen M.E. et al. First-line eradication therapy for Helicobacter pylori in primary health care based on antibiotic resistance: results of three eradication regimens//Aliment. Pharmacol. Ther- 2005.-Vol. 21, № 6.-P. 773-782.

82.Calvet X., Garcia N., Lopez Т., et al. A meta-analysis of short versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either methronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection. - Aliment. Pharmacol. Ther., 2000,v.14, p.603-609.

83.Zullo A., Vaira D., Vakil N., et al. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment. - Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, v.17, p.719-726.

84.Jafri N.S., Hornung C.A., Howden C.W. Meta-analysis sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment. - Ann. Intern. Med., 2008, v. 19

85.McLoughlin R., Racz I., O'Morain C. Therapy of Helicobacter pylori. - Helicobacter, 2003, v.9,s.1,p.42-48.

86.Megraud F. Helicobacter pylori and macrolides. ln:Schonfeld W., Kirst H.A. macrolide antibiotics. - Berlin, Berkhauser Verlag, 2002, p.243-260.

87.Mendz G.L., Megraud F. Is the molecular basis of metronidazole resistance in microaerophilic organisms understood? - Trends Microbiol.,2002, v.10, p.370.

88.Marais A., Bilardi C., Cantet F. et al. Characterization of the genes rdxA and frxA involved in metronidazole resistance in Helicobacter pylori. - Res. Microbiol., 2003,v.154, p. 137-144.

89.Pelerito A., Oleastro M., Labigne A. et al. Analysis of Helicobacter pylori's penicillin-binding proteins natural polymorphism, therapeutical targets of the family of β-lactam antibiotics. - Helicobacter, 2003, v.8, p.394.

90.Koletzko S., Antos D., Richy F. et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe: results of a prospective multicenter study from 1999-2002.- J.Ped.Gastroentrol.Nutr., 2004, v.39,s.1 ,p.s252.

91.Megraud F. H.pylori. antibiotic resistance: prevalence, impotance and advances in testing. - Gut, 2004, v.53,N 9, p.1374-84.

92.Fallone C.A. Epidemiology of the antibiotic resistance of Helicobacter pylori -Can.J.Gastroenterol., 2004,v.14,p.879-82.

93.Taneike I., Goshi S., Tamura Y. et al. Emergence of claritromycin-resistant Helicobacter pylori with a high prevalence in children compared with their parents. - Helicobacter, 2002, V.7, p.297-305.

94.Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. - Eur.J.Clin.Microbiol.Infect. Dis., 2000, v.11, p.820-823.

95.Heep M., Kist M., Strobel S., et al. Secondary resistance among 554 isolates of Helicobacter pylori after failure of therapy. - Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 2000, v. 19, p.538-541.

96.Marais A., Bilardi C., Cantet F. et al. Characterization of the genes rdxA and frxA involved in metronidazole resistance in Helicobacter pylori // Res. Microbiol. - 2003. -Vol. 154, № 2.-P. 137-144.

97.Mendz G.L., Megraud F. Is the molecular basis of metronidazole resistance in microaerofilic organisms understood? // Trends Microbiol. - 2002. - Vol. 10, № 8. -P. 370-375.

98.Megraud F. Helicobacter pylori antibiotic resistance: prevalence, importance and advances in testing // Gut. - 2004. - Vol. 53, № 9. - P. 1374-1384.

99.Meyer J.M., Silliman N.P., Wang W. et al. Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States: the surveillance of H. pylori antimicrobial resistance partnership (SHARP) study, 1993-1999//Ann. Intern. Med. - 2002. -Vol. 136, № 1.-P. 13-24.

100.Фадеенко Г.Д. Лечение инфекции Н. pylori: настоящее и будущее // Medicus Amicus. - 2004. - № 1. - С.

6-9.

101.Megraud F. Epidemiology of antimicrobial resistance implications for treatment failure // H. pylori resistance and management strategies. - World Congress of Gastroenterology. — Montreal, 2005. - P. 121-124.

102.Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. - 2003. - № 3. - С. 7.

103.Versalovic J., Kibler К., Smell S., Graham D.Y., Go M.F. Mutation in 23 S ribosomal RNA confer clarithromycin resistance in Helicobacter pylori//Gut. - 1995. - Vol. 37, № 1.-P. A67.

104.Qasim A., Sebastian S., Thornton O. et al. Rifabutinand furazolidone-based Helicobacter pylori eradication therapies after failure of standard firstand second-line eradication attempts in dyspepsia patients // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005.-Vol. 21, № 1.-P. 91-96.

105.Fakheri H., Merat S., Hosseini V., Malekzadeh R. Low-dose furazolidone in triple and quadruple regimens for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 19, № 1. - P. 89-93.

106.Иваников И.О. Проблема преодоления резистентности штаммов Helicobacter pylori // Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori (Нижний Новгород, 1999). - Н.-Новгород, 1999. - С. 34-36.

107.Неер М., Kist М., Strobel S. et al. Secondary resistance among 554 isolates of Helicobacter pylori after failure of therapy // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2000. -Vol. 19, № 7.-P. 538-541.

108.Meyer J.M., Silliman N.P., Wang W. et al. Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States: the surveillance of H. pylori antimicrobial resistance partnership (SHARP) study, 1993-1999//Ann. Intern. Med. - 2002. -Vol. 136, № 1.-P. 13-24.

109.Watanabe K, Tanaka A., Imase K. et al. Amoxicillin resistance in Helicobacter pylori: studies from Tokyo, Japan from 1985 to 2003 // Helicobacter - 2005. - Vol. 10, № 1.-P. 4-11.

110.Лапина Т.Л. Выбор антибиотика для эрадикации инфекции Helicobacter pylori: доказательная медицина // Consilium medicum. - 2005. - Приложение. Гастроэнтерология. - Вып. 2. - С. 19-22.

111.Kist М., Glocker Е., Wolf В. et al. ResiNet-A nationwide German sentinel study on development and risk factors of antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. -Helicobacter, 2003, v.8, p.465.

112.Корниенко E.A. Клиника, диагностика и лечение Helicobacter pylori-асоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей. - Автореф. дисс. докт., 1999, 32с.

113.Lerand F., Moum В., Ragnhildstveit Е. et al.Simplified 10-day bismuth triple therapy for cure of Helicobacter pylori infection: experience from clinical practice in a population with a high frequency of metronidazole resistance. - Am.J.Gastroenterol., 1998, v.93,p.212-216

114.Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. - М., Медпрактика-М, 2003, 412с.

115.Паролова Н.И. Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у детей// Автореф.дисс. канд., СПб, 2008, 22с.

116.Vaira D., Zullo A., Vakil N., Gatta L., Ricci C., Perna F. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol. 146, № 8. - P. 556-

563.

117.Bioxeda D., Bermejo F., Martin-De-Argila C. et al. Efficacy of quadruple therapy with pantoprazole, bismuth, tetracycline and metronidazole as rescue treatment for Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16, № 8. - P. 1457-1460.

118.Wong W.M., Gu Q., Lam S.K. et al. Randomized controlled study of rabeprazole, levofloxacin and rifabutin triple therapy vs. quadruple therapy as second-line treatment for Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17, № 4. - P. 553-560.

119.Isakov V., Domareva I., Koudryavtseva L., Maev I., Ganskaya Z. Furazolidone-based triple "rescue therapy" vs. quadruple "rescue therapy" for the eradication of Helicobacter pylori resistant to metronidazole // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. -Vol. 16, № 7.-P. 1277-1282.

120.Treiber G., Ammon S., Malfertheiner P., Klotz U. Impact of furazolidone-based quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori after previous treatment failures // Helicobacter. - 2002. - Vol. 7, № 4. - P. 225-

121.Laine L., Hunt R., El-Zimaity H. et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial // Am. J. Gastroenterol. - 2003.- Vol. 98, № 3.- P. 562-567.

122.Корниенко E.A., Паролова Н.И. Пути повышения эффективности эрадикационной терапии у детей - Материалы симпозиума "Объединение усилий в лечении язвенной болезни", Москва, РАГС, 2004, с.3-4.

123.Щербаков П.Л., Эрдес С.И., Щербакова М.Ю., Корниенко Е.А. и др. Применение нифуроксазида в эрадикационной терапии хеликобактер-ассоциированных заболеваний у детей. - Инф.болезни, 2008, T.6,№3, с.98-101.

124.Qasim A., Sebastian S., Thornton О. et al. Rifabutinand furazolidone-based Helicobacter pylori eradication therapies after failure of standard firstand second-line eradication attempts in dyspepsia patients // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005.-Vol. 21, № 1.-P. 91-96.

125.Cheng H.C., Chang W.L., Chen W.Y., Yang H.B., et al. Levofloxacin-containing triple therapy to eradicate the persistent H.pylori. after a failed conventional triple therapy - Helicobacter 2007, v. 12, p.359-363.

126.Gisbert J.P., Gisbert J.L., Marcos S., Moreno-Otero R., Pajares J.M. Third-line rescue therapy with levofloxacin is more effective than rifabutin rescue regimen after two Helicobater pylori treatment failure. - Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, v.24, p. 1469-1474.

127.Marko D., Calvet X., Ducons J. et al. Comparison of two management strategies for Helicobacter pylori treatment: clinical study and cost-effectiveness analysis // Helicobacter. - 2005.v. 10, № 1. P. 22-32.

128.Дроздова C.H., Корниенко E.A., Серебряная Н.Б. Пробиотики как способ повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori у детей. - Росс.мед. журн., 2005, т.13, №3, с.168-170.

129.Zhou С., Ma F.Z., Deng X.J., Yuan Н., Ma H.S. Lactobacilli inhibit interleukin-8 production induced by Helicobacter pylori lipopolysaccharide-activated Toll-like receptor 4. - World J. Gastroenterol., 2008, v. 28;14(32), p.5090-5095.

130.Корниенко E.A., Дроздова C.H., Серебряная Н.Б. Пробиотики как способ повышения эффективности эрадикационной терапии. - Материалы ассамблеи "Врач-провизор-пациент", Санкт-Петербург, 2004, с.45-47.

131.Щербаков П.Л., Корсунский А.А. Хеликобактериоз и гастродуоденальные заболевания у детей - М., Практика М., 2003.

132.Gut microflora. Digestive physiology and pathology/ Ed.:J.C.Rambaud, J.P.Buts,

G.Corthier, B.FIorie-John Libbey Eurotext, Paris, 2006, 248p.

133.Gotteland M., Poliak L., Cruchet S., Brunser O. Effect of regular ingestion of Saccharomyces boulardii plus inulin or Lactobacillus acidophilus in children colonised by Helicobacter pylori - Acta Paediatr., 2005, s.94, p.17471751.

134.Симаненков В.И., Суворов А.Н. Роль пробиотиков в проблеме эрадикации

H.pylori. - В кн: Дисбиоз кишечника под ред. Е.И.Ткаченко, А.Н.Суворова, СПб, 2007, с.108-114.

135.Kamiya S. Probiotics, prebiotics, synbiotics in Helicobacter pylori infection. - Клиническое питание, 2007, №1-2, c.A5.

136.Cindoruk M., Erkan G., Karakan Т., Dursun A., et al. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in the 14-day triple anti-Helicobacter pylori therapy: a prospective randomized placebo-controlled double blind stude. - Helicobacter, 2007, v.12, N4, p.309-316.

137.Duman D.G., Bor S., Ozutemiz 0., et al. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in prevention of antibiotic-associated Diarrhoea due to Helicobacter pylori eradication. - Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2005, v.17, p.1357-1361.

138.Lionetti E., Miniello V.L., Castellaneta S.P., Magista A.M., et al. Lactobacillus reuteri therapy to reduce sideeffects during anti-Helicobacter pylori treatment in children: a randomized placebo controlled trial. - Aliment.Pharmacol.Ther., 2006, v.24, p.1461-1468.

139.Sheu B.S., Cheng H.C., Kao A.W., Wang S.T., et al. Pretreatment with Lactobacillusand Bifidobacteriumcontaining yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy. -Am. J. Clin. Nutr., 2006, v.83, p.864-869.

140.Nista E.C., Candelli M., Cremonini F., Cazzato I.A., Zocco M.A. Bacillus clausii therapy to reduce side effects