LEChENIE_INFEKTsII_HELICOBACTER_PYLORI_U_DETEJ_Ko

ед. рабепразол активен в наибольшей степени. При рН 3,0 ед. ингибирование обеспечивается всеми лекарствами, при этом наименее эффективен пантопразол.

В педиатрической практике наиболее изучен омепразол. Исследования, проведенные у детей в возрасте от 3 мес. до 18 лет, показали, что фармакокинетика омепразола у детей, как при оральном, так и при внутривенном введении, не отличается от таковой у взрослых [59-62]. Оптимальной дозой омепразола у детей, способной поддерживать рН выше 4 на протяжении 90% времени суток при пероральном назначении, является доза 1 мг/кг/сут [63-65]. Наблюдение за детьми, получавшими омепразол по поводу ГЭРБ на протяжении 7 лет, не выявило никаких побочных реакций, лишь незначительную гиперплазию G-клеток желудка с умеренной гипергастринемией [66]. Уровень гастрина в крови повышался обычно через несколько недель лечения, а гиперплазия G-клеток появлялась лишь через несколько лет [66]. Поэтому короткие курсы омепразола с полным основанием можно считать безопасными для детей старше 6 мес. Надо учитывать, что эквивалентными дозами ИПП являются: омепразол - 20 мг, лансопразол - 30 мг, пантопразол - 40 мг, рабепразол - 20 мг, эзомепразол - 40 мг.

Для оценки реальной эффективности различных ИПП мы провели исследование внутрижелудочного рН на фоне приема ИПП у 55 детей в возрасте от 12 до 17 лет. При оценке эффективности антисекреторного препарата принимались во внимание средние значения рН на пятый день проводимой эрадикационной терапии, рассчитанные за сутки, а также суммарный процент времени, в течение которого рН был выше 4,0. Результаты представлены в таблице:

Таблица. Сравнительная эффективность оригинальных ИПП у детей

Таким образом, все препараты ИПП в целом были эффективно и повышали среднесуточный рН в желудке выше 4,0, но наиболее сильное антисекреторное воздействие имел эзомепразол (Нексиум) в дозе 40 мг 2 раза в сутки. Побочных реакций на прием ИПП не отмечено ни у одного из детей.

В начале 90-х годов рядом авторов было показано, что монотерапия омепразолом приводит к перераспределению H.pylori. в слизистой оболочке желудка [67]: их число в антральном отделе снижается, причем часто значительно, а в теле желудка возрастает. Механизм такого регулирующего влияния ингибиторов протонного насоса связан с мощным угнетением желудочной секреции. Синтез АТФ HP осуществляется благодаря наличию электрохимического градиента ионов водорода. Уреаза HP, разлагая мочевину с выделением ионов аммония, приводит к защелачиванию микроокружения бактерии,

предохраняющего ее от действия соляной кислоты желудочного сока. В этих условиях синтез АТФ продолжается. Но применение ингибиторов протонного насоса приводит к повышению рН, а эффект уреазы - к суммарному повышению рН до уровня, который несовместим с жизнедеятельностью микроорганизма. HP способен синтезировать АТФ с помощью протон-движущей силы при рН от 4,0 до 8,0 в отсутствии мочевины. При значениях рН ниже 3,5 и выше 8,4 микроорганизм теряет способность генерировать энергию и поддерживать рН-градиент [68]. Таким образом, HP является устойчивым к кислым значениям рН (благодаря уникальной уреазной активности), но неустойчивым к щелочной реакции среды. Бактерия адаптирована к рН 4,0-8,0 ед. [69]. При использовании ИПП бактериям приходится переселяться в отделы желудка с более низкими значениями рН, т. е. из антрального отдела в тело желудка [70].

ИПП не только угнетают HP в антральном отделе, но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма в отношении бактерии. Антитела к HP, секретируемые на поверхности слизистой оболочки желудка, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону при использовании блокаторов Н+К+-АТФазы заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию [70]. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от рН и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. Ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом с антибактериальными препаратами. Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой в щелочную сторону. Кроме того, уменьшение объема секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке [71].

Все производные бензоимидазола: омепразол, пантопразол, лансопразол и др., приводят к одинаковому перераспределению H.pylori. в слизистой оболочке желудка и обладают сходным бактериостатическим эффектом, а также влияют на биодоступность антибиотиков, особенно кларитромицина и тетрациклина.

Сочетание ИПП и кларитромицина увеличивает время полужизни обоих компонентов, а также концентрацию макролида в слизистой оболочке антрального отдела и желудочной слизи. Основной целью применения ИПП является активизация процессов перехода кокковых форм HP из фазы покоя в фазу активной жизнедеятельности и клеточного деления, которая происходит при устойчивом повышении интрагастрального рН от 5,0 до 7,0 ед. на срок не менее 18 часов в сутки [72]. Длительное повышение рН среды выше 5,0 ед. достаточно для синергического действия ИПП и двух антибиотиков в уничтожении HP. Таким образом, ИПП обладают косвенным антихеликобактерным действием [68].

Как было указано выше, при назначении лечения для достижения высоких показателей эрадикации HP необходимо обеспечить высокую активность применяемых антибиотиков в условиях кислой среды. Действие метронидазола практически не зависит от значений рН, тетрациклин проявляет активность даже при низких значениях рН, тогда как амоксициллин максимально активен при нейтральных значениях рН, а при рН от 3 до 6 он проникает в ткани несколько хуже. Поскольку макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин) являются слабыми основаниями, их активность возрастает при рН 5,5-8,5 за счет меньшей ионизации. Повышение интрагастральной рН с 3,5 до 5,5 усиливает активность ампициллина и макролидов более чем в 10 раз [73]. Из всех макролидов джозамицин обладает наиболее высокой устойчивостью к кислой среде желудка [74].

Построение схем эрадикационной терапии и их эффективность

Внастоящее время оптимальными считают схемы, базисным препаратом в которых выступает ИПП. Являясь самыми сильными ингибиторами желудочной секреции, ИПП создают оптимальные условия для реализации эффекта антибактериальных компонентов схемы. В многочисленных исследованиях показано, что при использовании ИПП в «классической» тройной схеме эрадикации эффективность различных ИПП одинакова [75]. К аналогичному выводу о равной эффективности омепразола, лансопразола, рабепразола и эзомепразола пришли авторы мета-анализа, включавшего 40 исследований различных ИПП в эрадикационных схемах [76]. Наше исследование 55 детей, получавших омепразол (Лосек), рабепразол (Париет) и эзомепразол (Нексиум) в составе 10-дневных схем эрадикационной терапии, сходных по другим компонентам (амоксициллин + Де-нол) показало, что, независимо от выбранного ИПП, схема имеет высокую эффективность, приближающуюся к 80%. Таким образом, любой из ИПП, назначенный в оптимальной дозе, примерно в равной мере эффективен в схемах эрадикации HP.

Всоответствии с рекомендациями ESPGHAN и NASPGHAN (2000 г.), оптимальными схемами для эрадикационной терапии у детей являются следующие [77]:

1линия:

1.ИПН+амоксициллин+кларитромицин

2.ИПН+амоксициллин+метронидазол

3.ИПН+кларитромицин+метронидазол

2линия:

1.КСВ+ИПН+амоксициллин+метронидазол (тетрациклин после 12 лет)

В соответствии с рекомендациями ESPGHAN и NASPGHAN [77], оптимальными дозами препаратов, входящих в стандартные схемы, являются следующие:

В соответствии с этими рекомендациями и Консенсусом Маастрихт-2, в качестве схем эрадикации 7-дневных первой линии рекомендована схема, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин (ИКА), и в меньшей степени -схема, в которой вместо амоксициллина применяется метронидазол (ИКМ) [78]. Поскольку компоненты первой схемы были наиболее удачно сбалансированы по эффективности и минимальны по побочным действиям, она получила название «стандартной тройной терапии». Уровень эрадикации при использовании этой комбинации препаратов составил 78-91% [79]. По результатам G.M. Buzas, J. Jozan (2004), [75] эффективность схемы, включающей кларитромицин и амоксициллин, составила 79,6%, кларитромицин и нитроимидазол - 84,1%, амоксициллин с нитроимидазолом - 72,5%. В аналогичном исследовании, проведенном в Южной Корее и включавшем 352 пациента с дуоденальной язвой и неязвенной диспепсией, сравнивали комбинацию омепразола (20 мг 2 раза в сутки),

кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 раза в сутки) или тинидазола (500 мг 2 раза в сутки), эффективность оказалась одинаковой (65,7% и 64,8%) [80]. К важному выводу о целесообразности включения в режим эрадикации кларитромицина пришли исследователи, которые сравнивали комбинацию лансопразола (30 г 2 раза в сутки), амоксициллина (1,0 г 2 раза в сутки) и метронидазола (400 мг 3 раза в сутки) с режимом, включавшим лансопразол и амоксициллин в той же дозе, но с заменой метронидазола на кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки). Эффективность последнего варианта оказалась достоверно более высокой (91% и 78%) [81].

Если в качестве компонента схемы вместо кларитромицина использовали азитромицин с аналогичным ИПП, уровень эрадикации составил 75% и 80% соответственно [81]. Не было обнаружено различий в частоте эрадикации в зависимости от токсигенности штаммов HP .

Продолжительность терапии остается предметом дискуссий, однако Консенсус Маастрихт-3 признал, что 14-дневные схемы более эффективны, чем 7-дневные, однако после проведения местных исследований в разных регионах может быть выбрана наиболее оптимальная для региона продолжительность лечения. Мета-анализ продемонстрировал, что 14-дневные схемы превосходят по эффективности 7-дневные [82]. Альтернативой может быть 10-дневная терапия.

В2003 г. Zullo А. и Vaira D. [83] предложили оригинальную схему 10-дневной последовательной терапии, включавшей в первые 5 дней ИПП и амоксициллин, а в последующие 5 дней - ИПП, кларитромицин и тинидазол. Проспективное исследование эффективности последовательной схемы у 1049 больных показало ее преимущество (92%) перед обычной тройной терапией (74%). Мета-анализ 10 клинических исследований, включавших 2747 пациентов, опубликованный в 2008г, подтвердил более высокую эффективность последовательной схемы (93,4%) по сравнению со стандартной (76,9%)

[84].

Вкачестве схемы второй линии Консенсусом Маастрихт-2 была предложена приведенная выше схема квадротерапии, включающая ИПП, препарат висмута (Де-нол) метронидазол и тетрациклин (с 12 лет). У детей до 12 лет вместо тетрациклина может быть назначен амоксициллин. При неэффективности терапии второй линии рекомендуется индивидуальный подбор лекарственных препаратов с учетом антибиотикорезистентности высеваемого штамма HP.

Проблема антибиотикорезистентности HP

В последние годы отмечено снижение эффективности 7-дневных тройных схем эрадикационной терапии [84, 85]. Это обусловлено растущей резистентностью HP к антибиотикам. И, хотя Консенсус Маастрихт-3 сделал попытку выработать глобальный подход к лечению инфекции Н.pylori., рекомендовать единую стандартную схему, приемлемую для всех регионов, практически невозможно из-за значительной вариабельности локальной антибиотикорезистентности HP. Более того, резистентность меняется в связи с использованием новых препаратов.

Развитие резистентности H.pylori. к антибиотикам связано с точечными мутациями различных генов:

Так, резистентность к кларитромицину связана с изменением конфигурации рибосом вследствие точечной мутации в домене V 23S rРНК [86]. Причина резистентности к метронидазолу до сих пор окончательно не установлена. Очевидно, наиболее значима альтерация rdxA-гена, но может быть вовлечение frxA-гена [87,88]. Низкая чувствительность к амоксициллину возможна вследствие мутаций pbp1-гена, определяющего способность белков H.pylori связывать пенициллины [89]. К счастью, последняя наблюдается редко, поэтому микроб обычно сохраняет чувствительность к амоксициллину. Плазмидная передача устойчивости β-лактамазы не свойственна H.pylori.

Основными методами исследования антибиотикорезистентности HP являются бактериологические (Е-тест, диффузия и дилюция агара) и ПЦР, последний более чувствителен и точен, но разработан только применительно к кларитромицину и фторхинолонам.

Ниже приведены суммарные данные о первичной резистентности HP к различным антибиотикам у взрослых, полученные в разных странах бактериологическим методом

[147]:

Таблица

В 1999-2002 г в Европе было проведено проспективное мультицентровое исследование, включавшее 16 педиатрических центров в 14 странах [90]. Всего было обследовано 1233 пациента, 41% которых были родом из Африки и Ближнего Востока. Исследовалась как первичная (до лечения), так и вторичная (при неудачном лечении) резистентность.

Первичная резистентность к кларитромицину была выявлена у 20% детей, вторичная - у 42%. Первичная резистентность к кларитромицину была достоверно выше у детей до 6 лет, чем у подростков старше 12 лет и преобладала у жителей Южной Европы по

сравнению с Северной. Эти различия легко объяснимы более частым назначением макролидов для лечения внежелудочных (в основном, респираторных) заболеваний у детей раннего возраста и существованием определенных ограничений в назначении препаратов этой группы в северо-европейских странах. В Восточной Европе отдельные исследования также показали высокую резистентность к кларитромицину у детей. Так, в Болгарии она составила 12,4%, а в Польше - 23,5% [91 ].

Рядом исследований была показана тенденция к росту резистентности к кларитромицину: так, в США и Канаде до 2000 г. она составляла 4%, а в 2004г-11-12% [92].

Основной причиной роста резистентности Н.pylori к кларитромицину является не столько предшествующая неэффективная эрадикационная терапия, сколько широкое использование макролидов при лечении других заболеваний. Поскольку дети чаще получают препараты этой группы, то и распространенность устойчивых штаммов Н.pylori среди них существенно выше, чем у взрослых. Так, исследование, проведенное в японских семьях, показало, что хотя члены одной семьи обычно заражены идентичными штаммами H.pylori, резистентность к кларитромицину выше у детей [93]. В целом, резистентность H.pylori. к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе [94].

Все препараты группы макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in vitro, но не все макролиды в равной мере могут формировать таковую у H.pylori. in vivo, поскольку это зависит также от способности препарата накапливаться в слизистом слое. Поскольку кларитромицин быстро достигает ингибирующей концентрации на поверхности слизистой оболочки желудка, после курса лечения 2/3 не уничтоженных штаммов H.pylori становятся резистентными к нему. Этого нельзя сказать, например, об азитромицине - он имеет низкую эффективность эрадикации (62%), но вторичная резистентность HP к нему развивается только в 23% случаев [95].

Активное применение метронидазола, как для лечения паразитозов, так и урогенитальных инфекций, привело к росту числа устойчивых штаммов HP. Механизм развития резистентности к метронидазолу изучен не полностью [96, 97]. В развитых странах первичная резистентность HP к нитроимидазолам составляет 30-35% [98, 99], в развивающихся странах - 50-90%, где его применяют при амебиазе, лямблиозе, трихомониазе [100]. Так, в странах Африки, Латинской Америки, Юго-Восточной Азии от 50 до 100% штаммов HP являются первично-резистентными к нитроимидазолу [101]. В странах Восточной Европы с невысоким уровнем жизни (в том числе и в странах СНГ) первично-резистентные к нитроимидазолу штаммы HP составляют 20-40%; в России в 1998 году резистентность к метронидазолу составила почти 30%, в Москве -36% [102]. В странах Западной Европы, по данным Европейского многоцентрового исследования, средний уровень первичной резистентности HP к метронидазолу составляет 25,6% [103].

Вторичная резистентность HP к нитроимидазолам в развитых странах в 1996г составила 50% [101], а в развивающихся - 80-100%. Бесконтрольное использование метронидазола при лечении пациентов с язвенной болезнью привело к повышению вторичной резистентности в Гонконге с 22% в 1991 г. до 73,2% в 1995 г. [17]. В России вторичная резистентность к метронидазолу у больных, которым проводили антихеликобактерную терапию по поводу язвенной болезни, составила 100%.

Необходимо подчеркнуть несоответствие результатов разных методов оценки резистентности H.pylori. к метронидазолу. Если в определении резистентности к кларитромицину достоверность диагностики мутации 23S РНК с помощью ПЦР или

флюоресцентной гибридизации in situ не вызывает сомнений, то методы обнаружения резистентности к метронидазолу, основанные на бактериологической диагностике (метод дисков, Е-тест), до сих пор не стандартизованы. Возможно, этим объясняется нередкое несовпадение результатов, полученных in vitro и эффективности терапии in vivo. Тем не менее, даже с учетом возможных погрешностей в определении резистентности H.pylori к метронидазолу, можно сделать вывод о высоком, среднем или низком в целом ее уровне в популяции. Российские данные указывают на довольно высокую резистентность H.pylori. к метронидазолу.

Одним из возможных способов построения схемы при высокой резистентности HP к метронидазолу является замена его на нитрофураны. В ряде работ была продемонстрирована эффективность фуразолидона [104]. Доза препарата должна составлять 200 мг 2 раза в сутки, так как более низкие дозы характеризуются значительно более низкой эффективностью [105]. Резистентность HP к фуразолидону развивается медленно и составляет 1,0-1,8% [106]. В России предпочтение отдается другому нитрофурановому препарату - нифурателю (Макмирор), который, по нашим данным, продемонстрировал высокую эффективность (82%) в эрадикационной схеме у детей в сочетании с омепразолом и амоксициллином. В 2007 г. было проведено мультицентровое исследование в нескольких городах России, которое показало возможность использования в схемах эрадикации местного антисептика нитрофуранового рядя -нифуроксазида (Энтрофурил), общая эффективность тройной терапии с включением этого препарата в сочетании с ИПП и антибиотиком составила 78%.

Как в развитых, так и в развивающихся странах отмечена довольно низкая резистентность (не более 5%) штаммов HP к препаратам группы тетрациклина [107], поэтому препарат, по-прежнему, включается в схему второй линии терапии, но он разрешен к применению только с 12 лет, поскольку может оказывать негативное влияние на рост и формирование зубов.

В1997 г. впервые сообщалось о появлении резистентных к амоксициллину штаммов HP, составивших 1,4-7с/о в развитых странах [108]. Если за период с 1985 по 1996 год в Японии не было выявлено ни одного резистентного штамма, то в 1997 г. их доля составила 1,1%, а в 2003 г. - 1,5% [109]. Российская группа по изучению HP в 1998г сообщила о выделении 11% резистентных к амоксициллину штаммов HP [102].

В2005 году F. Megraud [98] представил данные о резистентности HP к антибактериальным препаратам, определившие последующий выбор тех или иных схем эрадикации. Так, показатели резистентности штаммов микроорганизма к метронидазолу находятся в пределах 19-42% в странах Европы и 33-37% - в США, 9-12% - в Японии, 53% - в Бразилии и 77% - в Мексике. В отношении кларитромицина, эти показатели составляют в США и Японии около 13%. В европейских странах они колеблются в широких пределах: сравнительно низкие в странах Северной (4,4%) и Центральной (8,7%) Европы и, напротив, очень высокие (24%) - в странах Южной Европы. В нашей стране к 2003г количество штаммов HP, резистентных к метронидазолу, достигло 55,5%. Опасной можно назвать тенденцию к росту доли полирезистентных штаммов - 11,1% [98,109].

Таблица . Динамика антибиотикорезистентности штаммов HP в России с 1996 по

2001 гг.

Резистентность к химиопрепаратам

Годы

1996 1997 1998 1999 2000 2001

Интересно отметить, что частота антибиотикорезистентных штаммов H.pylori выше у больных хроническим гастритом (16,7% к кларитромицину, 56,4% к метронидазолу), чем язвенной болезнью (5,6% к кларитромицину, 19,8% к метронидазолу) [111]. Возможно, это связано с более высоким уровнем потребления антибиотиков у больных хроническим гастритом в целом, но не исключено также и влияние особенностей токсигенности штаммов H.pylori. Так, при язвенной болезни почти все штаммы CagA-позитивны, в то время как при хроническом гастрите - только две трети [112]. Как известно, токсигенные штаммы характеризуются более плотной адгезией к желудочному эпителию, что, возможно, улучшает условия воздействия на них антибиотиков, повышает эффективность терапии и снижает необходимость назначения повторных курсов лечения. Нами также было показано ранее, что более низкий процент эрадикации может объясняться иммунологической недостаточностью у пациентов с нодулярным гастритом и у детей в возрасте до 7 лет [112].

Антибиотикорезистентность H.pylori. является главной причиной неэффективности терапии. Так, суммируя результаты 20 европейских исследований, в которых проведена оценка результатов стандартной тройной терапии 1 линии, включавшей ИПП, амоксициллин и кларитромицин у 2751 пациента, можно заключить, что в случае чувствительности штаммов эрадикация достигается в среднем у 87,8%, а при устойчивости к кларитромицину - только у 18,3% пациентов [98]. Это 70% снижение эффективности лечения подчеркивает клиническое значение резистентности H.pylori. к кларитромицину. Еще более интересны результаты тройной терапии, включавшей ИПП, метронидазол и кларитромицин. В случае чувствительности H.pylori. к обоим антибиотикам эрадикация достигалась у 97%, при резистентности к кларитромицину - у 50%, к метронидазолу - у 72,6%, к обоим антибиотикам - ни у одного пациента. То есть, устойчивость к кларитромицину приводит в любом сочетании к существенному снижению эффективности терапии. В то же время, устойчивость к метронидазолу в меньшей степени отражается на результатах лечения, особенно при удлинении курса лечения до 10-14 дней [113]. На основании этих данных сочетание кларитромицина и метронидазола было признано более эффективным, чем амоксициллина и кларитромицина на 1 линии терапии, а продолжительность лечения было рекомендовано удлинить до 14 дней. Это легло в основу рекомендаций Маастрихт-3, однако такое сочетание применимо лишь в популяциях с высокой чувствительностью к обоим антибиотикам [114].

Мы исследовали биоптаты антрального отдела желудка 153 детей с НРассоциированными гастродуоденальными заболеваниями с помощью ПЦР. Для выделения ДНК HP из исследуемого материала использовались наборы «ДНК-технология», «Проба ГС» (ЗАО НПФ, Россия). Исследование проводилось в Лаборатории молекулярной генетики ГБ № 31 (зав. лабораторией -канд. мед. наук А.А. Лыщев) и в Научноисследовательской лаборатории «Диагностика» Института экспериментальной медицины РАМН (зав. лабораторией - докт. мед. наук А.Н. Суворов). Мутации, обусловливающие резистентность HP к кларитромицину, были выявлены у 39% детей. Эти данные почти полностью совпадают с результатами исследования резистентности HP к кларитромицину, проведенными у взрослых пациентов Санкт-Петербурга, страдающих язвенной болезнью, у которых показатель резистентности составил 40% [115].

Исследование эффективности схемы, рекомендованной в качестве стандартной Консенсусом Маастрихт-3 в Европе (эзомепразол+кларитромицин+ метронидазол) в рекомендуемых дозах продолжительностью 10 дней, проведенное нами у 20 детей с HPассоциированными гастродуоденальными заболеваниями, показало низкую эффективность - 14,3%. Столь низкий результат объясняется высоким уровнем резистентности HP как к кларитромицину, так и к метронидазолу. В связи с полученными неутешительными результатами, мы не можем рекомендовать эту стандартную схему к использованию в России.

С учетом локальных особенностей штаммов HP, Консенсус Маастрихт-3 внес одну очень важную поправку: если устойчивость HP к кларитромицину в популяции конкретного региона превышает 15-20%, а к метронидазолу выше 40%, эти антибактериальные препараты не должны применяться в схемах эрадикации.

Мы проанализировали зависимость эффективности эрадикационной терапии от чувствительности штамма HP к кларитромицину. Суммарно по всем группам больных, в эрадикационную схему которых были включены макролиды, кларитромицинчувствительные штаммы HP были выделены в 56,8% случаев, а кларитромицинрезистентные - в 43,2% случаев. Эрадикационная терапия была достоверно более эффективна у детей с кларитромицин-чувствительными штаммами: в 76,2% случаев удалось добиться эрадикации HP. Напротив, процент эрадикации у детей с кларитромицин-резистентным штаммом HP был минимален и составил всего 12,5% (рис.).

Рис. Частота эрадикации HP в группах с кларитромицин-чувствительными и кларитромицин-резистентными штаммами

Как уже указывалось выше, в качестве схемы эрадикации второй линии, рекомендуется схема квадротерапии с ИПП, тетрациклином, метронидазолом и препаратами висмута. В конце прошлого века данная схема позволяла добиться положительного результата эрадикации у 95% больных [116]. Но в 2002г J.P. Gisbert и соавторы получили 77% эрадикации при квадротерапии. Данный результат был подтвержден в испанском исследовании, проведенном в 2002г D. Bioxeda и соавторами [117]. Им удалось достичь эрадикации в 82% с неудачной стандартной тройной терапией на основе ИПП.

В материалах Консенсуса Маастрихт-3 вновь было подчеркнуто, что квадротерапия с препаратами висмута эффективна даже в случаях резистентности штаммов HP к метронидазолу. W.M.Wong с соавторами [118] показали эффективность квадротерапии у больных со штаммами, резистентными к метронидазолу и/или кларитромицину, в рандомизированном исследовании, включавшем две группы по 109 больных с

пептической язвой и с функциональной диспепсией. Пациентам первой группы назначали стандартную квадротерапию, вторую лечили тройной схемой, состоящей из рабепразола, рифабутина и левофлоксацина. Частота эрадикации составила 91% в обеих группах. В другом исследовании V. Isakov с соавт. [119] разделили 70 больных язвой ДПК с метронидазол-резистентными штаммами на две группы. Больным первой группы назначали стандартную квадротерапию, второй - фуразолидон, висмут и тетрациклин в течение 7 дней. Средняя частота эрадикации составила 74% и 86% соответственно. Обе схемы были одинаково эффективны в качестве терапии второй линии, хотя в группе тройной терапии наблюдали меньшее число побочных эффектов. Treiber и соавторы [120] показали, что при наличии метронидазол-резистентных штаммов стандартная квадротерапия давала неприемлемо низкие (39%) показатели эрадикации. После повторения 7-дневного курса четверной терапии с заменой метронидазола на фуразолидон частота эрадикации достигала 82%. Данное исследование свидетельствует о том, что квадротерапия с нитрофуранами может быть предпочтительнее стандартной.

При высокой эффективности квадротерапии, не является ли целесообразным ее назначение в качестве терапии первой линии, особенно в условиях высокой антибиотикорезистентности? На этот вопрос позволяет ответить мета-анализ 102 исследований эрадикации, включающий 398 вариантов и 25644 пациента, не выявивший преимуществ квадротерапии по сравнению с тройной (эффективность 80,4% и 81,1% соответственно) [75]. Аналогичные результаты были получены в североамериканском исследовании, включавшем 275 пациентов. В данном исследовании сравнивали тройную терапию: омепразол (20 мг 2 раза в сутки) + кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) + амоксициллин (1,0 г 2 раза в сутки), с квадротерапией: омепразол (20 мг 2 раза в сутки) + висмута бискальцитрат (120 мг 4 раза в сутки) + метронидазол (375 мг 4 раза в сутки) + тетрациклин (375 мг 4 раза в сутки). Эффективность этих схем оказалась практически одинаковой (83,2% и 87,7% соответственно) [121]. Тройная (омепразол + амоксициллин + кларитромицин) и квадротерапия (омепразол + висмут + тетрациклин + метронидазол), используемые в качестве терапии первой линии, оказались эффективными в равной степени (87% против 86%).

Согласно нашим данным, эффективность тройной терапии с амоксициллином (омепразол+амоксициллин+метронидазол) составляет 73%, а сходной квадротерапии (омепразол+амоксициллин+метронидазол+Де-нол) - 76% [112]. Однако совсем другие результаты были получены при использовании схем с кларитромицином. Эффективность стандартной схемы, рекомендованной Консенсусом Маастрихт-3 (эзомепразол + кларитромицин + метронидазол) составила всего 14,3%, дополнение этой же схемы Денолом повысило эффективность до 65% [115]. Полученные нами данные согласуются с результатами европейского исследования, проведенного Williamson R., Pipkin G.A. [32], по мнению которых Де-нол способен преодолевать как первичную, так и вторичную антибиотикорезистентность HP. Это позволяет рекомендовать Де-нол в схемах эрадикации HP и делает целесообразным назначение этого препарата уже в ходе первой линии терапии.

Учитывая синергизм Де-нола с антибиотиками, мы впервые применили у детей щадящую схему с ИПП (омепразол или эзомепразол), Де-нолом и одним антибиотиком, к которому до настоящего времени почти нет резистентных штаммов HP - амоксициллином.

Препараты давали в рекомендуемых дозах. Первая группа (10 больных) получала омепразол (Лосек) + Де-нол + амоксициллин (Флемоксин-солютаб) в течение 7 дней, вторая (24 больных) - те же препараты в течение 10 дней, третья (20 больных) вместо омепразола получала эзомепразол (Нексиум), продолжительность схемы также составила 10 дней. Эрадикация была достигнута в 33% в первой группе, в 75% - во второй и в 80% -